Содержание
СОДЕРЖАНИЕ
Список используемых сокращений…………………………………………………………….3
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………4
I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:
Глава 1. Исследование ассоциации полиморфизмов разной локализации с риском развития рака молочной железы ……………………………………………………………………..6
Genome-wide association study……………………………………………… ……….. 12
Глава 2. FGFR2, его структура, свойства и функции…………………………………………….14
Глава 3. Влияние структурных изменений гена FGFR2 на его экспрессию……………………………………………………………17
3.1. Влияние структурных изменений гена FGFR2 на регуляцию транскрипции………………………………………………………….17
3.2. Особенности регуляции альтернативного сплайсинга гена FGFR2……………….19
Заключение……………………………………………………………24
II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
Глава 4. Материалы…………………………………………………………….25
Глава 5. Схема выполненного экспериментального исследования…………………….26
Глава 6. Методы……………………………………………………………….27
III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ……………………………………………………………38
ВЫВОДЫ……………………………………………………………….56
Список использованной литературы……………………………………………………………57
Выдержка из текста
ВВЕДЕНИЕ
Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной причиной смертности от онкологических заболеваний у женщин в возрасте 40-69 лет. Около 30-ти % всех женских раковых опухолей — относятся к РМЖ [1]. Общий риск развития заболевания РМЖ в течение жизни составляет 1-10% [1], однако для женщин, имеющих родственников с РМЖ в первом поколении, риск увеличивается вдвое [2]. Подобная «семейная агрегация» случаев РМЖ обусловлена наличием генетической предрасположенности к заболеванию. На сегодняшний день известны некоторые из генов, мутации в которых связаны с высоким риском заболевания, в частности BRCA1, BRCA2, p53, CHEK2 [3-6] и некоторые другие. Однако наличие мутаций в этих генах объясняет лишь незначительную долю (менее 5%) от общего числа заболеваний.
В подавляющем большинстве случаев предрасположенность к РМЖ формируется, как следствие аддитивного вклада полиморфизмов большого числа генов, каждый из которых оказывает незначительный эффект на увеличение риска РМЖ [7]. До недавнего времени исследования, направленные на определение генов, обуславливающих предрасположенность к РМЖ, были большей частью разрозненными, а их результаты противоречивыми. В 2007 г. были опубликованы результаты двух независимых исследований, в ходе которых на основании данных полногеномного скрининга были определены несколько полиморфных локусов, ассоциированных с риском заболевания РМЖ. В результате обоих исследований в числе локусов, показавших наибольшую ассоциацию с РМЖ, был идентифицирован интрон 2 гена FGFR2.
Список использованной литературы
Список использованной литературы
1. P.J. Willems. Susceptibility genes in breast cancer: more is less? // Clinical Genetics. — 2007. — N 72. — P.493-496.
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: Collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58 209 women with breast cancer and 101 986 women without the disease // Lancet. — 2001. — N 358. — P.389–1399.
3. Y. Miki et al. A strong candidate for the breast and ovarian-cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. — 1994. — N 266. — P.66–71
4. R. Wooster et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. — 1995. — N 378. — P.789–792.
5. J.E. Garber, A.M.Goldstein, et al. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome // Cancer Res. — 1991. — N 51. — P.6094–6097.
6. H.Meijers-Heijboer et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*) 1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Nat Genet. — 2002. — N 31. — P.55–59.
7. P.D. Pharoah, A.Antoniou, et al. Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention // Nat Genet. — 2002. — N 31 (1). — P.33 – 36.
8. Ю.С. Аульченко, Т.И. Аксенович. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. — 2006. — N 1 (10). — Стр.189-202.
9. J.A. Ioannidis. Common genetic variants for breast cancer: 32 largely refuted candidates and larger prospects // Journal of National Cancer Institute. — 2006. — N 19 (98). — P.1350-1353.
10. D.F. Easton, K.A. Pooley, et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature. — 2007. — Advance online publication (doi: 10.1038/nature05887). — P.1-9.
11. D.J. Hunter, P. Kraft et al. A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer // Nature. — 2007. — N 6 (39). — P.870-874.
12. L. Raskin, M. Pinchev, et al. FGFR2 Is a Breast Canaer Susceptibility Gene in Jewish and Arab Israeli Populations // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2008. — N 17 (5). — P.1060-1065.
13. J. Liang, P. Chen, et al. Genetic variants of fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) contribute to susceptibility of breast cancer in Chinese women // Carcinogenesis. — Advance Access. — Oct.8, 2008. — P.1-28.
14. S.N. Stacey, A. Manolescu et al. Common variants on chromosome 5p12 confer susceptibility to estrogen receptor–positive breast cancer // Nature Genetics. — Advance online publication. — 2008. — P.1-4.
15. S. H. Nordgard, F.E. Johansen, et al. Genes harbouring susceptibility SNPs are differentially expressed in the breast cancer subtypes // Breast Cancer Research. — 2007. — N 9 (113). — P.1-2.
16. C.L. Chaffer, B. Dopheide, et al. Abberant growth factor receptor signalling in bladder and other cancers // Differentiation. — 2007. — N 75. — P.831-842.
17. A.B. Moffa, S.P. Ethier. Differential signal transduction of alternatively spliced FGFR2 variants expressed in human mammary epithelial cells // Journal of cellular physiology. — 2007. — N 210. — P.720-731.
18. T. Matsunobu, T. Ishiwata, et al. Expression of keratinocyte growth factor receptor correlates with expansive growth and early stage of gastric cancer // International Journal of Oncology. — 2006. — N 28. — P.307-314.
19. J.Y. Cha, Q.T. Lambert et al. Involvement of fibroblast growth factor receptor 2 isoform switching in mammary oncogenesis // Mol Cancer Res. — 2008. — N 6 (3). — P.435-445.
20. S. Park, J.-H. Kim, et al. Aberrant hypermethylation of the FGFR2 gene in human gastric cancer cell lines // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2007. — N 357. — P.1011-1015.
21. Y. Zhang, J. Zhang, et al. Role of epithelial cell fibroblast growth factor receptor substrate 2alfa in prostate development, regeneration and tumorgenesis // Development and desease. — 2008. — N 135 (4). — P.1-10.
22. Б.П. Копнин. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Обзор. режим доступа: RosOncoWeb.Ru.
23. E. Tashiro, Y. Minato et al. Regulation of FGF receptor-2 expression by transcri[tion factor E2F-1 // Oncogene. — 2003. — N 22. — P.5630-5635.
24. S. Greenbaum, A.S. Lazorchak, et al. Differential functions for transcription factor E2A in positive and negative gene regulation in pre-B-lymphocytes // J Biol Chem. — 2004. — N 279 (43). — P.1-17.
25. K.B. Meyer, A.-T. Maia, et al. Allele-specific up-regulation of FGFR2 increases susceptibility to breast cancer // PloS Biology. — 2008. — N 6 (5). — P.1098-1103.
26. M.Garcia-Closas, P. Hall, et al. Heterogeneity of Breast Cancer Associations with Five Susceptibility Loci by Clinical and Pathological Characteristics // PLoS Genetics. -2008. — N 4 (4). — P. 1-10.
27. N. Tamaru, Y. Hishikawa, et al. Estrogen receptor-associated expression of keratinocyte growth factor and its possible role in the inhibition of apoptosis in human breast cancer // Laboratory Investigation. — 2004. — N 84. — P. 1460–1471.
28. T.R. Rebbeck, A. DeMichele, et al. Hormone-dependent effects of FGFR2 and MAP3K1 in breast cancer susceptibility in a population-based sample of post-menopausal African-American and European-American women // Carcinogenesis. -2009. — N2 (30). — P.269–274.
29. C. Sa´ez, A.C. Gonza´lez-Baena, et al. Expression of Basic Fibroblast Growth Factor and Its Receptors FGFR1 and FGFR2 in Human Benign Prostatic Hyperplasia Treated With Finasteride // The Prostate. — 1999. — N 40. — P.83–88.
30. M. Mohammadi, S.K. Olsen et al. Structural basis for fibroblast growth factor receptor activation // Cytokine & Growth factor Reviews. — 2005. — N 16. — P.107-137.
31. R.H. Hovhannisyan, C.C. Warzecha, et al. Characterization of sequences and mechanisms through which ISSE/ISS-3 regulates FGFR2 splicing // Nucleic Acid Research. — 2006. — N 34 (1). — P. 373-385.
32. R.H. Hovhannisyan, R.P. Carstens. A novel intronic cis-element, ISE/ISS3, regulates rat fibroblast growth factor receptor 2 splicing through activation of an upstream exon and repression of a downstream exon containing a noncanonical branch point sequence // Molecular and cellular biology. — 2005. — N 1 (25). — P.250-263.
33. A.P. Baraniak, E.L. Lasda, et al. A stem structure in fibriblast growth factor receptor 2 transcripts mediates cell-type specific splising by approximating intronic control elements // Molecular and cellular biology. — 2003. — N 24 (23). — P.9327-9337.
34. E. Buratti, F.E. Baralle. Influence of RNA secondary structure on the pre-mRNA splicing process // Molecular and cellular biology. — 2004. — N 24 (24). — P.10505-10514.
35. Z. Ahmed, A. C. Schuller, et al. Extracellular point mutations in FGFR2 elicit unexpected changes in intracellular signalling // Biochemical Journal. — 2008. — Published as manuscript (doi: 10.1042/BJ20071594).
36. C.B. Ambrosone. The promise and limitations of genome-wide association studies to elucidate the causes of breast cancer // Breast Cancer Research. — 2007. — N 9 (14). — P.1-3.
37. J. Novembre, T. Johnson, et al. Genes mirror geography within Europe // Nature. — 2008. — N 456 (7219). — P.274.
38. J.E. Wigginton, D.J. Cutler, et al. A note on exact tests of Hardy-Weinberg equilibrium // Am J Hum Genet. — 2005. — N 76 (5). — P. 887-93.