Сердечные гликозиды: комплексная характеристика от химического строения до современных клинических и исследовательских перспектив

На протяжении столетий сердечные гликозиды, эта удивительная группа биологически активных соединений, оставались краеугольным камнем в терапии сердечной недостаточности. Их история – это путь от древних народных рецептов до современной высокотехнологичной фармакологии, и сегодня, в 2025 году, несмотря на появление множества новых препаратов, они сохраняют свою актуальность, требуя глубокого и всестороннего изучения. Данная дипломная работа ставит своей целью не просто систематизировать накопленные знания, но и углубиться в каждый аспект – от тонкостей химической структуры и биосинтетических путей до многогранного фармакологического действия, клинического применения, токсикологических рисков и передовых исследовательских перспектив. Мы раскроем, как мельчайшие детали строения определяют их терапевтический потенциал и, к сожалению, токсичность, и почему понимание этих нюансов критически важно для обеспечения безопасности и эффективности лечения, ведь даже незначительные отклонения могут иметь фатальные последствия.

Исторический экскурс

Путешествие сердечных гликозидов в медицинском арсенале началось задолго до появления формальной науки. Уже 1600 лет до нашей эры в Древнем Египте морской лук, содержащий эти мощные соединения, использовался в лечебных целях. Однако подлинное научное осмысление и введение в клиническую практику связаны с именем английского врача Уильяма Уизеринга. В 1775 году он начал систематические исследования наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea), а в 1785 году опубликовал свой знаменитый трактат «An Account of the Foxglove and Some of its Medical Uses: With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases», где подробно описал как лечебные, так и токсические свойства этого растения. Это стало поворотным моментом, выведя сердечные гликозиды из области народной знахарской практики в мир доказательной медицины. Впоследствии российские ученые также внесли значительный вклад в изучение и внедрение сердечных гликозидов, разрабатывая методы их стандартизации и совершенствуя подходы к их применению, что позволило спасти бесчисленное количество жизней.

Химическая природа и классификация сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды представляют собой уникальный класс природных соединений, чья химическая структура является ключом к пониманию их мощного и специфического воздействия на миокард. Это не просто лекарства, а сложные молекулярные архитектуры, сформированные природой для точного взаимодействия с биологическими системами.

Общее определение и основные структурные компоненты

В своей основе сердечные гликозиды (СГ) — это органические соединения стероидной природы. Их молекула делится на две принципиально важные части: несахаристую часть, известную как агликон или генин, и сахаристую часть, называемую гликоном. Именно это двухкомпонентное строение определяет их уникальные фармакологические и фармакокинетические свойства.

Центральным элементом агликона является стероидное ядро циклопентанпергидрофенантрена, представляющее собой четыре конденсированных кольца. Отличительной особенностью, выделяющей сердечные гликозиды среди прочих стероидов, является наличие ненасыщенного лактонного кольца у C17. Это кольцо, будь то пяти- или шестичленное, критически важно для связывания с мишенью и реализации кардиотонического эффекта. Фактически, именно агликон отвечает за специфическое действие на миокард – он связывается с Na⁺/K⁺-АТФазой и инициирует каскад внутриклеточных изменений, приводящих к усилению сердечных сокращений. И что из этого следует? Без этого лактонного кольца кардиотонический эффект гликозидов был бы невозможен, так как оно обеспечивает специфическое «узнавание» ионного насоса.

Гликон, или сахаристая часть, хоть и не участвует непосредственно в кардиотоническом эффекте, играет не менее значимую роль в определении фармакокинетических характеристик гликозида. Он может быть представлен различными сахарами, такими как D-дигитоксоза, D-глюкоза, D-цимароза или D-рамноза. Именно гликон влияет на скорость и полноту всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте, его прочность связи с белками плазмы и особенности метаболизма в организме. Иногда к сахаристой части может присоединяться остаток уксусной кислоты, как это наблюдается у гликозидов наперстянки шерстистой и олеандра, что также модифицирует их свойства.

Особое внимание следует уделить стереохимическим особенностям сердечных гликозидов. Кольца C и D стероидного скелета карденолидов и буфадиенолидов, в отличие от большинства других стероидов, цис-сочленены. Сочленение колец A и B может быть как цис-, так и транс-типа, тогда как кольца B и C всегда имеют транс-сочленение. Эти пространственные конфигурации имеют огромное значение для биологической активности. Наиболее эффективными считаются соединения, где кольца A/B и C/D имеют цис-положение, а лактонное кольцо и другие функциональные группы (в частности, гидроксильная группа у C3) ориентированы в β-положении. Агликоны СГ обычно содержат 23 или 24 углеродных атома. Примечательно, что все агликоны кардиотонических гликозидов неизменно содержат гидроксильные группы у C3 и C14, а также метильную группу у C13, что является их характерной структурной особенностью.

Классификация по структуре лактонного цикла

Исторически и химически сложилось так, что сердечные гликозиды подразделяются на две основные группы, определяемые типом их лактонного цикла: карденолиды и буфадиенолиды.

• Карденолиды — это наиболее распространенная и изученная группа сердечных гликозидов. Их отличительной чертой является наличие пятичленного ненасыщенного лактонного кольца при C17 стероидного ядра. На сегодняшний день идентифицировано более 400 сердечных гликозидов, из которых подавляющее большинство (около 380) относятся именно к карденолидам. Большинство растений, известных как источники стероидных лактонов с кардиотоническим действием, продуцируют именно карденолиды. Классическими примерами этой группы являются дигитоксин и дигоксин, широко применяемые в клинической практике. В агликонах карденолидов подгруппы наперстянки в 10-м положении находится метильная (–CH₃) группа. Однако эта позиция может быть вариабельной: при C10 могут также располагаться β-ориентированная метильная (как у наперстянки), альдегидная (как у строфанта), карбинольная или карбоксильная группы, что добавляет химическому многообразию и определяет нюансы биологического действия.
• Буфадиенолиды — менее многочисленная, но не менее интересная группа, характеризующаяся шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Эти гликозиды встречаются реже в растительном мире. Основные источники буфадиенолидов включают растения семейств Scilla (например, Urginea maritima — морской лук), Drimia (например, Drimia altissima), Bowiea, а также некоторые виды рода Helleborus. Кроме того, буфадиенолиды были обнаружены в яде кожных выделений некоторых жаб (например, буфоталин из Bufo vulgaris). Среди известных растительных буфадиенолидов можно выделить сцилларен А, просцилларидин, сциллифеозид (из морского лука), а также дримианины A–G, бовогенин A, сцилларен F, альтозид (из Drimia altissima).

Различия в структуре лактонового кольца не только лежат в основе этой классификации, но и влияют на тонкие аспекты взаимодействия гликозидов с Na⁺/K⁺-АТФазой, определяя их аффинность и кинетику связывания, что, в свою очередь, сказывается на фармакодинамике и токсикологическом профиле.

Биосинтез сердечных гликозидов в растениях

Сердечные гликозиды не просто присутствуют в растениях; они являются продуктами сложного биосинтетического пути, обеспечивающего их образование и накопление. Эти соединения обычно находятся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений, включая листья, стебли, корни и семена. Однако их количество и распределение могут существенно варьироваться в зависимости от множества факторов.

Одним из наиболее интересных наблюдений является то, что содержание сердечных гликозидов в растениях, произрастающих на высоте (в горах, на возвышенностях), значительно выше, чем у тех же видов, растущих в долинах. Это указывает на то, что условия высокогорья, возможно, связанные с более интенсивным солнечным излучением, перепадами температур или специфическим составом почвы, стимулируют их синтез.

Помимо географического положения, на образование и накопление сердечных гликозидов влияют и другие экологические факторы:

• Свет и тепло: Оптимальный уровень освещенности и температурный режим являются критически важными для фотосинтеза и метаболических процессов, которые лежат в основе синтеза этих сложных органических молекул. Интенсивный свет и достаточное тепло стимулируют ферментативные реакции, участвующие в биосинтезе гликозидов.
• Микроэлементы в почве: Присутствие определенных микроэлементов в почве играет роль коферментов в биосинтезе сердечных гликозидов. В частности, было установлено, что марганец (Mn) и молибден (Mo) являются важными элементами, способствующими этому процессу. Их дефицит может привести к снижению урожайности гликозидов в растительном сырье.

Изучение биосинтетических путей сердечных гликозидов имеет не только фундаментальное значение для понимания растительного метаболизма, но и практическое – для оптимизации условий выращивания лекарственных растений и разработки методов биотехнологического получения этих ценных соединений.

Фармакологическое действие сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды известны своим мощным и многогранным воздействием на сердечно-сосудистую систему, что делает их незаменимыми в терапии некоторых кардиологических состояний. Однако их применение требует глубокого понимания фармакодинамики и фармакокинетики, поскольку тонкая грань между терапевтической эффективностью и токсичностью является их характерной особенностью.

Фармакодинамика: основные эффекты и их механизмы

Фармакодинамика сердечных гликозидов охватывает ряд ключевых эффектов, которые совместно определяют их терапевтический профиль. Эти эффекты включают:

• Положительный инотропный эффект: Пожалуй, самый известный и клинически значимый эффект. Он проявляется в усилении и укорочении систолы, что приводит к значительному увеличению сократительной силы миокарда. Сердце начинает работать более эффективно, выбрасывая больший объем крови при каждом сокращении.
• Отрицательный хронотропный эффект: Выражается в удлинении диастолы и урежении сердечных сокращений. Это крайне важно, поскольку удлиненная диастола обеспечивает лучшее наполнение желудочков кровью и улучшает кровоснабжение самого миокарда, создавая условия для его «отдыха и питания».
• Отрицательный дромотропный эффект: Заключается в замедлении проведения импульсов по проводящим путям сердца, в частности через атриовентрикулярный (АВ) узел, что приводит к удлинению интервала P–Q на электрокардиограмме (ЭКГ) при синусовом ритме. Этот эффект важен для контроля частоты желудочковых сокращений при наджелудочковых тахиаритмиях.
• Положительный батмотропный эффект: Проявляется в повышении возбудимости миокарда, но этот эффект обычно наблюдается только при применении больших (токсических) доз и является нежелательным, поскольку может способствовать развитию аритмий.
• Положительный тонотропный эффект: Это повышение тонуса миокарда, что в свою очередь способствует уменьшению размеров дилатированного сердца. При сердечной недостаточности сердце часто увеличивается в размерах (дилатация), и этот эффект гликозидов помогает восстановить более эффективную геометрию сердечных камер.

Механизм действия на клеточном и молекулярном уровнях:
Основной и наиболее изученный механизм действия сердечных гликозидов связан с мощным и специфическим ингибированием Na⁺/K⁺-АТФазы (также известной как натрий-калиевый насос). Этот фермент является ключевым для поддержания ионных градиентов через клеточную мембрану кардиомиоцита, активно выводя ионы натрия из клетки и закачивая ионы калия внутрь.

1. Блокада натриевого насоса: При ингибировании Na⁺/K⁺-АТФазы нарушается активный транспорт ионов, что приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия ([Na⁺]_i).
2. Угнетение Na⁺/Ca²⁺-обменника: Увеличение [Na⁺]_i изменяет трансмембранный натриевый градиент. Это, в свою очередь, угнетает активность Na⁺/Ca²⁺-обменника (NCX), который в норме использует энергию натриевого градиента для выведения ионов кальция из кардиомиоцита.
3. Накопление кальция: Угнетение NCX приводит к накоплению ионов кальция в цитозоле кардиомиоцита. Этот процесс усиливается за счет высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума.
4. Усиление сократимости: Повышенное содержание свободных ионов кальция в миофибриллах активирует сократительные белки (актин и миозин), способствуя образованию актомиозина, что непосредственно усиливает сократимость миокардиальных волокон.

Дополнительные механизмы:
Помимо прямого воздействия на ионный транспорт, сердечные гликозиды оказывают и другие важные эффекты:

• Удлинение эффективного рефрактерного периода и замедление проведения: В терапевтических дозах СГ удлиняют эффективный рефрактерный период и снижают скорость проведения импульсов через атриовентрикулярный узел, что имеет значение для антиаритмического действия.
• Метаболические эффекты: СГ способствуют нормализации метаболических процессов и энергетического обмена в сердечной мышце, повышая сопряженность окислительного фосфорилирования, что улучшает энергообеспечение миокарда.
• Нейрорегуляторный (ваготонический) эффект: Сердечные гликозиды оказывают комплексное воздействие на нервную регуляцию сердца, ослабляя чрезмерную симпатическую активность и восстанавливая чувствительность кардиопульмональных рефлексов. Этот эффект достигается за счет нескольких компонентов:
  • Прямая стимуляция ядра блуждающего нерва: Усиливает парасимпатическое влияние на сердце.
  • Инициирование кардио-кардиального рефлекса: Увеличение ударного объема и повышение артериального давления рефлекторно возбуждают центр блуждающего нерва, замедляя ритм сердечной деятельности.
  • Подавление Na⁺/K⁺-АТФазы на вагусных нервных окончаниях: Это способствует усилению высвобождения ацетилхолина, что приводит к увеличению вагусного тонуса и снижению активности симпатической нервной системы (СНС). При сердечной недостаточности это проявляется снижением избыточного образования катехоламинов и ангиотензина II, нормализацией частоты сердечных сокращений, расширением артерий и уменьшением их сопротивления.
• Диуретическое действие: Мочегонный эффект СГ обусловлен не только улучшением работы сердца (что приводит к улучшению почечного кровотока и снижению венозного застоя), но и прямым стимулирующим влиянием на функцию почек. Оно проявляется в угнетении Na⁺/K⁺-АТФазы мембран клеток почечных канальцев, что приводит к торможению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и, как следствие, усилению диуреза.
• Седативный эффект: Некоторые сердечные гликозиды, например, гликозиды горицвета и ландыша, могут оказывать седативное действие на центральную нервную систему (ЦНС). Это свойство иногда используется для лечения неврозов, демонстрируя более широкий спектр их биологической активности.

Важно отметить, что в больших, токсических дозах гликозиды могут повышать автоматизм сердца, вызывая образование гетеротопных очагов возбуждения и, как следствие, серьезные аритмии. Это подчеркивает необходимость строгого контроля дозировки и индивидуального подхода к терапии.

Фармакокинетика: абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция

Фармакокинетика сердечных гликозидов — это динамичный процесс, который определяет, как препарат попадает в организм, распределяется в тканях, метаболизируется и выводится. Эти параметры не универсальны и сильно зависят от химической структуры конкретного гликозида, что обуславливает различия в их клиническом применении.

Всасывание (Абсорбция):
Основным фактором, влияющим на всасывание сердечных гликозидов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), является их растворимость в липидах (липофильность). Чем выше липофильность молекулы, тем легче она проникает через липидные мембраны клеток ЖКТ и тем полнее происходит всасывание.

• Высоколипофильные гликозиды: Например, дигитоксин и ацетилдигитоксин, являются наиболее липофильными и потому хорошо всасываются (90–100%) при пероральном приеме.
• Гликозиды средней липофильности: Дигоксин всасывается на 50–80%.
• Высокопол��рные гликозиды: Такие как строфантин и коргликон, обладают низкой липофильностью, в результате чего плохо всасываются из ЖКТ (2–10%). По этой причине их обычно вводят парентерально (внутривенно) для достижения терапевтического эффекта.

Факторы, влияющие на вариативность всасывания:
Важно отметить, что всасывание гликозидов может отличаться у разных пациентов в 2–3 раза. Это связано с рядом индивидуальных физиологических особенностей и внешних факторов:

• Кислотность желудочного сока: Может влиять на стабильность и ионизацию гликозидов.
• Моторика кишечника: Ускоренная моторика сокращает время контакта препарата с абсорбирующей поверхностью, снижая всасывание.
• Кровоснабжение кишечника: Играет роль в скорости доставки всосавшегося препарата в системный кровоток.
• Лекарственные взаимодействия: Некоторые препараты могут влиять на всасывание (например, активированный уголь, антациды).

Распределение и связывание с белками плазмы:
После абсорбции гликозиды поступают в кровоток и в той или иной степени связываются с белками плазмы. Эта связь влияет на их распределение, доступность для тканей-мишеней и продолжительность действия.

• Низкополярные препараты (более липофильные) имеют наибольшее сродство к белкам плазмы. Например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 90–97%. Дигоксин связывается с белками плазмы в меньшей степени — на 20–25%.
• Тканевое распределение: Сердечные гликозиды распределяются в различные ткани, включая миокард, скелетные мышцы и почки. Полярные гликозиды плохо проникают в соединительную ткань. Это имеет клиническое значение: у пациентов с ожирением, где доля соединительной ткани выше, концентрация полярных гликозидов в крови может быть выше при той же дозе, что требует коррекции дозировки.

Метаболизм и Элиминация (Выведение):
Инактивация сердечных гликозидов происходит преимущественно в печени путем энзиматического гидролиза. После метаболизма агликон и его метаболиты могут выделяться с желчью в кишечник, где возможно их повторное всасывание. Этот процесс известен как кишечно-печеночная рециркуляция, и он особенно характерен для дигитоксина, что объясняет его длительный период полувыведения.

Большинство гликозидов выделяется из организма через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции тесно связана с длительностью фиксации препарата в тканях.

• Дигоксин: 50–75% (или 60–80%) препарата выводится почками в неизмененном виде. Его период полувыведения (T_1/2) составляет 36–45 часов.
• Дигитоксин: Прочно фиксируется в тканях, что обуславливает его высокую степень кумуляции. Его период полувыведения составляет 6–7 дней, что требует осторожного дозирования и длительного мониторинга.
• Строфантин и Коргликон: Не образуют прочных комплексов с белками и тканями, поэтому действуют относительно непродолжительно и мало кумулируют. Период полувыведения строфантина составляет около 23 часов, а коргликона — приблизительно 28 часов.
• Целанид: Наряду с дигоксином, занимает промежуточное положение по кумуляции.

Эти различия в фармакокинетических параметрах определяют выбор конкретного сердечного гликозида для различных клинических ситуаций, влияют на режимы дозирования, частоту введения и необходимость мониторинга концентрации препарата в крови. Понимание этих нюансов критически важно для безопасного и эффективного применения данной группы лекарственных средств.

Источники получения и методы выделения сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды — это уникальные природные соединения, и основным источником их получения остаются растения. Фармацевтическая промышленность на протяжении десятилетий совершенствовала методы экстракции и очистки, чтобы обеспечить потребности медицины в этих жизненно важных препаратах.

Основные растительные источники

Разнообразие растительного мира предоставляет обширную базу для получения сердечных гликозидов. Множество видов растений синтезируют эти соединения, обладающие кардиотоническим действием. Среди наиболее значимых источников выделяют следующие:

• Наперстянка пурпуровая (Digitalis purpurea) — классический источник дигитоксина, одного из наиболее липофильных и длительно действующих сердечных гликозидов.
• Наперстянка шерстистая (Digitalis lanata) — ценный источник дигоксина и целанида. Дигоксин является одним из наиболее широко используемых гликозидов в современной кардиологии.
• Горицвет весенний (Adonis vernalis) — из этого растения получают адонизид и цимарин, известные своим относительно быстрым и кратковременным действием.
• Ландыш майский (Convallaria majalis) — источник комваллатоксина, также относящегося к быстродействующим гликозидам.
• Желтушник раскидистый (Erysimum diffusum Ehrh., также известный как желтушник серый или Erysimum canescens Roth.) — еще один источник кардиотонических гликозидов.
• Строфант Комбе (Strophanthus Kombe) — традиционный источник строфантина, высокополярного гликозида, применяемого парентерально при острой сердечной недостаточности.
• Олеандр обыкновенный (Nerium oleander) — декоративное, но крайне ядовитое растение, содержащее ряд сердечных гликозидов, включая олеандрин.
• Морской лук (Urginea maritima L. или Drimia maritima (L.) Stearn) — исторически значимый источник буфадиенолидов, таких как сцилларен А и просцилларидин, известный с древних времен.

Интересно, что лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте, а морской лук использовался в медицине уже за 1600 лет до нашей эры, что свидетельствует о давней истории их применения. Научное же изучение наперстянки началось значительно позже, с работ английского врача Уильяма Уизеринга в 1775 году.

Методы экстракции и очистки

Несмотря на активное развитие биотехнологий, растения остаются основным промышленным источником получения сердечных гликозидов. Хотя биотехнологические методы, такие как использование культур дифференцированных клеток и органов растений, а также биотрансформация, перспективны, они пока не получили широкого практического применения, отчасти из-за экономической невыгодности массового производства биомассы и сложностей с масштабированием.

Процесс получения сердечных гликозидов из растительного сырья является многостадийным и требует строгого соблюдения технологических регламентов для сохранения активности и чистоты конечного продукта.

1. Предварительная подготовка сырья:
   • Быстрая сушка: Для предотвращения ферментативного гидролиза гликозидов сырье необходимо быстро сушить при температуре около 60°C. Это критически важный этап, так как ферменты, содержащиеся в растительных клетках, могут разрушать гликозиды, снижая их выход и эффективность.
   • Обезжиривание: Перед основной экстракцией проводится предварительное обезжиривание сырья бензином или петролейным эфиром. Этот шаг необходим для удаления липидов и других жирорастворимых веществ, которые могут затруднять последующую очистку и снижать чистоту конечного продукта.
2. Экстракция:
   • Экстракцию целевых гликозидов обычно осуществляют органическими растворителями. В зависимости от полярности извлекаемых соединений и особенностей сырья используются 30–70% этиловый спирт, хлороформ, ацетон, этилацетат, часто с добавлением воды. Выбор растворителя оптимизируется для максимального извлечения гликозидов с минимальным количеством сопутствующих веществ.
3. Концентрирование и перевод в водную фазу:
   • Полученную вытяжку сгущают (концентрируют), а затем переводят гликозиды в водный или водно-спиртовый раствор. Это делается для дальнейших этапов очистки, которые часто проводятся в водной среде.
4. Очистка от примесей:
   • На этом этапе происходит удаление смол, хлорофилла и других липофильных веществ, которые были экстрагированы вместе с гликозидами. Очистка может проводиться различными методами:
     • Адсорбция на оксиде алюминия: Этот метод позволяет селективно адсорбировать примеси, оставляя гликозиды в растворе, или наоборот, в зависимости от выбора условий.
     • Обработка ацетатом свинца или гидроксидом алюминия: Эти реагенты используются для осаждения белков, танинов и других высокомолекулярных примесей.
   • После осаждения примесей из полученного фильтрата избыток солей свинца (если использовался ацетат свинца) удаляют с помощью сероводорода или фосфата натрия, чтобы избежать загрязнения конечного продукта токсичными ионами металлов.
5. Повторная экстракция и разделение:
   • После предварительной очистки гликозиды экстрагируют органическими растворителями разной полярности (диэтиловый эфир, хлороформ, смеси хлороформа и этанола), что позволяет разделить их на фракции.
   • Для дальнейшего разделения и получения индивидуальных гликозидов применяются хроматографические методы, такие как тонкослойная хроматография (ТСХ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Эти методы позволяют с высокой точностью разделить смесь гликозидов на отдельные компоненты.
6. Кристаллизация:
   • Финальным этапом является кристаллизация очищенных гликозидов, что позволяет получить препарат в чистом, стабильном виде, готовом к использованию в фармацевтическом производстве.

Таким образом, процесс получения сердечных гликозидов — это сложная комбинация классических методов экстракции и современных хроматографических технологий, направленная на получение высокочистых и активных субстанций для медицинского применения.

Применение сердечных гликозидов в клинической практике

Сердечные гликозиды, несмотря на длительную историю применения и появление новых классов кардиологических препаратов, по-прежнему занимают важное место в клинической практике. Их способность эффективно регулировать сократительную функцию миокарда и влиять на электрическую активность сердца делает их незаменимыми в определенных клинических сценариях.

Клинические показания

Традиционно сердечные гликозиды применялись как основные средства для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Сегодня их роль изменилась, и они стали одним из компонентов комплексной терапии.

• Хроническая застойная сердечная недостаточность (ХСН): Сердечные гликозиды, в частности дигоксин, являются важным компонентом комплексного лечения ХСН. Их назначение особенно актуально для пациентов, у которых сохраняются симптомы сердечной недостаточности, несмотря на оптимальное лечение другими препаратами (такими как ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов), а также при сопутствующей фибрилляции предсердий для контроля частоты сердечных сокращений. Гликозиды нормализуют функции сердца, повышают ударный объем, увеличивают переносимость физических нагрузок и снижают риск декомпенсации ХСН.
• Острая сердечная недостаточность: В случаях острой декомпенсации сердечной функции предпочтение отдается быстродействующим гликозидам, таким как целанид и строфантин, которые вводятся внутривенно.
• Наджелудочковые аритмии: Сердечные гликозиды эффективны для контроля частоты сокращений желудочков при различных наджелудочковых аритмиях, включая суправентрикулярную тахикардию, пароксизмальную и постоянные формы мерцательной аритмии, а также трепетание предсердий. Их отрицательный дромотропный и хронотропный эффекты помогают замедлить проведение импульсов через АВ-узел, тем самым снижая чрезмерную частоту сердечных сокращений.

Расширенное применение:

• Педиатрия: В детской кардиологии сердечные гликозиды применяются при сердечной недостаточности, сопровождающейся тахикардией, особенно при врожденных пороках сердца, для профилактики развития манифестных признаков сердечной недостаточности.
• Профилактическое применение: С профилактической целью их могут назначать больным с пороком сердца перед серьезными нагрузками, такими как операция или роды, для поддержания оптимальной сердечной функции.

Классификация по длительности действия и режимы дозирования

Сердечные гликозиды классифицируются по длительности своего действия, что определяет выбор препарата и стратегию дозирования, известную как дигитализация. Для достижения быстрого терапевтического эффекта в первые дни лечения назначают более высокие, насыщающие дозы, с последующим переходом на поддерживающие дозы, необходимые для сохранения постоянного терапевтического уровня препарата.

• Гликозиды быстрого и короткого действия:
  • Примеры: строфантин, коргликон.
  • Введение: Вводятся преимущественно внутривенно.
  • Начало эффекта: Через 7–10 минут после введения.
  • Максимальное действие: Через 1–1,5 часа.
  • Длительность действия: До 12–24 часов.
  • Кумуляция: Практически не кумулируют.
  • Применение: Идеальны для острой сердечной недостаточности или ситуаций, требующих быстрого контроля ритма.
• Гликозиды средней продолжительности действия:
  • Примеры: дигоксин, целанид.
  • Введение: Могут вводиться как внутрь, так и внутривенно.
  • Максимальный эффект: Внутривенно через 2–5 часов, внутрь через 4–6 часов.
  • Длительность действия: От 10 до 36 часов.
  • Кумуляция: Занимают промежуточное положение по кумуляции.
  • Применение: Широко используются для лечения хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых аритмий.
• Гликозиды длительного действия:
  • Примеры: дигитоксин.
  • Максимальный эффект: Через 8–12 часов.
  • Длительность действия: До 10 дней и более.
  • Кумуляция: Обладают выраженными кумулятивными свойствами из-за длительного периода полувыведения и высокой степени связывания с белками.
  • Применение: Целесообразно применять при хронической сердечной недостаточности, когда требуется стабильный, длительный эффект.

Противопоказания и меры предосторожности

Применение сердечных гликозидов требует тщательной оценки соотношения пользы и риска, поскольку они имеют ряд серьезных противопоказаний.

• Абсолютные противопоказания:
  • Интоксикация сердечными гликозидами: Любые признаки гликозидной интоксикации являются абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению.
  • Атриовентрикулярные блокады II–III степени: Особенно при наличии синдрома Морганьи-Адамса-Стокса, так как гликозиды могут усугубить нарушение проводимости.
  • Мышечные стенозы выходных трактов: Например, правого желудочка при тетраде Фалло или левого желудочка при асимметричной гипертрофии перегородки. Усиление сократимости миокарда в этих условиях может привести к дальнейшему ухудшению оттока крови.
  • Аллергические реакции: На любой из компонентов препарата.
• Относительные противопоказания: Требуют особой осторожности и тщательного мониторинга.
  • Экстрасистолия, атриовентрикулярные блокады I степени.
  • Гипокалиемия: Значительно увеличивает риск интоксикации гликозидами.
  • Гипертрофическая кардиомиопатия.
  • Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
  • Синдром каротидного синуса.
  • Аневризма грудного отдела аорты.
  • Желудочковая пароксизмальная тахикардия.
  • Гиперкальциемия: Усиливает действие гликозидов и повышает риск токсичности.
  • Почечная недостаточность: Для гликозидов, преимущественно выводящихся почками (например, дигоксин), требует снижения дозы.
  • Субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.

Лекарственные взаимодействия

Сердечные гликозиды обладают широким спектром лекарственных взаимодействий, которые могут существенно изменять их эффективность и токсичность. Понимание этих взаимодействий критически важно для безопасного назначения терапии.

• Диуретики: Тиазидные и петлевые диуретики, а также ингибиторы карбоангидразы, способствуют потере калия, что приводит к развитию гипокалиемии. Гипокалиемия, в свою очередь, увеличивает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и значительно повышает риск интоксикации.
• Антиаритмические препараты и другие ЛС:
  • Хинидин, верапамил, амиодарон, спиронолактон, циклоспорин, пропафенон — эти препараты повышают сывороточную концентрацию дигоксина, замедляя его выведение из организма. Это происходит за счет ингибирования почечной экскреции и/или метаболизма.
• Средства, влияющие на всасывание:
  • Активированный уголь, антацидные и вяжущие средства — уменьшают всасывание сердечных гликозидов из ЖКТ, снижая их биодоступность.
  • Метоклопрамид, прозерин — могут резко снижать биодоступность дигоксина, вероятно, за счет изменения моторики ЖКТ или других механизмов.
• Механизмы вытеснения из связи с белками: Некоторые вещества способны вытеснять гликозиды из связи с белками плазмы, увеличивая концентрацию свободной, фармакологически активной фракции препарата, что приводит к усилению его токсичности. К таким веществам относятся: бутадион, сульфаниламиды, фенобарбитал, бутамид, неодикумарин, холестерин, а также свободные жирные кислоты.
• β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов (недигидропиридиновые): Совместное применение может усугублять отрицательные хронотропные и дромотропные эффекты, увеличивая риск брадикардии и АВ-блокады.

Тщательный сбор анамнеза, мониторинг лекарственных взаимодействий и, при необходимости, коррекция доз являются обязательными условиями для безопасной и эффективной терапии сердечными гликозидами.

Токсикологические аспекты и лечение интоксикации

Сердечные гликозиды, будучи мощными кардиотоническими средствами, одновременно являются одними из самых токсичных препаратов в клинической практике. Их узкий терапевтический индекс, когда терапевтическая доза составляет всего 50–60% от токсической, делает интоксикацию (известную как гликозидная или дигиталисная интоксикация) частым и серьезным осложнением. Она может развиться даже при незначительном превышении дозировок, а иногда и при использовании препарата в соответствии с рекомендациями. По данным исследований, частота интоксикации достигает 5–15% среди пациентов, принимающих СГ, и может возрастать до 40–50% при быстром насыщении.

Факторы риска и механизм развития интоксикации

Понимание факторов, способствующих развитию интоксикации, критически важно для ее профилактики:

• Низкий терапевтический индекс: Главный внутренний фактор риска.
• Несоблюдение принципов использования: Ошибки в дозировании, отсутствие индивидуализации терапии.
• Лекарственные взаимодействия: Совместное применение с диуретиками (вызывающими гипокалиемию), антиаритмиками и другими препаратами.
• Возраст: Пожилой возраст, связанный с изменением метаболизма и выведения.
• Почечная недостаточность: Ухудшение экскреции гликозидов, особенно дигоксина.
• Электролитные нарушения:
  • Гипокалиемия (дефицит калия) — основной фактор, усиливающий связывание гликозидов с Na⁺/K⁺-АТФазой.
  • Гипомагниемия (дефицит магния).
  • Гиперкальциемия (избыток кальция) — усиливает эффекты гликозидов.
• Сопутствующие заболевания: Ишемия миокарда, инфаркт миокарда, гипотиреоз.

Детальный механизм интоксикации:
Основной механизм токсического действия заключается в чрезмерном (более чем на 60%) угнетении мембранной Na⁺/K⁺-АТФазы. Это приводит к:

1. Нарушению ионного гомеостаза: Внутриклеточная концентрация натрия резко возрастает.
2. Гипокалигистии: Из-за нарушения работы насоса, ионы калия не могут эффективно поступать в кардиомиоциты, что приводит к дефициту ионов калия в кардиомиоцитах. Параллельно, из-за выхода калия из клеток, повышается уровень калия в крови (гиперкалиемия), что является неблагоприятным признаком при острой интоксикации.
3. «Кальциевая перегрузка»: Накопление внутриклеточного натрия угнетает Na⁺/Ca²⁺-обменник, приводя к массивному накоплению ионов кальция в цитозоле кардиомиоцита. Этот избыток кальция вызывает гиперсокращение миофибрилл, что на фоне измененного электролитного баланса ведет к серьезным нарушениям ритма и проводимости.

Клинические проявления и диагностика

Симптомы гликозидной интоксикации разнообразны и поражают различные системы организма.

Кардиальные нарушения: Являются наиболее опасными и включают:

• Брадикардия.
• Разнообразные аритмии: желудочковая экстрасистолия (особенно бигеминия, тригеминия), атриовентрикулярная блокада различной степени, тахиаритмия, мерцание/фибрилляция предсердий/желудочков, частичный или полный предсердно-желудочковый блок.
• Чрезмерное замедление желудочкового ритма при фибрилляции предсердий, ускоренный атриовентрикулярный ритм.
• Характерное корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ (неспецифический, но часто встречающийся признак).

Экстракардиальные нарушения:

• Желудочно-кишечный тракт: Часто первые признаки интоксикации – тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастрии или абдоминальные боли.
• Неврологические:
  • Нарушения зрения: Классическим симптомом является ксантопсия («желтое зрение»), когда все окружающие предметы приобретают желтоватый оттенок. Также могут наблюдаться макропсия (увеличение объектов), микропсия (уменьшение объектов), нечеткость зрения, светобоязнь, скотомы (выпадения полей зрения), нарушение цветового зрения.
  • Слабость, возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации.
• Почки: Снижение диуреза.
• Электролитный дисбаланс: Развитие гиперкалиемии при острых отравлениях.

Диагностика: Основывается на:

• Анамнезе: Факт приема гликозида или контакта с токсическими растениями.
• Клинических проявлениях.
• Лабораторных данных: Определение уровня дигоксина в крови (терапевтический уровень 0,8–2,0 нг/мл; токсический > 2,0 нг/мл, хотя симптомы могут быть и при более низких концентрациях). Уровень калия > 5,5 ммоль/л является неблагоприятным прогностическим признаком.
• ЭКГ-изменениях.

Неотложная помощь и лечение

При развитии гликозидной интоксикации требуется немедленное и комплексное вмешательство:

1. Отмена гликозида: Первоочередное действие.
2. Поддержка жизненно важных функций: Контроль дыхания и кровообращения, постоянный кардиомониторинг.
3. Удаление невсосавшегося яда: Если обращение произошло в первые 1–2 часа после приема, показано применение активированного угля (1 г/кг, максимум 50 г).
4. Антидотная терапия:
   • Fab-фрагменты антител к дигоксину (антидигоксин): Специфический антидот, который связывает свободный гликозид в крови и тканях, нейтрализуя его действие. Дозировка зависит от предполагаемого поглощенного количества гликозида (приблизительно 76 мг антитела на 1 мг гликозида).
5. Коррекция электролитных нарушений:
   • Препараты калия: Назначение Панангина, Аспаркама, Калия оротата при гипокалиемии, если нет АВ-блокады.
   • Антагонисты по влиянию на АТФазу:
     • Унитиол: Действует за счет наличия сульфгидрильных групп, которые образуют водорастворимые нетоксичные комплексы с блокаторами тиоловых групп ферментов, ускоряя их выведение.
     • Дифенин: Проявляет антиаритмическое действие, возможно, за счет нормализации вхождения ионов натрия и кальция в клетки сердечных волокон Пуркинье, подавления аномального автоматизма и сокращения времени реполяризации.
   • Препараты, связывающие ионы кальция: Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или цитраты могут быть использованы для снижения уровня свободного кальция в крови, что уменьшает токсическое действие гликозидов.
6. Устранение аритмий:
   • Лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства используются для купирования жизнеугрожающих аритмий.
   • При развитии АВ-блокады может потребоваться временная электрокардиостимуляция.

Профилактика гликозидной интоксикации

Профилактика интоксикации включает:

• Строгое соблюдение принципов назначения СГ.
• Индивидуализация лечения с учетом возраста, функции почек, сопутствующих заболеваний и принимаемых препаратов.
• Регулярный контроль ЭКГ и, по возможности, сывороточных концентраций гликозидов.
• Диета, богатая калием, или назначение препаратов калия при риске гипокалиемии.
• Рациональное комбинирование с другими лекарственными средствами, избегание известных взаимодействий.

Современные тенденции в исследовании и применении сердечных гликозидов

Эпоха сердечных гликозидов в медицине не закончилась, она трансформировалась. Несмотря на появление множества новых кардиологических препаратов, эти соединения продолжают играть значимую роль, а их потенциал исследуется в неожиданных направлениях. Неужели мы полностью раскрыли все тайны этой древней группы соединений, или же они ещё способны удивить нас новыми терапевтическими возможностями?

Место сердечных гликозидов в современной кардиологии

На сегодняшний день сердечные гликозиды, прежде всего дигоксин, продолжают широко применяться в клинической практике. Однако их позиция в алгоритмах лечения сердечной недостаточности претерпела изменения. Современные рекомендации, как американские, так и европейские, рассматривают дигоксин как препарат второй линии для терапии систолической сердечной недостаточности. Это означает, что он назначается после таких базовых средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторы нейтральной эндопептидазы/рецепторов ангиотензина (АРНИ), β-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Основная польза дигоксина в современных условиях заключается в снижении числа госпитализаций и улучшении качества жизни пациентов с ХСН, особенно при сопутствующей фибрилляции предсердий. Однако важно подчеркнуть, что, в отличие от ряда других современных препаратов, дигоксин не продемонстрировал значимого улучшения прогноза (снижения смертности) у пациентов с ХСН. И что из этого следует? Хотя дигоксин не спасает жизни напрямую, он значительно улучшает самочувствие пациентов, позволяя им вести более активный образ жизни и избегать частых госпитализаций.

Эволюция клинической практики: За последние десятилетия произошли значительные успехи в понимании и применении сердечных гликозидов, что существенно повлияло на безопасность их использования. Углубленное изучение фармакокинетики и лекарственных взаимодействий позволило более точно подбирать дозировки. Применение более низких дозировок, основанное на регулярном изучении сывороточных концентраций препарата, значительно снизило риск токсичности. Кроме того, появление и широкое использование Fab-фрагментов антидигоксиновых антител в качестве специфического антидота совершило революцию в лечении дигиталисной интоксикации, существенно снизив частоту и тяжесть осложнений, а также уменьшив летальность. Эти достижения позволили сохранить дигоксин в арсенале кардиологов как ценный, хоть и требующий осторожности, инструмент.

Перспективные направления исследований

Научное сообщество не прекращает исследования сердечных гликозидов, ища пути для улучшения их профиля безопасности и расширения спектра применения.

• Поиск новых кардиотонических средств: Активно ведется поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой терапевтического действия и улучшенной эффективностью, которые могли бы заменить или дополнить гликозиды.
• Разработка модифицированных аналогов: Актуальной задачей является разработка новых аналогов или модифицированных сердечных гликозидов с улучшенным профилем безопасности и эффективности. Цель — создать соединения с меньшей токсичностью и более предсказуемой фармакокинетикой.
• Новые некардиологические применения: Одним из наиболее интригующих направлений являются исследования, позволяющие рассматривать перспективу применения биологически активных веществ этой группы не только в кардиологии, но и для лечения других серьезных заболеваний.
  • Противоопухолевая терапия: Некоторые сердечные гликозиды проявляют цитотоксическую активность против различных типов раковых клеток, ингибируя их рост и индукцию апоптоза.
  • Противовирусная активность: Изучается их потенциал в борьбе с вирусными инфекциями.
  • Сенолитики: Особый интерес вызывают исследования сердечных гликозидов, таких как уабаин, в качестве сенолитиков. Сенолитики — это соединения, способные избирательно уничтожать стареющие (сенесцентные) клетки. Эти клетки накапливаются в тканях с возрастом и при различных патологиях, способствуя развитию хронических заболеваний, включая онкологические процессы и последствия радио- и химиотерапии. Использование гликозидов для удаления стареющих клеток открывает новые горизонты в геронтологии и онкологии.

Методы анализа и контроля качества

В свете сохраняющейся значимости сердечных гликозидов, вопросы их идентификации и контроля качества остаются актуальными.

• Классические химические методы: Для идентификации сердечных гликозидов по-прежнему используются качественные реакции, основанные на их химических свойствах (например, реакции с концентрированной серной кислотой, реактивы Либермана-Бурхарда, Кедде, Балье, Реймонда).
• Хроматографические методы: Тонкослойная хроматография (ТСХ) остается ценным инструментом для идентификации и контроля чистоты смесей гликозидов, позволяя разделить компоненты и определить их присутствие.
• Современные фармакопейные методы: Наиболее приемлемым и широко используемым методом для фармакопейного анализа сердечных гликозидов является обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) со спектрофотометрическим детектированием. Этот метод обеспечивает высокую чувствительность, специфичность и воспроизводимость, что критически важно для количественного определения и контроля качества фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм.

Эти тенденции показывают, что сердечные гликозиды — это не просто пережиток прошлого, а активное поле для научных исследований, обещающее новые открытия и расширение терапевтических возможностей.

Заключение

Сердечные гликозиды – это уникальный класс фармакологически активных веществ, чья история насчитывает тысячелетия и продолжается в современной медицине. Наше исследование, глубоко погружаясь в их химическую природу, показало, что сложная стереохимическая структура агликона с его стероидным ядром и ненасыщенным лактонным кольцом является основой их кардиотонического действия, тогда как сахаристая часть (гликон) критически определяет фармакокинетические особенности. Классификация на карденолиды и буфадиенолиды отражает эти структурные различия, а биосинтетические пути в растениях, чувствительные к факторам окружающей среды, подчеркивают их природное происхождение.

Всесторонний анализ фармакологического действия раскрывает многогранность эффектов: от ключевого положительного инотропного действия, опосредованного ингибированием Na⁺/K⁺-АТФазы и последующей «кальциевой перегрузкой» кардиомиоцитов, до отрицательных хронотропных и дромотропных эффектов, важных для контроля аритмий. Нейрорегуляторное и прямое диуретическое действия добавляют слои к их терапевтическому профилю. Однако, как показали данные по фармакокинетике, эти эффекты тесно связаны с индивидуальными различиями в абсорбции, распределении, метаболизме и экскреции, что требует персонализированного подхода к дозированию и учету кумулятивных свойств.

В клинической практике сердечные гликозиды продолжают оставаться важным инструментом, особенно в лечении хронической сердечной недостаточности с сопутствующей фибрилляцией предсердий и при определенных наджелудочковых аритмиях. Классификация по длительности действия позволяет оптимизировать режимы дигитализации, а детальное знание противопоказаний и лекарственных взаимодействий является краеугольным камнем безопасной терапии.

Однако потенциальная токсичность сердечных гликозидов из-за их узкого терапевтического индекса требует особой бдительности. Понимание факторов риска, детальная диагностика кардиальных (брадикардия, аритмии, характерное корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ) и экстракардиальных проявлений (желудочно-кишечные, неврологические, включая ксантопсию) критически важны. Современные методы лечения интоксикации, включая антидотную терапию Fab-фрагментами антител к дигоксину, коррекцию электролитных нарушений с применением препаратов калия, унитиола и дифенина, значительно улучшили исходы.

Наконец, современные тенденции показывают, что дигоксин, хотя и является препаратом второй линии в кардиологии, продолжает использоваться для улучшения качества жизни пациентов. Будущее этой группы препаратов видится не только в разработке новых, более безопасных аналогов для сердца, но и в исследовании их некардиологического потенциала, в частности, как сенолитиков, а также в противоопухолевой и противовирусной терапии. Развитие высокоэффективных аналитических методов, таких как ВЭЖХ, обеспечивает строгий контроль качества и безопасность применения.

Таким образом, сердечные глико��иды остаются примером мощных природных соединений, требующих глубокого, междисциплинарного и научно обоснованного подхода к их изучению и применению. Комплексное понимание всех аспектов — от химического строения до тонких механизмов действия и современных исследовательских перспектив — является залогом их эффективного и максимально безопасного использования в медицине будущего.

Список использованной литературы

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. Узд-е 2-ое исп. и доп. Москва: Универсум паблинненг, 1997. 930 с.
2. Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений: В 2 т. М., 1986. 187 с.
3. Карденолиды и буфадиенолиды / И.Ф. Макаревич, Э.П. Кемертелидзе, С.Г. Кисличенко и др. Тбилиси, 1995. 345 с.
4. Машковський М.Д. Лекарственные средства: в 2-х ч. 16-е изд. Г., 2005. 1200 с.
5. Растительные лекарственные средства / Н.П. Максютина, Н.Ф. Комиссаренко, А.П. Прокопенко и др. К., 1995. 539 с.
6. Фармакология в схемах и таблицах (справочник) / Под ред. С.М. Дроговоз. Изд. 2-ое испр. и доп. Х., 2000. 453 с.
7. Фармакология (Дроговоз С.М., Зупанец И.А., Бездетко Н.В. и др.). Харьков: Основа, 1994. 167 с.
8. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. 7-е изд., перераб. и доп. М.: МЕД, 2005. 550 с.
9. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Галенко-Ярошевский П.А. Фармакология. Рецептура. Практические занятия. Киев: ООО «Совет», 2003. 832 с.
10. Сердечные гликозиды: АТС Классификация. Справочник лекарственных препаратов Compendium. URL: https://compendium.com.ua/atc/c01a/ (дата обращения: 26.10.2025).
11. Сердечные гликозиды: C01A. URL: https://www.medvestnik.ru/handbook/drugs/c01a-serdechnyie-glikozidy.html (дата обращения: 26.10.2025).
12. Сердечные гликозиды. Фармакология, под ред. Ю. Ф. Крылова и В. М. Бобырева. Москва, 1999. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/books_farm_page_102.htm (дата обращения: 26.10.2025).
13. Лекция 36 сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика). URL: https://ppt-online.org/363941 (дата обращения: 26.10.2025).
14. Сердечные гликозиды. URL: https://lekmed.ru/info/farmacologiya/serdechnye-glikozidy-9.html (дата обращения: 26.10.2025).
15. Отравление сердечными гликозидами. Медси. URL: https://medsi.ru/articles/otravlenie-serdechnymi-glikozidami/ (дата обращения: 26.10.2025).
16. Меры помощи при интоксикации сердечными гликозидами. URL: https://present5.com/measures-of-assistance-for-cardiac-glycoside-intoxication.html (дата обращения: 26.10.2025).
17. Сердечные гликозиды. URL: https://biofile.ru/bio/12692.html (дата обращения: 26.10.2025).
18. Арыстанова Т.А. Фармацевтическая химия: учебник. Том 1. URL: https://vuz.univer.press/farmacevticheskaya-himiya-uchebnik-tom-1/ (дата обращения: 26.10.2025).
19. Фармакодинамика и фармакокинетика сердечных гликозидов. URL: https://xn—-7sbbj6bd4a0c.xn--p1ai/lektsii/farmakologiya/2651-53-farmakodinamika-i-farmakokinetika-serdechnyh-glikozidov (дата обращения: 26.10.2025).
20. Препараты сердечных гликозидов. URL: https://vmede.org/sait/?id=Farmakologija_lekzii_kuznecova_2008&menu=Farmakologija_lekzii_kuznecova_2008&page=20 (дата обращения: 26.10.2025).
21. Сердечные гликозиды. URL: https://www.studmed.ru/view/3-serdechnye-glikozidy_214c77209fe.html (дата обращения: 26.10.2025).
22. ЛЕКЦИЯ №14. URL: https://studfile.net/preview/9985226/page:14/ (дата обращения: 26.10.2025).
23. Отравление сердечными гликозидами: клиника, диагностика, лечение. URL: https://medcenter.ru/articles/otravlenie-serdechnymi-glikozidami.html (дата обращения: 26.10.2025).
24. Лечение отравления сердечными гликозидами. CHRISTOVSKAYA’S Medical School. URL: https://christovskaya.ru/articles/lechenie-otravleniya-serdechnymi-glikozidami/ (дата обращения: 26.10.2025).
25. Препараты сердечных гликозидов. URL: https://baza.trava-lekar.ru/preparaty-serdechnyx-glikozidov/ (дата обращения: 26.10.2025).
26. Отравления: сердечные гликозиды. Биология и медицина. URL: https://medbiol.ru/medbiol/har_toks/00021b01.htm (дата обращения: 26.10.2025).
27. Гликозиды сердечные. Химическая энциклопедия. ХиМиК.ру. URL: https://www.xumuk.ru/encyklopedia/1026.html (дата обращения: 26.10.2025).
28. Сердечные гликозиды. URL: https://lekmed.ru/info/farmacologiya/serdechnye-glikozidy.html (дата обращения: 26.10.2025).
29. Показания и противопоказания для применения сердечных гликозидов. URL: https://vuzlit.ru/847043/pokazaniya_protivopokazaniya_primeneniya_serdechnyh_glikozidov (дата обращения: 26.10.2025).
30. Классификация сердечных гликозидов, Биосинтез сердечных гликозидов. Лекарственное сырье, содержащее гликозиды. studwood. URL: https://studwood.com/1816503/farmakologiya/klassifikatsiya_serdechnyh_glikozidov_biosintez_serdechnyh_glikozidov (дата обращения: 26.10.2025).
31. Кардиотонические гликозиды. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=25577884 (дата обращения: 26.10.2025).
32. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ (СЕРДЕЧНЫЕ) ГЛИКОЗИДЫ. Консультант врача. URL: https://www.k-vrachu.ru/farmakognoziya/lekarstvennye-rasteniya-i-syre-soderzhashchie-kardiotonicheskie-serdechnye-glikozidy (дата обращения: 26.10.2025).
33. Дигиталисная интоксикация: диагностика, лечебная тактика и профилактика. URL: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Digitalisnaya_intoksikaciya_diagnostika_lechebnaya_taktika_i_profilaktika/ (дата обращения: 26.10.2025).
34. Сердечные гликозиды в современной клинической практике. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/serdechnye-glikozidy-v-sovremennoy-klinicheskoy-praktike (дата обращения: 26.10.2025).
35. Современные методы идентификации и количественного определения сердечных гликозидов. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-identifikatsii-i-kolichestvennogo-opredeleniya-serdechnyh-glikozidov (дата обращения: 26.10.2025).
36. Сердечные гликозиды в современной клинической практике. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya/2014/10/1199725512014101199725512014101103.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
37. 10 растений которые вас убьют и как их опознать. Ботаничка. URL: https://www.botanichka.ru/article/10-rasteniy-kotorye-vas-ubyut-i-kak-ih-opoznat/ (дата обращения: 26.10.2025).