Длительный субфебрилитет: комплексный анализ этиологии, патогенеза и алгоритмов дифференциальной диагностики

Длительный субфебрилитет, определяемый как устойчивое повышение температуры тела в пределах 37°C–38°C на протяжении нескольких недель, месяцев или даже лет, является одной из наиболее интригующих и сложных диагностических задач в клинической медицине. Ежегодно миллионы пациентов по всему миру обращаются к врачам с этой, казалось бы, незначительной, но крайне изнуряющей жалобой, которая, порой, становится единственным индикатором скрытого патологического процесса. По данным исследований, распространенность длительного субфебрилитета среди детей школьного возраста достигает 20%, а у взрослых он встречается в 3 раза чаще у женщин, с пиком частоты в возрасте от 20 до 40 лет. Эти цифры красноречиво свидетельствуют о масштабе проблемы, затрагивающей значительную часть населения.

Сложность диагностики длительного субфебрилитета обусловлена его мультифакторной этиологией: за этим состоянием могут скрываться инфекционные, аутоиммунные, онкологические, эндокринные, лекарственные и даже функциональные нарушения. Отсутствие явных клинических проявлений, характерных для острого воспаления или типичных инфекций, часто заводит в тупик даже опытных клиницистов. Неправильная или запоздалая диагностика чревата серьезными последствиями — от прогрессирования основного заболевания до необоснованного назначения медикаментов и психоэмоциональной травматизации пациента. Каковы же ключевые критерии, позволяющие избежать этих ловушек, и почему столь важно не упустить из виду даже, казалось бы, незначительное повышение температуры?

Настоящий доклад призван обеспечить глубокий и всесторонний анализ проблемы длительного субфебрилитета, освещая его определение, актуальные классификации, детальные патогенетические механизмы с акцентом на нейро-эндокринные и пирогенные аспекты, особенности клинических проявлений, а также многоуровневые алгоритмы лабораторной и инструментальной диагностики. Особое внимание будет уделено критериям дифференциации функционального и органического субфебрилитета, что является ключевым для выбора адекватной тактики ведения пациентов. Структура доклада выстроена таким образом, чтобы обеспечить академическую строгость и практическую значимость представленной информации для студентов медицинских вузов, ординаторов и аспирантов.

Определение и классификация длительного субфебрилитета

В клинической практике точность терминологии имеет первостепенное значение, особенно когда речь идет о состояниях, требующих длительного диагностического поиска, поэтому крайне важно четко определить длительный субфебрилитет, чтобы отграничить его от других видов температурных реакций.

Понятие субфебрилитета и длительного субфебрилитета

Субфебрилитет (субфебрильная температура) определяется как устойчивое повышение температуры тела в диапазоне от 37°C до 38°C. Это состояние отличается от классической лихорадки, где температура превышает 38°C. Ключевая особенность, делающая субфебрилитет предметом особого диагностического интереса, заключается в его длительном характере: температура сохраняется на указанных значениях от нескольких недель до нескольких лет. Субфебрильная лихорадка может отмечаться как непрерывно в течение суток, так и иметь определенную цикличность, возникая преимущественно в определенные часы, например, во второй половине дня или вечером. Важно отметить, что субфебрильная температура нередко является единственной жалобой пациента, что существенно затрудняет первичную диагностику и требует тщательного исключения широкого круга патологий.

Распространенность и эпидемиологические аспекты

Длительный субфебрилитет — это не редкое явление. Эпидемиологические данные указывают на его значительную распространенность в различных возрастных группах. Среди детей школьного возраста он выявляется примерно в 20% случаев. Эта цифра подчеркивает актуальность проблемы в педиатрической практике, где нередко скрываются как функциональные нарушения, так и хронические очаги инфекции или начальные стадии более серьезных заболеваний.

Среди взрослых пациентов длительный субфебрилитет чаще встречается у женщин, примерно в 3 раза чаще, чем у мужчин, с пиком частоты в возрасте от 20 до 40 лет. Этот факт может быть связан с особенностями гормонального фона, психоэмоциональной лабильностью и более высокой частотой аутоиммунных заболеваний у женщин.

Отличия длительного субфебрилитета от лихорадки неясного генеза (ЛНГ)

Крайне важно проводить четкое разграничение между длительным субфебрилитетом и лихорадкой неясного генеза (ЛНГ), поскольку эти состояния требуют различных диагностических алгоритмов и терапевтических подходов.

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) – это состояние, характеризующееся следующими критериями:

1. Температура тела составляет ≥38°C.
2. Лихорадка держится более 3 недель.
3. Диагноз остается неясным даже после проведения рутинных обследований, включающих подробный сбор анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенографию органов грудной клетки и посевы крови.

Таким образом, ключевое отличие заключается в уровне температурного подъема: при субфебрилитете температура не превышает 38°C, тогда как при ЛНГ она достигает 38°C и выше. Это различие принципиально, так как более высокие температурные значения при ЛНГ чаще ассоциируются с серьезными органическими заболеваниями, такими как тяжелые инфекции, системные заболевания соединительной ткани или онкологические процессы, что диктует необходимость более агрессивного и быстрого диагностического поиска. Следовательно, к лихорадке неясного генеза не следует относить неясные субфебрилитеты, поскольку эти состояния требуют иного подхода к обследованию и ведению.

Классификация ЛНГ по Durack (как смежное понятие)

Хотя длительный субфебрилитет и ЛНГ различаются, классификация ЛНГ по Durack, предложенная в 1961 году и впоследствии дополненная, является важным ориентиром для понимания этиологической структуры длительных лихорадочных состояний. Она подразделяет ЛНГ на 4 основных типа:

1. Классический вариант ЛНГ: Это наиболее часто встречающийся тип, соответствующий первоначальному определению. Пациент не находится в стационаре, не имеет нейтропении или иммунодефицита, и лихорадка не связана с ВИЧ-инфекцией.
2. Нозокомиальная ЛНГ: Возникает у пациента, госпитализированного в стационар, который не имел лихорадки при поступлении. Этот тип часто связан с внутрибольничными инфекциями, лекарственными реакциями или тромбоэмболическими осложнениями.
3. ЛНГ на фоне нейтропении/иммунодефицита: Развивается у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <0.5 x 10⁹/л) или другими формами иммунодефицита (например, после трансплантации органов, химиотерапии). В этой группе высок риск оппортунистических инфекций.
4. ЛНГ, связанная с ВИЧ-инфекцией: Отмечается у ВИЧ-инфицированных пациентов и часто обусловлена оппортунистическими инфекциями (например, пневмоцистная пневмония, туберкулез), лимфомами или самой ВИЧ-инфекцией.

Понимание этой классификации помогает врачу систематизировать диагностический поиск при столкновении с пациентом, имеющим длительное повышение температуры, даже если его состояние формально относится к субфебрилитету, так как схожие этиологические факторы могут вызывать и менее выраженный температурный ответ.

Этиология и патогенез длительного субфебрилитета: углубленный анализ

Длительный субфебрилитет, будучи симптомом, а не самостоятельным заболеванием, имеет чрезвычайно сложную и многогранную этиологию и патогенез. В его основе лежат как нарушения центральных механизмов терморегуляции, так и системные реакции на различные патогенные факторы.

Общие механизмы терморегуляции и их нарушения

В норме температура тела поддерживается в узких пределах благодаря сложной системе терморегуляции, в которой главную роль играет гипоталамус. Этот отдел головного мозга действует как «термостат», балансируя процессы теплопродукции (метаболизм, мышечная активность) и теплоотдачи (потоотделение, вазодилатация).

Патогенез длительного субфебрилитета часто связан не столько с избыточной теплопродукцией, сколько с нарушением теплообмена, обусловленным задержкой тепла в организме при нормальной теплопродукции. Это может происходить из-за снижения эффективности механизмов теплоотдачи (например, сужение кожных сосудов) или повышения «установочной точки» терморегуляции в гипоталамусе.

Одним из ключевых механизмов развития субфебрилитета, особенно функционального генеза, является сдвиг общей установки организма на новый лад. Это состояние, известное как термоневроз, часто возникает после перенесенной легкой инфекции или в условиях хронического стресса, когда система терморегуляции «перестраивается» на поддержание более высокой температуры. И что же из этого следует для клинициста? Это означает, что подход к диагностике должен учитывать не только физиологические, но и психоэмоциональные факторы, поскольку последние могут играть ведущую роль в формировании температурного дисбаланса.

Роль биологически активных пептидов в патогенезе субфебрилитета

В регуляции температуры тела активно участвуют различные нейропептиды и цитокины, которые могут как повышать, так и понижать «установочную точку» гипоталамуса. Эта область является одной из «слепых зон» в общедоступной информации, хотя ее понимание критически важно для глубокого анализа.

• Бомбезин и гастрин-рилизинг-пептид (ГРП): Эти биологически активные пептиды являются антагонистами в терморегуляции. Бомбезин, как правило, способствует снижению температуры, воздействуя на гипоталамические центры. Напротив, ГРП, являющийся структурным аналогом бомбезина, может влиять на повышение температуры, модулируя нейрональную активность в терморегуляторных центрах.
• α-меланотропин (α-МСГ) и кортикотропин (АКТГ): Эти гормоны, продуцируемые гипофизом, играют сложную роль. α-МСГ является мощным эндогенным антипиретиком, то есть способствует снижению лихорадки. Однако его дисбаланс или взаимодействие с другими пептидами может влиять на температурный режим. АКТГ, стимулируя выработку кортизола, также оказывает противовоспалительное действие, что может косвенно влиять на температурную реакцию.
• Нейрокинин B (NKB): Этот нейропептид, принадлежащий к семейству тахикининов, известен своей ролью в регуляции репродуктивной функции и вазомоторных симптомов. В частности, NKB играет роль в возникновении приливов жара, что может имитировать или способствовать субфебрилитету, особенно у женщин в период менопаузы, воздействуя на терморегуляторные центры гипоталамуса.

Нарушение баланса между этими и другими нейропептидами может приводить к хронической дизрегуляции температуры, проявляющейся длительным субфебрилитетом.

Взаимосвязь неврогенных, нервно-эндокринных и пирогенных механизмов

Природа длительного субфебрилитета часто определяется наличием или отсутствием воспалительных сдвигов в крови:

• Неврогенные или нервно-эндокринные механизмы: При отсутствии воспалительных сдвигов в крови (нормальные СОЭ, С-реактивный белок, лейкоцитарная формула) преобладают неврогенные или нервно-эндокринные механизмы нарушения терморегуляции. Это указывает на первичную дисфункцию гипоталамических центров, часто связанную со стрессом, хроническим переутомлением, вегетативной дистонией, неврозами или эндокринными нарушениями (например, гипертиреоз).
• Пирогенные факторы: При наличии патологических сдвигов в крови (например, увеличение СОЭ, уровня фибриногена, С-реактивного белка, лейкоцитоз) следует предполагать участие пирогенных факторов. Пирогены – это вещества, способные вызывать лихорадку, воздействуя на гипоталамический «термостат». Они могут быть экзогенными (например, компоненты бактериальных клеток) или эндогенными (цитокины, такие как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, вырабатываемые иммунными клетками в ответ на патогены или повреждения). Участие пирогенных факторов обусловлено:
  • Инфекциями: Бактериальными, вирусными, грибковыми, паразитарными.
  • Новообразованиями: Опухолевые клетки или иммунный ответ на них могут продуцировать пирогенные цитокины (паранеопластический синдром).
  • Активизацией патоиммунных процессов: Системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунные васкулиты, хронические воспалительные заболевания.

Основные этиологические группы заболеваний

Длительный субфебрилитет является мультифакториальным симптомом и может быть следствием широкого спектра заболеваний. В структуре причин лихорадки неясного генеза (которая, хотя и не тождественна субфебрилитету, но имеет с ним общие этиологические корни) инфекции составляют 37–41%, ревматологические заболевания — 14–27%, новообразования — 6–17%.

Основные группы этиологических факторов длительного субфебрилитета включают:

Инфекционные причины

Инфекционные заболевания являются наиболее частой причиной длительного субфебрилитета, особенно в детском возрасте, составляя от 51% до 86% случаев. У детей до 1 года инфекционные причины достигают 100%, преобладают острые кишечные инфекции (42,8%) и отит (28,6%). В старших возрастных группах также значима Эпштейна–Барр вирусная инфекция.

• Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ): Даже после острого периода могут оставлять за собой «температурный хвост» в виде субфебрилитета.
• Хронические очаги инфекции: Хронические тонзиллит, синуситы, холецистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, гастродуоденит. Эти локальные, вялотекущие процессы могут поддерживать низкоинтенсивное системное воспаление.
• Специфические инфекции:
  • Туберкулез: Особенно трудно выявляемые формы, такие как внелегочный туберкулез (лимфатических узлов, костей, почек) или милиарный туберкулез, который может протекать с минимальными клиническими проявлениями, кроме субфебрилитета.
  • Бруцеллез: Хроническая бактериальная инфекция, часто связанная с контактом с больными животными или употреблением непастеризованных молочных продуктов.
  • Токсоплазмоз: Паразитарная инфекция, часто протекающая бессимптомно, но у некоторых лиц может вызывать субфебрилитет, лимфаденопатию.
  • Инфекционный мононуклеоз (Эпштейна–Барр вирусная инфекция): Известна своей способностью вызывать длительный субфебрилитет, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию.
  • ВИЧ-инфекция: Субфебрилитет может быть как одним из ранних проявлений острой фазы, так и симптомом оппортунистических инфекций на фоне иммунодефицита.
  • Герпес-вирусные инфекции: Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), вирус простого герпеса (ВПГ) I и II типа, а также их ассоциации могут быть причиной длительного воспалительного ответа.
  • Микоплазменная и хламидийная инфекции: Эти атипичные бактериальные инфекции часто протекают хронически, поражая дыхательные пути или урогенитальный тракт.
  • Сифилис: Вторичный или третичный сифилис может сопровождаться разнообразными системными проявлениями, включая субфебрилитет.
  • Гельминтозы: Аскаридоз, трихоцефаллез, дифиллоботриоз, стронгилоидоз и другие паразитарные инвазии могут вызывать хроническое воспаление и аллергические реакции.
  • Малярия: В эндемичных регионах или у путешественников.
  • Инфекционный эндокардит: Хроническая бактериальная инфекция клапанов сердца, часто проявляющаяся субфебрилитетом, шумами в сердце, эмболиями.
  • Сепсис: В некоторых случаях может протекать в вялотекущей, подострой форме с субфебрилитетом, особенно у ослабленных пациентов.

Иммуновоспалительные/аутоиммунные заболевания

Эти заболевания характеризуются нарушением иммунной системы, которая атакует собственные ткани организма, вызывая системное воспаление.

• Системные заболевания соединительной ткани:
  • Системная красная волчанка (СКВ): Хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее множество органов и систем, с типичными проявлениями, такими как артрит, кожные высыпания, серозиты, но часто начинающееся с субфебрилитета и общей слабости.
  • Ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит: Хроническое воспалительное заболевание суставов, которое может сопровождаться системными проявлениями, включая субфебрилитет.
  • Системные васкулиты: Группа заболеваний, характеризующихся воспалением стенок кровеносных сосудов (например, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки).
  • Болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит): Хроническое воспалительное заболевание суставов позвоночника, иногда с периферическими проявлениями и субфебрилитетом.
  • Неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона: Хронические воспалительные заболевания кишечника, которые могут иметь внекишечные проявления, включая субфебрилитет.
  • Хронический гепатит любой природы (вирусный, аутоиммунный, лекарственный): Воспаление печени может поддерживать системный воспалительный ответ.
• Аллергические заболевания: Хотя чаще вызывают острые реакции, некоторые хронические аллергические состояния могут сопровождаться субфебрилитетом:
  • Аллергический васкулит: Воспаление мелких сосудов, связанное с аллергической реакцией (например, аллергический артериолит Руйтера, геморрагический васкулит Шенлейна–Геноха).
  • Поллиноз (сенная лихорадка): В период обострения может проявляться не только ринитом и конъюнктивитом, но и легким повышением температуры.

Онкологические заболевания (паранеопластическая реакция)

Злокачественные новообразования могут быть причиной длительного субфебрилитета в рамках так называемых паранеопластических синдромов, когда опухоль или иммунный ответ на нее продуцируют пирогенные вещества.

• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и другие лимфомы: Характеризуются увеличением лимфатических узлов, но часто проявляются неспецифическими симптомами, такими как лихорадка (особенно типа Пель-Эбштейна), ночная потливость, снижение веса.
• Лейкемии: Опухоли кроветворной системы.
• Рак почки (гипернефрома): Часто ассоциируется с паранеопластической лихорадкой.
• Другие злокачественные новообразования: рак печени, колоректальный рак, саркомы и другие.

Эндокринные нарушения

Дисфункция эндокринной системы может приводить к нарушениям терморегуляции.

• Синдром вегетативной дисфункции: Часто сопровождается различными вегетативными нарушениями, включая терморегуляторные.
• Гипертиреоз (повышенная функция щитовидной железы): Избыток тиреоидных гормонов усиливает основной обмен, увеличивает теплопродукцию и может вызывать длительный субфебрилитет.
• Гормональные изменения у женщин: В период беременности или менопаузы (климактерический синдром) могут наблюдаться вазомоторные реакции и субфебрилитет, связанные с колебаниями эстрогенов и прогестерона.

Лекарственный субфебрилитет (лекарственная лихорадка)

Лекарственная лихорадка — это повышение температуры тела, совпадающее по времени и патогенетически связанное с применением лекарственного средства. Это одна из важных, но часто упускаемых причин длительного субфебрилитета.

• Патогенез лекарственной лихорадки может быть обусловлен несколькими механизмами:
  • Иммунные реакции гиперчувствительности: Наиболее частый механизм, при котором препарат или его метаболиты выступают в роли антигенов, вызывая иммунный ответ с высвобождением пирогенных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО-α, интерфероны) из гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Это может быть реакция I, II, III или IV типа по Кумбсу и Геллу.
  • Прямое высвобождение пирогенов: Некоторые препараты могут напрямую вызывать высвобождение пирогенов из микроорганизмов (например, при разрушении бактерий антибиотиками) или из опухолевых клеток (при химиотерапии).
  • Фармакологическое воздействие на терморегуляцию: Препараты могут нарушать центральную терморегуляцию в гипоталамусе, снижать теплоотдачу (например, антихолинергические средства, нарушающие потоотделение), или увеличивать теплопродукцию (например, симпатомиметики).
  • Изменение метаболизма: Некоторые лекарства могут влиять на метаболические процессы, приводя к увеличению теплопродукции.
  • Генетическая предрасположенность: Индивидуальные особенности метаболизма лекарств или иммунного ответа могут предрасполагать к развитию лекарственной лихорадки.
• Примеры препаратов, вызывающих лекарственный субфебрилитет:
  • Бета-лактамные антибиотики: Пенициллины, цефалоспорины.
  • Противотуберкулезные средства: Изониазид, рифампицин.
  • Барбитураты: Могут влиять на центральную нервную систему.
  • Атропин: Снижает потоотделение.
  • Гепарин: Может вызывать иммунную реакцию.
  • Противоопухолевые препараты: Цитостатики, моноклональные антитела.
  • Другие: антиаритмические средства (прокаинамид), антигипертензивные (метилдопа), антигистаминные, антипсихотические препараты.

Лекарственная лихорадка может возникать через дни или даже недели после начала приема препарата и часто не имеет специфических признаков, кроме повышения температуры, что усложняет ее диагностику.

Функциональные и неврогенные причины (термоневроз)

Эта группа причин относится к нарушениям центральной терморегуляции без органического поражения.

• Психовегетативный синдром, синдром вегетативной дисфункции, неврозы, психозы: Эти состояния часто сопровождаются дисрегуляцией вегетативной нервной системы, что может проявляться нарушениями терморегуляции.
• Психогенная лихорадка (привычная гипертермия): Температура поднимается в ответ на психоэмоциональное напряжение, стресс, переутомление.
• Переутомление, стресс, психоэмоциональное напряжение: Длительное воздействие этих факторов может истощать адаптационные резервы организма и приводить к сбоям в терморегуляции.
• Физиологические состояния:
  • Гормональные колебания у женщин: Предменструальный синдром, овуляция.
  • Физическая нагрузка, перегревание: Может вызывать временное повышение температуры, но у лиц с лабильной нервной системой может приводить к более длительному субфебрилитету.
• Термоневроз: Часто развивается после легкой инфекции, когда система терморегуляции «перенастраивается» на поддержание более высокой температуры.

Такая широта возможных причин диктует необходимость систематического и комплексного подхода к диагностике длительного субфебрилитета.

Клинические проявления длительного субфебрилитета: особенности анамнеза и симптоматики

Длительный субфебрилитет представляет собой уникальное клиническое явление, поскольку он может быть как единственным, так и доминирующим симптомом целого ряда заболеваний. Его проявления варьируют в зависимости от этиологии, но существуют общие характеристики, которые помогают клиницисту ориентироваться в диагностическом поиске.

Общие симптомы и анамнестические данные

Часто длительный субфебрилитет является единственным симптомом болезни, что особенно характерно для скрытых очагов инфекции (например, хронический тонзиллит, синусит, пиелонефрит) или на ранних стадиях онкологического заболевания. Именно это обстоятельство делает диагностический поиск таким сложным.

Однако нередко субфебрилитет сопровождается и другими, хотя и неспецифическими, симптомами, которые зависят от основной причины повышения температуры. К ним могут относиться:

• Слабость и утомляемость: Чувство постоянной усталости, снижение работоспособности, неспособность к длительным физическим или умственным нагрузкам.
• Снижение аппетита: Часто ведет к потере массы тела, что является тревожным признаком и требует исключения онкологических и хронических инфекционных заболеваний.
• Повышенная потливость: Особенно ночная потливость, которая является классическим симптомом при туберкулезе, лимфомах и некоторых других инфекциях.
• Сердечные боли и удушье: Могут возникать при инфекционном эндокардите, миокардите или как проявления вегетативной дисфункции.
• Ознобы: Могут присутствовать, но обычно менее выражены, чем при фебрильной лихорадке.

Важность сбора анамнеза невозможно переоценить. Подробный расспрос пациента должен включать:

• Начало и динамику субфебрилитета: Как долго держится температура, ее суточные колебания, провоцирующие факторы (стресс, физическая нагрузка, прием пищи, лекарства).
• Перенесенные заболевания: Недавние инфекции, операции, травмы.
• Сопутствующие заболевания: Хронические инфекции, аутоиммунные патологии, эндокринные нарушения, онкологический анамнез у пациента или родственников.
• Принимаемые лекарственные средства: Необходимо тщательно проанализировать все препараты, принимаемые пациентом, включая безрецептурные и БАДы, для исключения лекарственной лихорадки.
• Путешествия, контакты с животными, профессиональные вредности: Для исключения специфических инфекций (бруцеллез, малярия, гельминтозы).
• Психоэмоциональное состояние: Уровень стресса, наличие неврозов, психотравмирующих ситуаций.

Характеристики температурной кривой

Анализ температурной кривой является одним из ключевых дифференциально-диагностических критериев:

• Температура обычно до 37.4°C–37.5°C: Реже достигает 37.8°C–38.0°C. Эти значения отличают субфебрилитет от лихорадки неясного генеза.
• Монотонный, однообразный характер: Температура может держаться на одном уровне с незначительными колебаниями.
• Уменьшенная амплитуда колебаний в течение дня: Часто не превышает 0.3°C–0.2°C, что особенно характерно для функционального субфебрилитета и нарушений терморегуляции. При органических причинах амплитуда колебаний обычно выше.
• Длительный характер: Измеряется месяцами, годами, иногда десятилетиями, с возможными периодами ремиссии.

Специфические проявления при различных заболеваниях

Несмотря на общую неспецифичность, некоторые заболевания имеют характерные особенности, которые могут натолкнуть на правильный диагноз:

• При туберкулезе: Субфебрилитет может отличаться особым упорством и «немотой» клинической картины, особенно при локализации процесса в мезентериальных или бронхопульмональных лимфатических узлах, а также других внелегочных формах (костный, почечный туберкулез). Отсутствие кашля, выраженных легочных симптомов при длительном субфебрилитете должно насторожить в отношении внелегочных форм.
• При системном ювенильном идиопатическом артрите: Длительный подъем температуры может быть первым и единственным признаком заболевания на срок до нескольких месяцев. Характерной особенностью является возможное появление пятнистой или пятнисто-папулезной сыпи (так называемая «лососевая» сыпь) на высоте лихорадки, которая быстро исчезает при снижении температуры. Этот симптом, в сочетании с субфебрилитетом, является важным диагностическим маркером.
• При инфекционном эндокардите: Субфебрилитет часто сочетается с изменениями шумов в сердце, появлением новых шумов, признаками эмболии (например, петехии, подногтевые кровоизлияния), спленомегалией.
• При лимфомах: Помимо субфебрилитета, характерны увеличение лимфатических узлов (часто безболезненное), ночная потливость, снижение веса, кожный зуд.

Таким образом, тщательный сбор анамнеза, анализ динамики температурной кривой и внимательное отношение к сопутствующим, даже неспецифическим, симптомам являются краеугольными камнями в диагностическом поиске при длительном субфебрилитете.

Методы лабораторной и инструментальной диагностики: последовательный алгоритм поиска

Диагностический поиск причины длительного субфебрилитета — это сложная и трудоемкая задача, требующая систематического и всестороннего обследования. Отсутствие явных симптомов, кроме повышения температуры, вынуждает использовать широкий спектр лабораторных и инструментальных методов, двигаясь от рутинных исследований к специализированным.

Диагностический минимум при первичном обследовании

Начальный этап обследования направлен на выявление наиболее очевидных и распространенных причин субфебрилитета и является обязательным для всех пациентов:

• Расспрос с учетом анамнеза и клинической истории заболевания: Как уже отмечалось, это краеугольный камень диагностики. Подробный анамнез позволяет сузить круг поиска и направить дальнейшие исследования.
• Обследование внутренних органов (физикальное обследование): Включает осмотр кожных покровов, пальпацию лимфатических узлов, щитовидной железы, брюшной полости (печень, селезенка), аускультацию сердца и легких.
• Лабораторные анализы:
  • Общий анализ крови (ОАК): Позволяет выявить анемию, лейкоцитоз/лейкопению, лимфоцитоз/лимфопению, тромбоцитопению, что может указывать на инфекцию, воспаление, онкологическое или аутоиммунное заболевание.
  • Общий анализ мочи (ОАМ): Выявляет признаки инфекции мочевыводящих путей (лейкоцитурия, бактериурия) или поражения почек.
  • Биохимический анализ крови: Включает:
    • СРБ (С-реактивный белок): Острый фазовый белок, маркер воспаления.
    • РФ (Ревматоидный фактор): Маркер аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
    • RW (реакция Вассермана): Скрининг на сифилис.
    • Протеинограмма (электрофорез белков): Выявляет диспротеинемию, увеличение α₂-глобулинов, что характерно для хронического воспаления, аутоиммунных процессов, онкологии.
    • АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза): Маркеры поражения печени.
• Инструментальные исследования:
  • Рентгенография легких и придаточных пазух носа: Обязательна для исключения легочного туберкулеза, пневмонии, синуситов.
  • ЭКГ (электрокардиография): Позволяет выявить нарушения ритма и проводимости, косвенные признаки миокардита или эндокардита.

Дополнительные лабораторные исследования

Если первичный диагностический минимум не дает ответа, спектр исследований расширяется:

• При подозрении на инфекцию:
  • Бактериологические посевы: Посев крови, мочи, мокроты, отделяемого из зева, носа, а также на половые инфекции (микоплазма, хламидия, уреаплазма) для выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам.
  • Туберкулез: Специфические исследования включают:
    • Посевы биологических субстратов: Мокрота, моча, желудочный аспират, биоптаты тканей на микобактерии туберкулеза.
    • Кожные пробы: Проба Манту, Диаскинтест.
    • Квантифероновый тест (QuantiFERON-TB Gold Plus): Более специфичный тест на латентную и активную туберкулезную инфекцию.
• Для диагностики герпес-вирусных инфекций:
  • ПЦР-диагностика (полимеразная цепная реакция): Высокочувствительный метод для выявления ДНК/РНК вирусов (ЦМВИ, ВПГ I и II типа, ЭБВИ) и их ассоциаций в крови, слюне, моче.
  • Серологическая диагностика: Определение антител классов IgM и IgG к данным вирусам для оценки стадии инфекционного процесса.
• Серологическая или экспресс-диагностика:
  • Микоплазменной, хламидийной инфекции или токсоплазмоза: Определение антител для выявления хронической или текущей инфекции.
• Экспресс-диагностика:
  • Гемоконтактных гепатитов (В, С, D, G, TTV): Скрининг на вирусные гепатиты, которые могут вызывать субфебрилитет и поражение печени.
  • ВИЧ-инфекции: Скрининг на антитела к ВИЧ.
  • Сифилиса: Кроме RW, используются более специфичные тесты, такие как РСК (реакция связывания комплемента), ПЦР.
• Диагностика глистно-паразитарных инвазий:
  • Копрограмма: Выявление яиц гельминтов и цист простейших.
  • Серологические тесты: Антитела к аскаридам, токсокарам, эхинококкам и другим паразитам.

Дополнительные инструментальные исследования

Инструментальная диагностика позволяет визуализировать внутренние органы и выявить структурные изменения:

• УЗИ (ультразвуковое исследование):
  • Органов брюшной полости, почек и малого таза: Позволяет выявить воспалительные процессы (холецистит, пиелонефрит, аднексит), новообразования, кисты, абсцессы, гепатоспленомегалию.
  • ЭхоКГ (эхокардиография): При подозрении на инфекционный эндокардит для визуализации вегетаций на клапанах сердца, оценки функции миокарда.
• КТ (компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография): Используются для более детального выявления структурных изменений, воспалений, новообразований в различных органах и системах (легкие, брюшная полость, органы малого таза, головной мозг, позвоночник, суставы). Эти методы обладают высокой разрешающей способностью.

Специализированные методы диагностики при подозрении на поражения костей и суставов

При субфебрилитете, сопровождающемся болями в костях или суставах, необходимо углубленное обследование, направленное на исключение остеомиелита (воспаление костной ткани) или септического артрита (гнойное воспаление сустава).

• Лабораторные исследования:
  • ОАК, СОЭ, СРБ: Маркеры воспаления.
  • Биохимический анализ крови: Для оценки общего состояния и функции органов.
  • Посевы крови: При подозрении на бактериемию.
  • Посевы синовиальной жидкости: Полученной путем пункции сустава, для выявления возбудителя при септическом артрите.
  • Биоптаты кости: При подозрении на остеомиелит.
• Инструментальные методы:
  • Рентгенография: Является первичным методом, но изменения при остеомиелите становятся видимыми только через 2–4 недели от начала заболевания.
  • УЗИ: Позволяет рано выявить отеки мягких тканей, абсцессы, выпот в суставе.
  • КТ (компьютерная томография): Обладает более высокой чувствительностью, чем рентгенография, для выявления деструктивных изменений кости, секвестров, очагов воспаления.
  • МРТ (магнитно-резонансная томография): Наиболее чувствительный метод для ранней диагностики инфекции костей и суставов, позволяющий визуализировать изменения в костном мозге, мягких тканях, суставных хрящах.
  • Сцинтиграфия (остеосцинтиграфия): Метод радионуклидной диагностики с использованием технеция-99m, позволяющий оценить метаболическую активность костной ткани и выявить очаги воспаления или неоплазии раньше, чем на рентгенограммах.

Комплексное применение этих методов позволяет максимально сузить диагностический круг и подойти к верификации причины длительного субфебрилитета.

Алгоритм дифференциальной диагностики длительного субфебрилитета: поэтапный подход

Дифференциальная диагностика длительного субфебрилитета – это многоступенчатый процесс, требующий систематического исключения различных патологий. Главная цель – не просто найти какое-либо отклонение, а установить конкретный диагноз, соответствующий Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10).

Принципы диагностического поиска

1. Поэтапность и рациональность: Диагностический поиск должен быть последовательным, двигаясь от наиболее частых и потенциально опасных причин к более редким. Избегать хаотичного назначения большого количества исследований.
2. Первоочередное исключение серьезных органических патологий: В первую очередь необходимо исключить инфекционные заболевания, особенно такие, как туберкулез (как легочный, так и внелегочные формы), а затем направить усилия на поиск других хронических очагов инфекции (например, хронические тонзиллит, синусит, пиелонефрит, холецистит).
3. Исключение онкологических и системных аутоиммунных заболеваний: Параллельно с инфекциями необходимо проводить скрининг на новообразования и системные заболевания соединительной ткани, поскольку они также являются частыми причинами длительной гипертермии.
4. Анализ анамнеза и клинической картины: На каждом этапе необходимо возвращаться к анамнестическим данным и клиническим проявлениям, чтобы сфокусировать дальнейший поиск.

Тактика при неустановленной причине

• Воздержание от эмпирического лечения: При стабильном состоянии пациента с лихорадкой, в большинстве случаев, следует воздержаться от эмпирического назначения антибиотиков или других препаратов до установления точного диагноза. Это позволяет избежать «смазывания» клинической картины, развития резистентности и нежелательных побочных эффектов.
• Пробное лечение: Пробное лечение может обсуждаться только при высоком клиническом подозрении на определенное заболевание, когда задержка в начале терапии может быть опасной. Например, пробная терапия туберкулостатическими препаратами может быть оправдана при высокой вероятности туберкулеза, особенно внелегочных форм, когда верификация диагноза затруднена. Однако такое решение должно приниматься коллегиально и под строгим контролем.

Оценка эффективности пробного лечения и диагностики

• Антибиотикотерапия: Если пробное назначение антибиотиков все же было произведено, снижение температуры после 3-5 дней антибиотикотерапии свидетельствует в пользу инфекционной природы субфебрилитета. Важно продолжить поиск конкретного возбудителя, чтобы оптимизировать лечение.
• Отсутствие реакции на антибиотики: Отсутствие реакции на адекватно подобранную антибактериальную терапию должно нацелить на поиск других причин, таких как онкопатология, туберкулез (если не был исключен или требует специфических препаратов), системные заболевания соединительной ткани, вирусные инфекции или лекарственная лихорадка.
• Углубленное обследование: При длительном субфебрилитете неясного генеза, если рутинные методы обследования неинформативны, проводится углубленное обследование, включающее:
  • Эндоскопические методы: ФГДС, колоноскопия, бронхоскопия для выявления воспалительных процессов или новообразований.
  • Ультразвуковые исследования: С допплерографией для оценки кровотока и выявления тромбозов.
  • КТ-исследования с контрастированием: Для более детальной визуализации органов и сосудов.
  • МРТ: Особенно при подозрении на поражение центральной нервной системы, костей, суставов.
  • Пункционные биопсии органов (лимфатических узлов, печени, костного мозга): Являются «золотым стандартом» для гистологической верификации диагноза при подозрении на опухолевые или системные заболевания.
  • ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ): Высокоинформативный метод для поиска опухолей и очагов воспаления, особенно при неясной локализации.

Положительный тест на жаропонижающие средства как дифференциально-диагностический критерий

Один из важных и часто недооцениваемых дифференциально-диагностических критериев — это реакция на жаропонижающие средства.

• Положительный тест: Снижение температуры после приема терапевтических доз жаропонижающих препаратов (например, парацетамола или амидопирина) свидетельствует в пользу органического характера субфебрилитета (инфекционной или воспалительной природы). Это означает, что в организме вырабатываются пирогены, на которые и действуют антипиретики.
• Отрицательный тест: Отсутствие реакции или минимальное снижение температуры после приема жаропонижающих характерно для функционального субфебрилитета (термоневроза). В этом случае температурный подъем не связан с пирогенами, а обусловлен центральной дизрегуляцией, на которую антипиретики не оказывают существенного влияния.

Этот простой, но информативный тест может значительно помочь в разграничении органических и функциональных причин субфебрилитета на ранних этапах диагностического поиска.

Критерии отличия функционального субфебрилитета от органического: ключевые дифференциальные признаки

Разграничение функционального и органического субфебрилитета является одним из важнейших этапов в диагностическом поиске, поскольку определяет дальнейшую тактику ведения пациента. Эти два состояния имеют принципиально различные причины и, соответственно, требуют разных подходов к лечению.

Для удобства и четкости, представим основные дифференциальные признаки в табличном формате, а затем разберем их более подробно.

Признак	Функциональный субфебрилитет (термоневроз)	Органический субфебрилитет
Продолжительность	Повышение температуры тела в течение 3 и более недель.	Любая продолжительность, при длительности ≥3 недель также классифицируется как длительный субфебрилитет.
Органическая патология	Отсутствие выявленной органической патологии при всестороннем объективном, лабораторном и инструментальном обследовании.	Наличие скрытой или явной органической патологии (инфекции, аутоиммунные, онкологические, эндокринные заболевания).
Отклонения в анализах крови	Отсутствие отклонений: нормальные СОЭ, СРБ, фибриноген, α2-глобулины, лейкоцитарная формула.	Наличие патологических изменений: увеличение СОЭ, СРБ, уровня фибриногена, α2-глобулинов, лейкоцитоз/лейкопения, анемия.
Масса тела	Отсутствие дефицита массы тела.	Возможно снижение аппетита и дефицит массы тела, особенно при хронических инфекциях и онкологических заболеваниях.
Пульс и температура	Диссоциация между частотой пульса и степенью повышения температуры тела: нормокардия (нормальная ЧСС) или даже брадикардия (урежение ЧСС) при повышенной температуре.	Соответствие пульса температуре: тахикардия, соответствующая степени повышения температуры (увеличение ЧСС на 10-15 уд/мин на каждый градус выше 37°C, т.н. правило Либермейстера, хотя и не всегда абсолютно).
Парацетамоловый тест	Отрицательный: температура не снижается или снижается незначительно после приема терапевтических доз парацетамола или других жаропонижающих средств.	Положительный: температура снижается после приема жаропонижающих средств.
Влияние стресса/нагрузки	Температура часто поднимается после психических и физических перенапряжений, стресса, эмоциональных переживаний.	Реакция на стресс менее выражена, температурный подъем более стабилен, не всегда напрямую связан с психоэмоциональными факторами.
Влияние сна/седативных	Температура нормализуется во время сна и после лечения седативными средствами, транквилизаторами.	Во время сна температура может оставаться повышенной, реакция на седативные средства отсутствует или минимальна.
Суточная амплитуда температуры	Малая амплитуда колебаний: размах температуры между утренними и вечерними часами составляет 0.2°C–0.3°C, температурная кривая монотонная.	Большая амплитуда колебаний: размах температуры между утренними и вечерними часами достигает от 0.5°C до 1.5°C и более, часто с выраженными вечерними подъемами.
Сопутствующие симптомы	Часто является изолированным симптомом или сопровождается неспецифическими вегетативными проявлениями (потливость, лабильность АД, сердцебиение, тревога).	Сопровождается другими специфическими клиническими симптомами, указывающими на основное заболевание (слабость, утомляемость, снижение аппетита, боли, сыпь, увеличение лимфоузлов и т.д.).

Признаки функционального субфебрилитета (термоневроза)

Функциональный субфебрилитет, или термоневроз, является диагнозом исключения. Он характеризуется следующими критериями:

• Длительность: Повышение температуры тела в течение 3 и более недель в диапазоне 37°C–38°C.
• Отсутствие органической патологии: Главный и определяющий критерий. При всестороннем объективном, лабораторном и инструментальном обследовании (включая углубленные методы) не выявляется ни одного органического заболевания, которое могло бы объяснить температурный подъем.
• Нормальные лабораторные показатели: Отсутствие патологических изменений в анализах крови, таких как увеличение СОЭ, СРБ, уровня фибриногена, α₂-глобулинов. Лейкоцитарная формула также находится в пределах нормы.
• Отсутствие дефицита массы тела: Пациент сохраняет свой обычный вес, что отличает его от многих органических заболеваний, сопровождающихся хроническим воспалением или онкологией.
• Диссоциация пульса и температуры: Один из классических признаков. При повышении температуры тела пульс остается нормальным (нормокардия) или даже замедленным (брадикардия), что противоречит правилу Либермейстера, согласно которому при лихорадке ЧСС увеличивается на 10-15 ударов в минуту на каждый градус выше 37°C.
• Отрицательный парацетамоловый тест: Температура не снижается или снижается крайне незначительно после приема терапевтических доз парацетамола или других антипиретиков. Это указывает на непирогенную природу гипертермии.
• Влияние внешних факторов: Температура поднимается после психических и физических перенапряжений, стресса, эмоциональных переживаний, что подчеркивает роль центральной нервной системы в его генезе.
• Нормализация во время сна и после седативных средств: Температура часто нормализуется, когда пациент спит, или снижается после приема седативных средств, транквилизаторов. Это связано с уменьшением активности симпатической нервной системы.
• Малая суточная амплитуда: Размах температуры между утренними и вечерними часами составляет всего 0.2°C–0.3°C. Температурная кривая часто монотонна, без выраженных пиков.

Признаки органического субфебрилитета

Органический субфебрилитет, напротив, всегда указывает на наличие конкретного заболевания:

• Наличие патологических изменений в анализах крови: Увеличение СОЭ, уровня фибриногена, α₂-глобулинов, С-реактивного белка, а также возможные изменения в лейкоцитарной формуле (лейкоцитоз, сдвиг влево), анемия. Эти изменения свидетельствуют о системном воспалении или другом патологическом процессе.
• Большая суточная амплитуда температуры: Размах температуры между утренними и вечерними часами достигает от 0.5°C до 1.5°C и более. Часто наблюдаются выраженные подъемы температуры в вечерние часы.
• Соответствие пульса температуре: При органическом субфебрилитете, как правило, наблюдается тахикардия, соответствующая степени повышения температуры.
• Положительный парацетамоловый тест: Температура тела снижается после приема жаропонижающих препаратов, что указывает на пирогенную природу гипертермии.
• Сопутствующие клинические симптомы: Органический субфебрилитет редко бывает изолированным. Он часто сопровождается другими симптомами, указывающими на основное заболевание, такими как выраженная слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса, боли в суставах/мышцах, кожные высыпания, лимфаденопатия, кашель, дизурические явления и другие специфические проявления.
• Неэффективность седативных средств: Температура не нормализуется во время сна и не снижается под воздействием седативных средств, поскольку причина кроется в органическом поражении, а не в центральной дисрегуляции.

Четкое понимание и применение этих критериев позволяет значительно сократить диагностический поиск и избежать ненужных инвазивных процедур и необоснованного лечения у пациентов с функциональным субфебрилитетом, а также своевременно выявить и начать терапию при органической патологии.

Современные подходы к ведению пациентов с длительным субфебрилитетом неустановленной этиологии и заключение

Ведение пациентов с длительным субфебрилитетом, особенно когда этиология остается неустановленной после всестороннего обследования, представляет собой сложную задачу, требующую взвешенного подхода и междисциплинарного взаимодействия.

Принципы лечения при установленной причине

Когда причина длительного субфебрилитета наконец установлена, тактика лечения становится очевидной: она направлена на устранение основного заболевания. Например:

• При выявлении хронического тонзиллита – санация очага инфекции (консервативное лечение, тонзиллэктомия).
• При туберкулезе – специфическая противотуберкулезная химиотерапия.
• При системных аутоиммунных заболеваниях – иммуносупрессивная терапия.
• При гипертиреозе – антитиреоидные препараты или другие методы лечения щитовидной железы.
• При лекарственной лихорадке – отмена или замена причинного препарата.
• При онкологических заболеваниях – соответствующее онкологическое лечение (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия).

Успешное лечение основного заболевания приводит к нормализации температуры тела и исчезновению сопутствующих симптомов.

Особенности ведения при функциональном субфебрилитете

Если после исключения всех возможных органических причин диагноз функционального субфебрилитета (термоневроза) верифицирован, лечение кардинально меняется. Здесь акцент делается на психокоррекцию и нормализацию вегетативной нервной системы:

• Психотропные средства: Могут быть назначены анксиолитики (транквилизаторы), антидепрессанты, нейролептики в низких дозах для стабилизации психоэмоционального состояния и снижения вегетативной лабильности.
• Методы психологической коррекции: Психотерапия (когнитивно-поведенческая, гештальт-терапия), гипнотерапия, аутогенная тренировка помогают пациенту справиться со стрессом, нормализовать эмоциональный фон и изменить патологические реакции терморегуляции.
• Иглорефлексотерапия: Может использоваться для воздействия на вегетативн��ю нервную систему и нормализации терморегуляторных центров.
• Препараты брома: В малых дозах обладают седативным эффектом и могут использоваться для стабилизации нервной системы.
• Лечение астении: Длительное нарушение теплообмена, постоянное беспокойство о своем здоровье могут приводить к развитию астенического синдрома. Требуется комплексный подход, включающий витаминотерапию, адаптогены, нормализацию режима дня и сна, дозированные физические нагрузки.

Важно объяснить пациенту природу его состояния, успокоить, исключить наличие серьезных заболеваний и сфокусировать его внимание на методах саморегуляции и психологической адаптации.

Значение правильной диагностики и риски гипердиагностики/запоздалой диагностики

Неправильная оценка причины субфебрилитета чревата двумя крайностями, обе из которых имеют серьезные негативные последствия:

• Запоздалая диагностика: Если серьезное органическое заболевание (например, онкологическое или хроническая инфекция) упущено, это приводит к прогрессированию патологии, потере драгоценного времени для эффективного лечения, развитию осложнений и ухудшению прогноза.
• Гипердиагностика и гипертерапия: Излишнее и необоснованное назначение многочисленных обследований и пробного лечения (особенно антибиотиков) может привести к:
  • Нежелательным побочным эффектам лекарственных средств.
  • Развитию антибиотикорезистентности.
  • Значительным финансовым затратам для пациента и системы здравоохранения.
  • Психической травматизации пациента: Длительный и безрезультатный диагностический поиск, постоянные опасения за свое здоровье могут привести к развитию ипохондрии, тревожных и депрессивных расстройств, формированию «болезни поиска болезни».

Таким образом, точность и взвешенность диагностического подхода являются залогом успешного ведения пациентов.

Заключение

Длительный субфебрилитет – это не просто симптом, а индикатор сложного взаимодействия множества физиологических и патологических процессов в организме. Его анализ требует глубоких знаний в области этиологии, патогенеза, клинических проявлений и, что особенно важно, виртуозного владения алгоритмами дифференциальной диагностики.

Наш доклад продемонстрировал, что за кажущейся простотой этой жалобы скрывается широкий спектр возможных причин – от неврогенных нарушений терморегуляции, обусловленных тончайшими дисбалансами нейропептидов, до тяжелых инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Мы подчеркнули принципиальное различие между длительным субфебрилитетом и лихорадкой неясного генеза, а также предоставили детализированные критерии для их дифференциации, включая специфические особенности температурной кривой, реакцию на жаропонижающие средства и соотношение пульса и температуры.

Современные подходы к диагностике требуют систематического и многоуровневого поиска, начинающегося с тщательного сбора анамнеза и рутинных исследований, и расширяющегося до специализированных лабораторных тестов и высокотехнологичных инструментальных методов. Ключевым является не только обнаружение отклонений, но и их правильная интерпретация в контексте полной клинической картины.

В заключение следует отметить, что проблема длительного субфебрилитета остается междисциплинарной задачей, требующей тесного взаимодействия врачей различных специальностей – терапевтов, инфекционистов, ревматологов, онкологов, эндокринологов и неврологов. Дальнейшие исследования в области нейроиммуноэндокринологии и биомаркеров позволят еще глубже понять механизмы этого состояния и разработать более точные и менее инвазивные методы диагностики, улучшая качество жизни пациентов и эффективность медицинской помощи.

Список использованной литературы

1. Гудков А.Б., Бажукова Н.Н. Лекарственные лихорадки и гипертермии // Медицинский совет. 2018. №18. С. 60–65.
2. Храмцова Е.Г., Муравьева Н.Н., Клиорина Т.А., Акимов А.А. Длительный субфебрилитет в детском возрасте: современные аспекты диагностического поиска // Педиатр. 2013. Том 4. №3. С. 81-89.
3. ЛИХОРАДКА НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА. Подготовлено Евразийской Ассоциацией Терапевтов.
4. Таточенко В.К. Клинико-лабораторная характеристика длительного субфебрилитета у детей подросткового возраста и их качество жизни // Вопросы современной педиатрии. 2015. Том 14. №2. С. 202-206.
5. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Сычев Д.А., Ших Е.В. Лекарственная лихорадка // Клиническая фармакология и терапия. 2007. Том 16. №1. С. 1-4.
6. Глухов А.Н. Субфебрилитет неясного генеза (СНГ) // Доктор на работе. 2011.
7. Халиуллина С.В., Анохин В.А., Халиуллина К.Р., Покровская Е.М. Длительный субфебрилитет у детей. Возможные причины, диагностика // Журнал инфектологии. 2020. Том 12. №5. С. 5-14.
8. Goryaev N.K. Prolonged subfebrile temperatures. To the clinical picture and their recognition. Vol 32, No 12 (1936) Pages: 1403-1429.
9. Субфебрильная температура: физиологические и патологические причины — Renewal. 2021.
10. Субфебрилитет: Причины и лечение — ЗдравКлиник. 2023.