Полное решение контрольной работы по Фармацевтической Химии и Анализу: Структура, Подлинность, Расчеты

В мире фармации, где каждая молекула, каждый грамм и каждый миллилитр имеют критическое значение для здоровья и безопасности, точность и глубина аналитических знаний становятся краеугольным камнем профессиональной компетентности. Настоящая работа представляет собой детализированное и всестороннее решение ряда академических задач по фармацевтической химии и анализу. Цель этого руководства — не просто предоставить ответы, но и развернуть перед читателем логику каждого шага, демонстрируя взаимосвязь между химической структурой вещества, его физико-химическими свойствами, методами идентификации и строгими алгоритмами количественного определения. Мы погрузимся в мир структурных формул, химических реакций, титриметрических расчетов и фармакопейных требований, используя в качестве методологической основы исключительно официальные источники: Государственную Фармакопею Российской Федерации, признанные учебники и монографии по фармацевтической и аналитической химии. Это обеспечивает не только академическую достоверность, но и практическую применимость представленных решений в строгом соответствии со стандартами контроля качества лекарственных средств.

Раздел I. Структура и химические свойства N-замещенных барбитуратов (на примере Бензонала)

Изучение производных барбитуровой кислоты является классической главой фармацевтической химии, и Бензонал (1-бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота) служит ярким примером того, как тонкие структурные модификации могут радикально влиять на биологическую активность и аналитические свойства.

Структурная формула и номенклатура Бензонала

Бензонал, также известный как Benzonal, представляет собой сложную органическую молекулу, относящуюся к N-замещенным производным барбитуровой кислоты. Его полное химическое название — 1-бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6(1H,3H,5H)-пиримидинтрион. Эмпирическая формула этого соединения — C₁₉H₁₆N₂O₄, а его молекулярная масса составляет 336,37 г/моль.

Структурно Бензонал можно представить следующим образом:


O
//
C
/ \
N---C---N
// | \\
O C5 O
| / \ |
C6H5 C2H5
\ /
N1
|
CO
/ \
C6H5


Где:

• Пиримидинтрионовый цикл является основой барбитуровой кислоты.
• У атома азота N1 находится бензоильная группа (C₆H₅CO-).
• У атома углерода C5 расположены этильный (C₂H₅-) и фенильный (C₆H₅-) радикалы.

Важно отметить, что Бензонал в фармакологии классифицируется как пролекарство (prodrug). Это означает, что он сам по себе обладает низкой или отсутствующей фармакологической активностью, но после введения в организм подвергается метаболической трансформации, высвобождая активное вещество. В случае Бензонала таким активным метаболитом является Фенобарбитал (5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота), который хорошо известен своими противосудорожными свойствами. Эта стратегия «пролекарства» часто используется для улучшения фармакокинетических характеристик, таких как биодоступность, растворимость или снижение побочных эффектов. Понимание этого механизма крайне важно для оценки как терапевтического эффекта, так и потенциальных взаимодействий с другими препаратами.

Особенности кислотно-основных свойств

Кислотно-основные свойства производных барбитуровой кислоты определяются наличием имидной группы (–NH–) в циклической структуре. Протоны этих имидных групп способны диссоциировать, проявляя слабые кислотные свойства, особенно в водных и неводных средах.

В молекуле Бензонала ситуация усложняется наличием электроноакцепторной бензоильной группы при атоме азота N1. Эта группа, оттягивая электронную плотность, оказывает индуктивный эффект, который значительно усиливает кислотность оставшегося протона при атоме азота N3 (N3-H) по сравнению с не-N-замещенными барбитуратами, такими как Фенобарбитал.

Для сравнения:

• Фенобарбитал (не-N-замещенный барбитурат) имеет две константы диссоциации: pK_a1 ≈ 7,3 и pK_a2 ≈ 11,8 (в воде при 25°C). Первая константа связана с диссоциацией протона N3-H, вторая — с протоном N1-H (или N3-H в другой таутомерной форме).
• Для Бензонала, благодаря сильному электроноакцепторному действию бензоильной группы при N1, pK_a протона N3-H будет значительно ниже (то есть, кислотность выше), чем pK_a1 Фенобарбитала. Это фундаментальное отличие влияет на выбор титранта и растворителя при количественном определении, требуя либо более сильного основания для титрования, либо использования неводных растворителей для усиления кислотных свойств.

Таким образом, бензоильная группа при N1 не только делает Бензонал пролекарством, но и модифицирует его кислотно-основные характеристики, что имеет прямое значение для его аналитического контроля. Практический вывод заключается в том, что стандартные методы титрования для Фенобарбитала не подойдут для Бензонала без соответствующей адаптации, что критически важно при разработке методик контроля качества.

Реакция подлинности: Подтверждение бензоат-иона

Для подтверждения подлинности Бензонала, помимо спектральных методов (ИК, УФ), в условиях химической лаборатории можно использовать реакцию, основанную на гидролизе бензоильной группы с последующим обнаружением образующегося бензоат-иона.

Методика:

1. К навеске Бензонала добавляют раствор гидроксида натрия (NaOH) и тщательно взбалтывают. В щелочной среде происходит гидролиз сложного эфира (бензоильной группы), высвобождая бензоат-ион.
2. Полученный раствор фильтруют для отделения негидролизованного Бензонала и других нерастворимых компонентов.
3. К фильтрату добавляют раствор хлорида железа(III) (FeCl₃).

Ожидаемый эффект: Образование розовато-желтого осадка бензоата железа(III), что служит подтверждением наличия бензоильной группы в исходной молекуле Бензонала.

Полное уравнение реакции гидролиза и последующего образования бензоата железа(III):

1. Гидролиз Бензонала:
   C₁₉H₁₆N₂O₄ (Бензонал) + 2NaOH (изб.) + H₂O ^{нагревание}→ C₁₂H₁₂N₂O₃ (Фенобарбитал) + C₆H₅COONa (Бензоат натрия) + H₂O
   (Упрощенно: Отщепление бензоильной группы и образование соли бензойной кислоты)
2. Реакция бензоата натрия с хлоридом железа(III):
   3C₆H₅COONa + FeCl₃ → (C₆H₅COO)₃Fe↓ + 3NaCl
   (Бензоат натрия) + (Хлорид железа(III)) → (Бензоат железа(III) (розовато-желтый осадок)) + (Хлорид натрия)

Таким образом, реакция на бензоат-ион является специфическим и наглядным методом подтверждения подлинности Бензонала, основанным на его химической структуре и способности к гидролизу. Это также указывает на возможность использования данного метода для отличия Бензонала от Фенобарбитала, так как последний не будет давать подобной реакции.

Раздел II. Реакции идентификации гетероциклических азотсодержащих соединений

Идентификация лекарственных средств, содержащих гетероциклические азотсодержащие фрагменты, часто базируется на обнаружении специфических функциональных групп, которые реагируют с определенными реагентами, образуя характерные окрашивания или осадки. Рассмотрим примеры Меркаптопурина и Гексамидина.

Подлинность Меркаптопурина: Реакции на сульфгидрильную (-SH) группу

Меркаптопурин (Mercaptopurinum) — это мощный цитостатический препарат, широко используемый в химиотерапии. Его химическая формула C₅H₄N₄S ⋅ H₂O (7H-Пурин-6-тиол моногидрат) с молекулярной массой 170,19 г/моль указывает на наличие тиольной (сульфгидрильной) группы, которая является ключевой для его химических и фармакологических свойств.

Для подтверждения подлинности Меркаптопурина используют реакции, специфичные для –SH группы:

1. Реакция с нитропруссидом натрия:
   Методика: К раствору Меркаптопурина, полученному путем растворения в растворе гидроксида натрия (NaOH), добавляют свежеприготовленный раствор нитропруссида натрия (Na₂[Fe(CN)₅NO]).
   Ожидаемый эффект: Образование желтовато-зеленого окрашивания, которое при последующем подкислении (например, разведенной HCl) переходит в темно-зеленое. Этот эффект обусловлен образованием комплексных соединений между тиольной группой и нитропруссид-ионом.
   Уравнение реакции (упрощенно, по тиольной группе):
   R–SH + Na₂[Fe(CN)₅NO] ^OH-→ Na₄[Fe(CN)₅N(S–R)] + H₂O
   Где R–SH представляет собой молекулу Меркаптопурина с тиольной группой.
2. Вторая качественная реакция с хлоридом меди(II) и гидроксиламином:
   Эта реакция, согласно фармакопейным методикам (например, ФС.2.1.0129.18), является более специфичной и требует строгого соблюдения условий.
   Методика: К раствору Меркаптопурина добавляют 10% раствор аммиака. Затем прибавляют смесь раствора хлорида меди(II) (CuCl₂) и 20% раствора гидроксиламина гидрохлорида (NH₂OH ⋅ HCl).
   Ожидаемый эффект: Выпадение оранжево-желтого осадка. Этот осадок является комплексным соединением, образующимся в результате взаимодействия Меркаптопурина с ионами меди(II) в присутствии восстановителя (гидроксиламина) и аммиака, который выступает как комплексообразователь и регулятор pH. Точная структура образующегося комплекса сложна, но его образование служит надежным подтверждением подлинности Меркаптопурина.

Обе реакции на сульфгидрильную группу являются ключевыми для идентификации Меркаптопурина, поскольку они специфично взаимодействуют с его уникальной функциональной группой, отличая его от других пуриновых производных. Отсутствие этих реакций ставит под сомнение подлинность образца, что имеет прямые последствия для безопасности пациента.

Подлинность Гексамидина (Примидона): Реакции гидролиза уреидной структуры

Гексамидин (Hexamidinum) является синонимом Примидона (Primidone), противосудорожного средства, которое структурно представляет собой 5-фенил-5-этилдигидропиримидин-4,6(1H,5H)-дион с химической формулой C₁₂H₁₄N₂O₂. Его структура содержит уреидную группу (–NH–CO–NH–), циклическую по своей природе, которая определяет его химические свойства, особенно в условиях кислотного или щелочного гидролиза.

Для подтверждения подлинности Примидона используются реакции, основанные на гидролизе его уреидной структуры:

1. Реакция с хромотроповой кислотой в концентрированной серной кислоте:
   Методика: Навеску субстанции Примидона нагревают с раствором натриевой соли хромотроповой кислоты (хромотропола) в концентрированной серной кислоте (H₂SO₄).
   Ожидаемый эффект: Появление сиреневого (лилового) окрашивания.
   Принцип реакции: Эта реакция обусловлена гидролизом циклической уреидной структуры Примидона в сильнокислой среде, что приводит к высвобождению формальдегида (или его эквивалента). Формальдегид, в свою очередь, является известным реагентом, дающим характерное красно-фиолетовое окрашивание с хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты.
2. Реакция на выделение аммиака:
   Методика: Нагревание Примидона с безводным карбонатом натрия (Na₂CO₃).
   Ожидаемый эффект: Выделение аммиака (NH₃), который можно обнаружить по запаху или с помощью влажной лакмусовой бумажки (синее окрашивание).
   Принцип реакции: Эта реакция также основана на щелочном гидролизе циклической уреидной структуры Примидона. В условиях нагревания с сильным основанием (Na₂CO₃), азотсодержащие фрагменты циклической структуры распадаются, высвобождая аммиак. Это подтверждает наличие уреидной группы в молекуле.

Обе реакции надежно подтверждают подлинность Гексамидина (Примидона), используя химические особенности его циклической уреидной структуры. Их простота и специфичность делают эти тесты незаменимыми для рутинного контроля качества, особенно в условиях, где инструментальные методы недоступны.

Раздел III. Контроль качества: Испытание на примеси в Дипрофиллине по требованиям ГФ Х

Контроль качества лекарственных средств является критически важным этапом, обеспечивающим их безопасность и эффективность. Государственная Фармакопея (ГФ) регламентирует методы испытаний на чистоту, устанавливая пределы для различных примесей. Рассмотрим испытания для Дипрофиллина согласно требованиям ГФ Х.

Дипрофиллин (Diprophyllinum) — это производное теофиллина (7-(2′,3′-диоксипропил)-теофиллин) с химической формулой C₁₀H₁₄N₄O₄. Он относится к ксантиновым производным и используется как бронхолитическое и спазмолитическое средство.

Обнаружение хлорсодержащих примесей (хлоридов)

Испытание на хлориды является стандартным для многих лекарственных веществ и регламентируется Общей фармакопейной статьей «Хлориды» (ОФС). Его цель — убедиться, что содержание хлорид-ионов не превышает допустимых значений, которые могут быть результатом синтеза или хранения.

Методика (согласно ГФ Х):

1. К испытуемому раствору (или раствору, полученному после соответствующей пробоподготовки Дипрофиллина, например, растворения в воде и, при необходимости, подкисления) прибавляют раствор нитрата серебра (AgNO₃) в присутствии азотной кислоты (HNO₃). Азотная кислота необходима для предотвращения осаждения других анионов, таких как карбонаты или фосфаты, которые также могут образовывать осадки с ионами серебра в нейтральной или щелочной среде.
2. Параллельно готовят контрольный раствор, содержащий предельно допустимое количество хлорид-иона (например, из стандартного раствора хлорида натрия).
3. Оценивают опалесценцию или образование осадка в испытуемом растворе.

Ожидаемый эффект и принцип сравнения: Образование белого творожистого осадка или опалесценции (хлорида серебра, AgCl) в испытуемом растворе не должно превышать опалесценции в контрольном растворе. Это является испытанием на предельное содержание хлоридов. Осадок AgCl должен быть нерастворим в азотной кислоте, но легко растворим в растворе аммиака, что подтверждает его химическую природу.

Уравнение реакции:
Cl^— + AgNO₃ → AgCl↓ + NO₃^—
(Хлорид-ион) + (Нитрат серебра) → (Хлорид серебра (белый осадок)) + (Нитрат-ион)

Этот метод позволяет не только выявить наличие хлоридов, но и оценить их количество относительно установленных норм. Соблюдение этих норм критически важно, так как избыток хлоридов может указывать на недостаточную очистку препарата или его деградацию, что влияет на стабильность и безопасность лекарственного средства.

Обнаружение примеси Теофиллина

Теофиллин является структурным аналогом и возможным продуктом-предшественником Дипрофиллина в процессе его синтеза. Поэтому контроль его содержания как примеси очень важен. Для этого могут применяться методы, описанные в Разделе IV.

Современные подходы: В современной фармакопейной практике, а также согласно актуальным фармакопейным статьям, обнаружение и количественное определение примеси Теофиллина в Дипрофиллине традиционно осуществляется с использованием высокоточных хроматографических методов, таких как:

• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): Обеспечивает точное и селективное разделение близких по структуре соединений, что позволяет не только обнаружить, но и количественно определить Теофиллин даже в следовых количествах.
• Тонкослойная хроматография (ТСХ): Более простой, но эффективный метод для качественной оценки наличия примеси путем сравнения пятен на хроматограмме.

Химический подход (Мурексидная проба):
Несмотря на преобладание хроматографических методов для количественного определения, химические реакции могут использоваться для общего подтверждения принадлежности к классу ксантинов. Мурексидная проба — это классическая качественная реакция для пуриновых оснований (включая ксантины, к которым относятся Теофиллин и Дипрофиллин).

Методика мурексидной пробы:

1. Небольшую навеску вещества (или сухой остаток после выпаривания раствора) помещают в фарфоровую чашку.
2. Добавляют несколько капель концентрированной азотной кислоты (HNO₃) и несколько капель пероксида водорода (H₂O₂) или другого окислителя (например, бромной воды).
3. Смесь осторожно выпаривают на водяной бане досуха. Образуется фиолетово-красный остаток (мурексид).
4. После охлаждения к остатку добавляют каплю раствора аммиака или гидроксида натрия.

Ожидаемый эффект: Появление пурпурно-красного окрашивания, которое при добавлении щелочи переходит в сине-фиолетовое.
Принцип реакции: Реакция основана на окислении пуринового цикла с образованием производных пурпуровой кислоты (мурексида), которые имеют характерное окрашивание. Поскольку как Теофиллин, так и Дипрофиллин являются производными ксантина, оба дадут положительную мурексидную пробу. Таким образом, эта проба подтверждает класс соединения, но не позволяет дифференцировать Теофиллин от Дипрофиллина. Для точного обнаружения примеси Теофиллина необходимы упомянутые хроматогр��фические методы.

Раздел IV. Пошаговые расчеты и методики количественного определения титриметрией

Количественное определение является ключевым этапом в контроле качества лекарственных средств, позволяя установить точное содержание действующего вещества. Титриметрические методы, благодаря своей точности, воспроизводимости и относительно невысокой стоимости, остаются востребованными в фармацевтическом анализе.

Количественное определение Барбитала (Алкалиметрия 0,05 М NaOH)

Барбитал (Acidum Barbitalum), химическая формула C₈H₁₂N₂O₃, молекулярная масса M = 184,19 г/моль, является одним из старейших производных барбитуровой кислоты. Он проявляет слабые кислотные свойства благодаря наличию имидных групп (–NH–) в циклической структуре, протоны которых способны диссоциировать.

Обоснование метода:
Для количественного определения Барбитала используется метод алкалиметрии, разновидность кислотно-основного титрования. Поскольку Барбитал является слабой кислотой, его титруют сильным основанием. В качестве титранта применяют 0,05 М раствор гидроксида натрия (NaOH). Титрование проводят в водно-спиртовой или водно-ацетоновой среде для улучшения растворимости Барбитала и усиления его кислотных свойств.

Индикатор: Для фиксации точки эквивалентности используют индикатор тимолфталеин, который меняет окраску в щелочной области pH (от бесцветного к синему). Более точное определение может быть достигнуто потенциометрическим титрованием.

Расчет молярной массы эквивалента (E_ВВ):
В реакции с сильным основанием Барбитал реагирует по одной имидной группе, отдавая один протон. Следовательно, фактор эквивалентности (f_экв) для Барбитала в этом методе равен 1.
Молярная масса эквивалента (E_ВВ) = M / f_экв = 184,19 г/моль / 1 = 184,19 г/моль.

Расчет титра (T_{ВВ/титрант}) 0,05 М раствора NaOH по Барбиталу:
Титр показывает массу определяемого вещества (в граммах), соответствующую 1 мл титранта данной концентрации.
Формула для расчета титра:
T_{ВВ/титрант} = (E_ВВ ⋅ M_{титранта}) / 1000
Где:

• E_ВВ — молярная масса эквивалента определяемого вещества (Барбитала) = 184,19 г/моль.
• M_{титранта} — молярность титранта (NaOH) = 0,05 моль/л.

Подставляем значения:
T_{Барбитал/NaOH(0,05 М)} = (184,19 ⋅ 0,05) / 1000 = 9,2095 / 1000 = 0,009210 г/мл.

Это означает, что 1 мл 0,05 М раствора NaOH соответствует 0,009210 г Барбитала. Данный расчет является основой для дальнейшего контроля качества, позволяя точно определить содержание активного вещества в образце.

Количественное определение Фолиевой кислоты (Неводное титрование 0,05 М HClO₄)

Фолиевая кислота (Acidum folicum), химическая формула C₁₉H₁₉N₇O₆, молекулярная масса M = 441,4 г/моль, является витамином группы В (В9). Молекула Фолиевой кислоты содержит несколько атомов азота, проявляющих основные свойства, и карбоксильные группы, проявляющие кислотные свойства. В контексте титриметрии часто используют неводное титрование.

Обоснование метода:
Для количественного определения Фолиевой кислоты, как слабого основания, используют метод неводного титрования. Этот метод позволяет усиливать основные свойства слабых оснований, проводя титрование в протогенном растворителе (например, безводная уксусная кислота), который способен легко отдавать протоны и выравнивать силы оснований. В такой среде Фолиевая кислота будет проявлять себя как более сильное основание.
В качестве титранта применяется 0,05 М раствор хлорной кислоты (HClO₄) — одной из самых сильных кислот в неводных растворителях.

Индикатор: Для фиксации точки эквивалентности используют индикатор кристаллический фиолетовый, который меняет окраску в кислую сторону в неводных средах, или потенциометрическое титрование для большей точности.

Расчет молярной массы эквивалента (E_ВВ):
Молекула Фолиевой кислоты имеет несколько центров, способных к протонированию (атомы азота в птеридиновом цикле и аминогруппа). При неводном титровании хлорной кислотой, как правило, титруется наиболее сильный основной центр (атом N в птеридиновом цикле). В этом случае фактор эквивалентности (f_экв) принимают равным 1.
Молярная масса эквивалента (E_ВВ) = M / f_экв = 441,4 г/моль / 1 = 441,4 г/моль.
_Для справки: Фолиевая кислота также имеет две карбоксильные группы, проявляющие кислые свойства (pK_a ≈ 2,3), но при титровании как основания они не участвуют._

Расчет титра (T_{ВВ/титрант}) 0,05 М раствора HClO₄ по Фолиевой кислоте:
T_{ВВ/титрант} = (E_ВВ ⋅ M_{титранта}) / 1000
Где:

• E_ВВ — молярная масса эквивалента определяемого вещества (Фолиевой кислоты) = 441,4 г/моль.
• M_{титранта} — молярность титранта (HClO₄) = 0,05 моль/л.

Подставляем значения:
T_{Фолиевая кислота/HClO4(0,05 М)} = (441,4 ⋅ 0,05) / 1000 = 22,07 / 1000 = 0,02207 г/мл.

Это означает, что 1 мл 0,05 М раствора HClO₄ соответствует 0,02207 г Фолиевой кислоты. Особое внимание к выбору растворителя и титранта в неводном титровании позволяет получить точные результаты даже для слабых оснований, что является преимуществом этого метода в фармацевтическом анализе.

Общая расчетная формула для титриметрии

Для расчета процентного содержания действующего вещества (X%) в навеске, используется следующая универсальная формула:


X% = (V ⋅ M ⋅ EВВ ⋅ 100) / (m ⋅ 1000)


Где:

• X% — процентное содержание определяемого вещества в образце (%).
• V — объем титранта, израсходованного на титрование, (мл).
• M — точная молярность (концентрация) титранта, (моль/л).
• E_ВВ — молярная масса эквивалента определяемого вещества, (г/моль).
• 100 — коэффициент для перевода в проценты.
• m — масса навески испытуемого вещества, (г).
• 1000 — коэффициент для перевода объема из мл в литры (если E_ВВ дано в г/моль).

Эту формулу можно также представить через титр:


X% = (V ⋅ TВВ/титрант ⋅ 100) / m


Где T_{ВВ/титрант} = (E_ВВ ⋅ M) / 1000 (в г/мл).

Эта формула позволяет точно рассчитать содержание активного компонента, основываясь на данных титрования, и является основой для оценки соответствия лекарственного средства фармакопейным требованиям. Ее универсальность делает ее применимой для широкого круга титриметрических анализов, обеспечивая воспроизводимость и надежность результатов.

Раздел V. Принципы анализа многокомпонентных лекарственных форм и оценка качества

Анализ многокомпонентных лекарственных форм представляет собой сложную задачу, требующую применения различных физико-химических методов для селективного определения каждого компонента. Здесь мы рассмотрим применение аргентометрии, броматометрии и рефрактометрии в контексте таких систем, а также принципы оценки качества.

Аргентометрия (Метод Фольгарда) в многокомпонентных смесях

Аргентометрия — это классический метод осадительного титрования, основанный на образовании малорастворимых соединений с ионами серебра (Ag⁺). Он наиболее часто используется для определения галогенидов (Cl^—, Br^—, I^—).

Метод Фольгарда (обратное титрование): Этот метод особенно ценен для анализа галогенидов в кислой среде, что является преимуществом при работе с многокомпонентными смесями, где другие методы могут быть неприменимы из-за интерференции.

1. Принцип: К раствору определяемого галогенида (например, Cl^—) добавляют избыток точно известного объема и концентрации титрованного раствора нитрата серебра (AgNO₃). Ионы серебра количественно осаждают галогениды.
2. Обратное титрование: Избыток оставшихся ионов Ag⁺ оттитровывают раствором аммония тиоцианата (NH₄SCN) до появления характерного окрашивания.
3. Индикатор: В качестве индикатора используют железо-аммониевые квасцы (FeNH₄(SO₄)₂ ⋅ 12H₂O). Ионы Fe³⁺ в конце титрования реагируют с тиоцианат-ионами (SCN^—), образуя комплекс красного цвета ([Fe(SCN)]²⁺), что сигнализирует о достижении точки эквивалентности.

Уравнения реакций:

1. Осаждение хлорид-иона (основная реакция):
   Ag⁺ + Cl^— → AgCl↓
   (Ион серебра) + (Хлорид-ион) → (Хлорид серебра (белый осадок))
2. Обратное титрование (титрование избытка Ag⁺):
   Ag⁺ + SCN^— → AgSCN↓
   (Избыток ионов серебра) + (Тиоцианат-ион) → (Тиоцианат серебра (белый осадок))
3. Индикаторная реакция (после полного осаждения AgSCN):
   Fe³⁺ + SCN^— → [Fe(SCN)]²⁺
   (Ион железа(III) (индикатор)) + (Избыток тиоцианат-иона) → (Комплекс железа(III) тиоцианата (красное окрашивание))

Расчет количества галогенида производится по разности между общим количеством добавленного нитрата серебра и количеством, израсходованным на титрование избытка. Эта методика обеспечивает высокую точность и селективность, особенно в кислых средах, что делает ее незаменимой в сложных матрицах.

Применение Броматометрии

Броматометрия (бромид-броматометрия) — это метод окислительно-восстановительного титрования, использующий бром (Br₂) в качестве окислителя или агента замещения (бромирования). Особенностью метода является генерация брома in situ, то есть непосредственно в реакционной смеси, что позволяет работать с активным бромом, избегая его потерь.

Принцип генерации брома:
Реакция протекает в кислой среде между броматом калия (KBrO₃) и бромидом калия (KBr):
KBrO₃ + 5KBr + 6HCl → 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O
В результате этой реакции образуется элементарный бром (Br₂), который затем реагирует с определяемым веществом.

Применение метода:
Броматометрия широко используется для количественного определения веществ, содержащих:

• Фенольные группы: Бром легко вступает в реакцию электрофильного замещения с фенолами, образуя бромпроизводные (например, при определении Резорцина).
• Ароматические амины: Ароматические амины также подвергаются бромированию (например, при определении Анестезина).
• Алкены: Бром присоединяется по двойным связям алкенов.

Пример реакции бромирования (например, фенола):
C₆H₅OH + 3Br₂ → C₆H₂Br₃OH + 3HBr
(Фенол) + (Бром) → (Трибромфенол) + (Бромоводород)

В зависимости от методики, может использоваться прямое титрование (если бром реагирует быстро и количественно) или обратное титрование (добавление избытка брома с последующим титрованием избытка, например, тиосульфатом). Этот метод особенно ценен для веществ, которые трудно титровать напрямую другими окислителями.

Рефрактометрия и критерии оценки качества

Рефрактометрия — это быстрый и простой физико-химический метод количественного анализа, основанный на измерении показателя преломления (n_D) раствора. Показатель преломления прямо пропорционален концентрации растворенного вещества в двухкомпонентных системах, особенно в концентрированных растворах аптечного изготовления.

Расчетная формула для определения концентрации (С) по показателю преломления:


C = (nD - n0) / Fref


Где:

• C — концентрация определяемого вещества (обычно в % или г/мл).
• n_D — показатель преломления испытуемого раствора, измеренный при определенной температуре (обычно 20°C) и длине волны (линия D натрия).
• n₀ — показатель преломления чистого растворителя при тех же условиях.
• F_ref — рефрактометрический фактор. Это константа, которая представляет собой разность показателя преломления 1% раствора и растворителя, или табулированное значение, характерное для конкретного вещества в данном растворителе.

Оценка качества (Допустимые отклонения):
После проведения количественного определения, полученное значение содержания действующего вещества сравнивают с нормативными требованиями, установленными в фармакопейной статье. Содержание должно находиться в пределах допустимых отклонений.

Согласно Общим фармакопейным статьям (ОФС) и приказам Минздрава РФ, для концентрированных растворов аптечного изготовления установлены следующие допустимые отклонения по концентрации:

Содержание лекарственного средства в растворе	Допустимое отклонение
До 20%	Не более ±2%
Свыше 20%	Не более ±1%

Например, если заявленная концентрация раствора составляет 10%, то фактическое содержание должно быть в пределах 9,8% – 10,2%. Если заявленная концентрация 30%, то допустимые пределы будут 29,7% – 30,3%.

Соблюдение этих критериев является залогом качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, подтверждая, что препарат содержит заявленное количество активного компонента. Игнорирование этих допусков может привести к снижению терапевтической эффективности или повышению токсичности препарата, что недопустимо в фармацевтической практике.

Заключение: Резюме и практическая ценность решений

Представленные решения в полной мере охватывают широкий спектр задач, стоящих перед студентами фармацевтических и химических вузов в рамках изучения фармацевтической химии и анализа. От детального анализа химической структуры 1-бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровой кислоты (Бензонала) и ее кислотно-основных свойств, до тонкостей реакций подлинности Меркаптопурина и Гексамидина, каждая глава раскрывает фундаментальные принципы, лежащие в основе контроля качества лекарственных средств.

Мы систематически рассмотрели методы испытаний на примеси, такие как обнаружение хлоридов и теофиллина в Дипрофиллине согласно Государственной Фармакопее Х, подчеркнув значимость как классических химических реакций, так и современных хроматографических техник. Особое внимание было уделено пошаговым расчетам и методологиям количественного определения, включая алкалиметрию для Барбитала и неводное титрование для Фолиевой кислоты, с точным вычислением молярных масс эквивалентов и титров. Наконец, были проанализированы принципы анализа многокомпонентных лекарственных форм с использованием аргентометрии (метода Фольгарда), броматометрии и рефрактометрии, а также ключевые аспекты оценки качества на основе допустимых фармакопейных отклонений.

Все представленные решения строго базируются на авторитетных источниках, таких как Государственная Фармакопея Российской Федерации, что гарантирует их академическую достоверность и практическую применимость. Этот комплексный подход, сочетающий теоретические знания с практическими расчетами и фармакопейными требованиями, делает данную работу не просто набором ответов, но полноценным, готовым к сдаче отчетом, который может служить эталоном для выполнения контрольных и лабораторных работ по фармацевтической химии и анализу. Практическая ценность этих решений заключается в формировании глубокого понимания принципов, необходимых для обеспечения безопасности и эффективности лекарственных средств на всех этапах их жизненного цикла.

Список использованной литературы

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: МЕДпресс-информ, 2008. С. 523-526, 508–517, 548–551, 537–546, 552–556, 170–172, 494–501, 435–436, 219–225.
2. Фармацевтическая химия / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. С. 8–37, 424–438, 443–456, 465–469, 68, 409–420.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая волна, 2012. С. 881, 182, 37.
4. Государственная фармакопея Российской Федерации. 12-е изд. Ч. 1. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. С. 617.
5. Титриметрические методы количественного определения лекарственных веществ. URL: https://tpu.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
6. Хлориды. URL: https://www.regmed.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
7. Количественное определение аргентометрия. URL: https://studfile.net/ (дата обращения: 06.10.2025).
8. Аргентометрия. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Аргентометрия (дата обращения: 06.10.2025).
9. Примидон. Институт фармакопеи и стандартизации ФГБУ НЦЭСМП. URL: https://www.regmed.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
10. Идентификация и количественное определение барбитуратов и их солей (ОБЗОР) // elibrary.ru. URL: https://elibrary.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
11. Рефрактометрия в анализе лекарственных средств аптечного изготовления. URL: https://roslmed.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
12. МУК 4.1.1685-03 Спектрофотометрическое измерение массовых концентраций 1-бензоил-5-фенил-5-этил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтриона (бензонал, бензобарбитал) в воздухе рабочей зоны. URL: https://docs.cntd.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
13. Меркаптопурин Меркаптопурин Mercaptopurinum. URL: https://www.regmed.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).
14. Дипрофиллин. URL: https://studfile.net/ (дата обращения: 06.10.2025).
15. Барбитуровая кислота. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Барбитуровая_кислота (дата обращения: 06.10.2025).
16. Кислотно-основное титрование в неводных средах. URL: https://www.regmed.ru/ (дата обращения: 06.10.2025).