Анализ двухкомпонентных лекарственных форм: Титриметрические и инструментальные методы в контексте современной фармацевтической химии и регуляторных требований

Ежегодно на мировом фармацевтическом рынке появляются тысячи новых лекарственных препаратов, и значительная часть из них — это многокомпонентные формы. Анализ таких сложных композиций признается одной из наиболее трудных, но критически важных задач фармацевтической химии, поскольку он является краеугольным камнем обеспечения безопасности, эффективности и качества лекарственных средств для миллионов пациентов. Именно поэтому разработка и применение надежных методик контроля имеют первостепенное значение для всей отрасли.

Введение

Современная фармацевтическая индустрия стремится к созданию комбинированных лекарственных препаратов, предлагающих синергетический эффект нескольких действующих веществ или упрощающих схемы лечения. Однако эта сложность состава создает уникальные вызовы для аналитической химии. Точное количественное определение каждого компонента в присутствии других активных веществ и вспомогательных ингредиентов требует изощренных и строго валидированных методик.

Данная курсовая работа посвящена всестороннему анализу подходов к контролю качества двухкомпонентных лекарственных форм. В фокусе нашего исследования — как классические титриметрические, так и современные инструментальные методы. Мы рассмотрим их фундаментальные принципы, детальное применение, преимущества и ограничения, а также углубимся в нормативно-правовую базу, регулирующую эти процессы в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе. Целью работы является не только систематизация знаний в этой области, но и выявление перспективных направлений развития аналитического контроля, что позволит будущим специалистам глубже понимать и эффективно применять эти знания на практике.

Теоретические основы фармацевтического анализа многокомпонентных лекарственных форм

В мире, где здоровье является высшей ценностью, а лекарственные средства – ключевым инструментом его поддержания, фармацевтический анализ выступает в роли незримого стража качества. Это не просто набор лабораторных техник, а целое направление в фармацевтической химии, призванное гарантировать, что каждая таблетка, каждая ампула соответствует строжайшим стандартам, начиная от момента зарождения идеи препарата и до его полного использования.

Определение и задачи фармацевтического анализа

Фармацевтический анализ представляет собой всеобъемлющую дисциплину, чья основная миссия – оценка качества лекарственных средств (ЛС) на протяжении всего их жизненного цикла. От стадии исследования и разработки, через производство и регистрацию, до непосредственного применения и последующей утилизации – на каждом этапе фармацевтический анализ обеспечивает контроль подлинности, чистоты (отсутствия или допустимого уровня примесей) и точного количественного содержания активных веществ. Это позволяет не только подтвердить заявленные свойства препарата, но и предотвратить попадание на рынок некачественной или потенциально опасной продукции.

Особое место в этой системе занимает фармакопейный анализ. Это не просто часть фармацевтического анализа, а его нормативно-регулируемая вершина. Он включает в себя строго определенные методы и процедуры исследования ЛС и лекарственных форм, которые закреплены в Государственной фармакопее, фармакопейных статьях и другой обязательной нормативной документации. Фармакопейный анализ служит эталоном для оценки качества лекарственных средств, обеспечивая единообразие и сопоставимость результатов контроля по всей стране, а значит, и доверие потребителей.

Особенности двухкомпонентных лекарственных форм

В последние десятилетия наблюдается устойчивая тенденция к созданию двухкомпонентных, а зачастую и многокомпонентных лекарственных форм. Это препараты, в состав которых входит два или более действующих вещества (фармацевтических субстанций) наряду со вспомогательными компонентами. Причины такого подхода разнообразны: от достижения синергического эффекта, когда компоненты усиливают действие друг друга, до упрощения режима дозирования для пациентов.

Однако именно эта многокомпонентность делает их анализ одной из сложнейших задач в фармацевтической химии. Основные сложности обусловлены следующими факторами:

• Различия в физико-химических свойствах. Активные компоненты могут значительно отличаться по растворимости, стабильности, оптическим и электрохимическим характеристикам. Это затрудняет их одновременное определение и часто требует сложных методов разделения или специфических аналитических подходов.
• Различные количественные соотношения. В одной и той же лекарственной форме одно действующее вещество может присутствовать в миллиграммовых количествах, тогда как другое – в граммовых, что требует методов с широким диапазоном чувствительности, не теряя при этом в точности.
• Взаимное влияние компонентов. Компоненты могут взаимодействовать друг с другом, образуя комплексы или продукты разложения, которые влияют на результаты анализа. Вспомогательные вещества также могут интерферировать с аналитическими сигналами активных ингредиентов, маскируя их.
• Матричные эффекты. Наличие вспомогательных веществ (наполнителей, связующих, красителей и т.д.) усложняет пробоподготовку и может маскировать сигналы определяемых веществ или приводить к ложным результатам.

Таким образом, анализ комбинированных препаратов – это не просто сумма анализов отдельных компонентов, а комплексная задача, требующая глубокого понимания химических взаимодействий и подбора адекватных методик.

Классификация методов фармацевтического анализа

Для решения столь многогранных задач фармацевтический анализ располагает обширным арсеналом методов, которые традиционно классифицируются на несколько больших групп:

1. Химические методы: Основаны на химических реакциях. К ним относятся титриметрические (объемные) и гравиметрические (весовые) методы. Они отличаются высокой точностью и часто используются для определения основных компонентов в больших количествах.
2. Физические методы: Используют измерение физических свойств вещества или его раствора. Примеры включают определение температуры плавления, кипения, плотности, показателя преломления (рефрактометрия), угла вращения плоскости поляризации света (поляриметрия). Эти методы часто применяются для идентификации и оценки чистоты.
3. Физико-химические (инструментальные) методы: Являются наиболее динамично развивающейся группой и объединяют принципы физики и химии, требуя использования сложного аналитического оборудования. Они основаны на измерении физических констант или изменений в системе в результате химических реакций. Сюда относятся:
   • Оптические методы: Спектрофотометрия (УФ, видимая, ИК), флуориметрия, атомно-абсорбционная спектрометрия.
   • Электрохимические методы: Потенциометрия, полярография, кондуктометрия, кулонометрия.
   • Хроматографические методы: Газовая хроматография (ГХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), тонкослойная хроматография (ТСХ).
   • Масс-спектрометрия: Часто в сочетании с хроматографией (ГХ-МС, ВЭЖХ-МС).
4. Биологические методы: Применяются для оценки биологической активности некоторых ЛС (например, антибиотиков, витаминов, гормонов), когда химические методы не дают полной картины или являются недостаточными.

Ключевые требования к любому методу количественного определения, особенно в фармацевтическом анализе, включают:

• Высокая чувствительность: Способность обнаруживать и точно измерять даже малые количества вещества.
• Специфичность: Способность однозначно определять целевое вещество в присутствии других компонентов смеси, включая примеси, наполнители и растворители.
• Простота и доступность: Методика должна быть выполнима в условиях стандартной аналитической лаборатории.
• Воспроизводимость и точность: Результаты должны быть стабильными и минимально отклоняться от истинного значения при повторных измерениях.
• Отсутствие влияния матрицы: Примеси, вспомогательные вещества и растворители не должны интерферировать с аналитическим сигналом определяемого вещества.

Таким образом, выбор метода для анализа двухкомпонентных лекарственных форм – это сложный процесс, требующий глубокого понимания как свойств анализируемых веществ, так и принципов работы доступных аналитических инструментов.

Титриметрические методы анализа двухкомпонентных лекарственных форм

Титриметрия, или объемный анализ, несмотря на появление высокотехнологичных инструментальных методов, остается фундаментальным и широко применимым инструментом в фармацевтическом контроле качества. Ее универсальность, относительно низкая стоимость и высокая точность делают ее незаменимой, особенно когда речь идет о количественном определении основных компонентов в лекарственных формах.

Общие принципы титриметрии

Титриметрические методы анализа базируются на одном простом, но чрезвычайно точном принципе: измерении объема раствора реактива с известной концентрацией (титранта), который вступает в стехиометрическую реакцию с определяемым веществом. Ключевым моментом является достижение точки эквивалентности, где реагенты прореагировали полностью, без остатка.

Для того чтобы реакция титрования была пригодна для количественного определения, она должна удовлетворять ряду строгих требований:

• Быстрота: Реакция должна протекать практически мгновенно, чтобы процесс титрования не занимал слишком много времени.
• Полнота: Реакция должна протекать до конца, образуя продукты с высокой степенью конверсии реагентов.
• Однозначность (стехиометричность): Реакция должна протекать строго по одному пути, образуя одни и те же продукты в строго определенных молярных соотношениях. Это позволяет точно рассчитать количество определяемого вещества по объему израсходованного титранта.
• Наблюдаемость: Должна существовать возможность надежно зафиксировать точку эквивалентности с помощью индикатора (визуально или инструментально, например, потенциометрически).

Кислотно-основное титрование смесей

Кислотно-основное титрование является одним из самых распространенных титриметрических методов и основано на реакциях нейтрализации. В контексте двухкомпонентных лекарственных форм, оно может быть применено для раздельного или последовательного определения компонентов, обладающих кислотными или основными свойствами, без их предварительного разделения.

Ключевым условием для успешного кислотно-основного титрования двухкомпонентных смесей является значительная разница в силе кислот или оснований, то есть в их константах диссоциации. Если константы диссоциации (K_a или K_b) компонентов различаются не менее чем в 1000 раз, что эквивалентно разнице в значениях pK_a (или pK_b) не менее 3 единиц, то можно наблюдать два четких скачка титрования. Каждый скачок будет соответствовать титрованию одного из компонентов, и их можно будет зафиксировать с помощью различных индикаторов, меняющих цвет в соответствующем диапазоне pH.

Пример: Если смесь содержит слабую кислоту с pK_a1 = 4 и еще более слабую кислоту с pK_a2 = 8, при титровании сильным основанием можно последовательно определить обе кислоты. Первый скачок титрования будет наблюдаться в области pH 4-6 (титрование первой кислоты), второй – в области pH 8-10 (титрование второй кислоты). Этот подход позволяет значительно упростить анализ, избегая трудоемких этапов разделения.

Особым случаем является метод неводного титрования. Он применяется, когда компоненты смеси являются очень слабыми кислотами или основаниями в водном растворе, или когда их кислотно-основные свойства настолько близки, что их невозможно различить. В неводных растворителях, таких как безводная уксусная кислота, диметилформамид или ацетонитрил, свойства веществ могут усиливаться или ослабляться, что позволяет эффективно титровать их по отдельности. Например, уксусная кислота как протогенный растворитель усиливает основные свойства веществ, а диметилформамид как амфипротонный растворитель проявляет дифференцирующие свойства. Этот метод открывает возможности для количественного определения компонентов без разделения, используя растворитель, где кислотное или основное свойство каждого компонента проявляется отчетливо.

Окислительно-восстановительное титрование (редокс-титрование)

Редокс-титрование – это группа методов, основанных на реакциях переноса электронов между определяемым веществом и титрантом. Они применяются для количественного определения компонентов двухкомпонентных смесей, если эти компоненты обладают выраженными окислительными или восстановительными свойствами.

• Броматометрия: Использует раствор бромата калия (KBrO₃) в качестве окислителя. Бромат-ион в кислой среде является сильным окислителем. Этим методом часто определяют производные фенолов (например, резорцин), которые легко окисляются бромом, образующимся in situ из бромата. Если в смеси присутствует другое легко окисляющееся вещество, фенол может быть предварительно экстрагирован органическим растворителем (например, эфиром) для устранения интерференций.
• Нитритометрия: Основана на реакции диазотирования с нитритом натрия (NaNO₂). Этот метод избирательно применяется для количественного определения первичных ароматических аминов, таких как производные пара-аминобензойной кислоты или сульфаниламиды. Реакция протекает в кислой среде с образованием диазосоединений. Если в смеси присутствуют нитропроизводные, их можно предварительно гидрировать до аминов, а ацетиламинопроизводные – гидролизовать до аминов, после чего проводить нитритометрическое титрование.
• Йодометрия: Один из наиболее универсальных и широко применяемых методов в фармакопейном анализе ЛС. Он может быть реализован в трех вариантах:
  • Прямое титрование: Определяемое вещество (восстановитель) титруют стандартным раствором йода.
  • Обратное титрование: К определяемому веществу (восстановителю) добавляют избыток стандартного раствора йода, а оставшийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия.
  • Заместительное титрование: Определяемое вещество (окислитель) реагирует с избытком йодида калия, выделяя эквивалентное количество йода, который затем титруют тиосульфатом натрия.

  Йодометрия используется для определения широкого круга веществ, включая аскорбиновую кислоту (витамин C), которая является сильным восстановителем. В многокомпонентных лекарственных формах, таких как мазь «Метапрозоль», содержащая прокаин и метамизол натрия, йодометрическое титрование может быть адаптировано для количественного определения одного из компонентов после соответствующей пробоподготовки или разделения. Например, если один из компонентов обладает восстановительными свойствами, а другой – нет, йодометрия может быть применена для первого.

Комплексонометрия

Комплексонометрия – это титриметрический метод, основанный на образовании устойчивых растворимых комплексов между ионами металлов и органическими комплексообразующими реагентами, наиболее известным из которых является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА, или комплексон III).

Этот метод особенно полезен для анализа двухкомпонентных смесей, где один из компонентов представляет собой соль кальция, магния, цинка, ртути или других тяжелых металлов. Если в лекарственной форме присутствует, например, хлорид кальция и другое активное вещество, кальций может быть точно определен комплексонометрическим титрованием. Использование металлохромных индикаторов, которые образуют окрашенные комплексы с ионами металлов и меняют цвет в точке эквивалентности, позволяет визуально фиксировать конец титрования. Потенциометрическое или фотометрическое детектирование также может быть использовано для большей точности.

Методы разделения компонентов перед титрованием

Несмотря на возможности титриметрии для анализа смесей без разделения, во многих случаях физико-химические свойства компонентов не позволяют применять прямые методы. В таких ситуациях предварительное разделение компонентов становится необходимым этапом.

Наиболее распространенным методом разделения является экстракция. Она основана на различии растворимости ингредиентов в воде и различных органических растворителях, а также на отличии их кислотно-основных свойств.

Принцип экстракции:

1. Выбор растворителя: Подбирается органический растворитель (например, эфир, хлороформ, этилацетат), в котором один из компонентов хорошо растворяется, а другой – плохо или совсем не растворяется.
2. Изменение pH: Если компоненты являются кислотами или основаниями разной силы, их ионная форма (и, следовательно, растворимость в органических растворителях) может быть изменена путем регулирования pH водной фазы. Например, слабое основание будет лучше экстрагироваться органическим растворителем из щелочного водного раствора (в неионизированной форме), тогда как из кислого раствора оно будет оставаться в водной фазе (в ионизированной форме).
3. Многократная экстракция: Для полного разделения часто требуется многократная экстракция.

Пример: В двухкомпонентной смеси, содержащей слабокислотный и слабоосновный компоненты, можно сначала подкислить раствор, чтобы основной компонент стал ионизированным и остался в водной фазе, а кислотный компонент в неионизированной форме экстрагировать органическим растворителем. Затем органическую фазу можно отделить, а водную фазу подщелочить, чтобы основной компонент стал неионизированным и мог быть экстрагирован во второй органический растворитель. После разделения каждая фракция может быть проанализирована титриметрически. Такие подходы, хотя и более трудоемки, позволяют применять высокоточные титриметрические методы для количественного определения даже в сложных многокомпонентных системах, где прямое титрование невозможно.

Инструментальные методы анализа двухкомпонентных лекарственных форм

В условиях стремительного развития фармацевтической технологии и ужесточения требований к качеству лекарственных средств, инструментальные (физико-химические) методы анализа играют решающую роль. Их способность предоставлять быстрые, точные и высокоспецифичные данные, зачастую без сложной пробоподготовки, сделала их краеугольным камнем современного контроля качества.

Общая характеристика инструментальных методов

Инструментальные методы анализа, в отличие от классических химических, требуют использования специализированных приборов и аппаратуры. Их работа основана на измерении определенных физических констант анализируемого вещества или системы, которые изменяются либо в результате химических реакций, либо под воздействием внешнего физического фактора (например, электромагнитного излучения).

Классификация этих методов включает несколько обширных групп:

• Оптические методы: Исследуют взаимодействие вещества с электромагнитным излучением (спектрофотометрия, флуориметрия, рефрактометрия).
• Электрохимические методы: Измеряют электрические свойства растворов или изменения потенциалов (потенциометрия, полярография, кондуктометрия).
• Хроматографические методы: Основаны на разделении компонентов смеси за счет различий в их распределении между подвижной и неподвижной фазами (ВЭЖХ, ГХ, ТСХ).
• Радиометрические методы: Используют радиоактивные изотопы.
• Термические методы: Изучают изменения свойств вещества при нагревании (термогравиметрия, дифференциальная сканирующая калориметрия).
• Масс-спектрометрия: Определяет массу и фрагментацию молекул.

Преимущества инструментальных методов перед титриметрическими и классическими химическими методами особенно ярко проявляются при анализе многокомпонентных систем:

• Высокая чувствительность и специфичность: Способность обнаруживать и точно измерять вещества в крайне низких концентрациях, часто с избирательностью к определенным функциональным группам или структуре молекулы.
• Возможность анализа по фармакологически активной части молекулы: Инструментальные методы позволяют целенаправленно детектировать и количественно определять именно ту часть молекулы, которая отвечает за терапевтический эффект.
• Меньшее количество исследуемого вещества: Для анализа требуется значительно меньшая навеска образца, что важно при работе с дорогими или дефицитными субстанциями.
• Простота, экономичность и нетрудоемкость: В ряде случаев, особенно после отладки методики, анализ становится экспрессным и требует минимального участия оператора.
• Возможность анализа многокомпонентных систем без предварительного разделения: Это одно из ключевых преимуществ, значительно экономящее время и ресурсы.
• Малая продолжительность проведения анализов: Современное оборудование позволяет получать результаты в течение нескольких минут.

Однако инструментальные методы имеют и определенные ограничения (недостатки):

• Высокая стоимость оборудования: Приобретение и ежегодная поверка приборов (например, ВЭЖХ, масс-спектрометров) требуют значительных капиталовложений.
• Затраты электроэнергии и необходимость постоянного технического обслуживания: Сложное оборудование требует специализированного ухода и расходных материалов.
• Потребность в дорогих и высокочистых реактивах: Для обеспечения точности и чистоты анализа необходимы реагенты квалификации «х.ч.» или «ос.ч.», а также специальные растворители для хроматографии.
• Необходимость предварительной калибровки: Шкалы приборов должны быть откалиброваны с использованием эталонных стандартных образцов, что требует времени и наличия этих стандартов.
• Требования к квалификации персонала: Работа со сложным оборудованием требует высококвалифицированных специалистов.

Несмотря на эти недостатки, инструментальные методы являются незаменимыми для современного фармацевтического анализа, особенно при работе со сложными матрицами и многокомпонентными препаратами.

Спектрофотометрия в УФ- и видимой областях

Спектрофотометрия – один из наиболее распространенных и мощных инструментальных методов, основанный на измерении интенсивности поглощения электромагнитного излучения молекулами в ультрафиолетовой (УФ, 180–400 нм) и видимой (400–800 нм) областях спектра. Каждое вещество имеет уникальный спектр поглощения, который служит его «отпечатком пальца» для качественного анализа, а интенсивность поглощения прямо пропорциональна концентрации вещества в растворе (Закон Бугера-Ламберта-Бера), что позволяет проводить точное количественное определение.

Метод широко применяется для качественного и количественного анализа активных фармацевтических субстанций (АФС), вспомогательных веществ, упаковочных материалов, а также для исследования строения и свойств соединений.

Спектрофотометрия без предварительного разделения

В случае двухкомпонентных систем, спектрофотометрия может использоваться для количественного определения компонентов без их предварительного разделения при выполнении определенных условий:

• Различные максимумы поглощения: Если каждый из двух компонентов смеси имеет свой уникальный максимум светопоглощения, и при длине волны максимума одного компонента второй компонент не поглощает УФ-свет (или поглощает очень слабо). В этом случае концентрация каждого компонента может быть определена измерением оптической плотности на длине волны его максимального поглощения, где другой компонент оптически прозрачен.
  • Пример: Таблетки «Папазол» содержат дибазол и папаверина гидрохлорид. Эти два вещества имеют различные максимумы поглощения в УФ-области. При правильном выборе аналитических длин волн и растворителей, их можно количественно определить без разделения.
• Один компонент поглощает, другой нет: Если одно лекарственное вещество имеет максимум светопоглощения в данной области спектра, а другое – не поглощает (или поглощает незначительно).
  • Пример: Оценка нафтифина гидрохлорида в растворе с комбинацией ПЭГ. Если ПЭГ не поглощает в УФ-области, где поглощает нафтифин, то концентрация нафтифина может быть определена напрямую.

Производная УФ-спектрофотометрия

Когда спектры поглощения компонентов значительно перекрываются, прямое спектрофотометрическое определение становится затруднительным. В таких случаях на помощь приходит производная УФ-спектрофотометрия. Этот метод основан на математической обработке обычного спектра поглощения путем его дифференцирования (построения первой, второй или более высоких производных спектра).

Преимущества производной спектрофотометрии:

• Улучшенное разрешение перекрывающихся спектров: Дифференцирование спектра позволяет выделить отдельные полосы из общего спектра смеси, даже если они сильно перекрываются.
• Исключение влияния фоновых помех: Метод эффективно подавляет влияние матрицы, рассеяния света и неспецифического поглощения.
• Повышение специфичности и чувствительности: Увеличивается избирательность к компонентам и точность их количественного определения.
• Идентификация и количественное определение без сложной экстракции: Часто позволяет обойтись без трудоемких этапов разделения.

Производная спектрофотометрия открывает новые возможности в идентификации и количественном определении смесей, предлагая более быстрые и экономичные альтернативы традиционным методам.

Метод Фирордта

Метод Фирордта (Vierordt) – это классический подход для расчета концентрации двух компонентов в смеси, если их спектры поглощения перекрываются, и они оба поглощают свет при выбранных аналитических длинах волн. Метод основан на законе аддитивности оптических плотностей: общая оптическая плотность смеси при определенной длине волны является суммой оптических плотностей каждого компонента в этой смеси.

Для применения метода Фирордта необходимо:

1. Измерить оптическую плотность смеси при двух различных длинах волн (λ₁ и λ₂), которые выбираются таким образом, чтобы при каждой из них поглощение обоих компонентов было значительным, но желательно, чтобы относительные значения коэффициентов поглощения для компонентов при этих длинах волн максимально различались.
2. Определить молярные коэффициенты светопоглощения (ε) каждого индивидуального компонента при этих же двух длинах волн. Эти коэффициенты являются константами для данного вещества и длины волны.

Далее решается система из двух линейных уравнений:

Aλ1 = εX,λ1CX + εY,λ1CY

Aλ2 = εX,λ2CX + εY,λ2CY

Где:

• A_λ1 и A_λ2 — измеренные оптические плотности смеси при длинах волн λ₁ и λ₂ соответственно.
• C_X и C_Y — искомые молярные концентрации компонентов X и Y.
• ε_X,λ1, ε_Y,λ1 — молярные коэффициенты светопоглощения компонентов X и Y при длине волны λ₁.
• ε_X,λ2, ε_Y,λ2 — молярные коэффициенты светопоглощения компонентов X и Y при длине волны λ₂.

Решая эту систему уравнений, можно вычислить концентрации C_X и C_Y. Метод Фирордта требует высокой точности измерений и хорошо работает при отсутствии сильных химических взаимодействий между компонентами и при соблюдении закона Бугера-Ламберта-Бера. А ведь именно благодаря ему многие рутинные анализы становятся гораздо быстрее и менее затратными.

Хроматографические методы

Хроматография – это мощный метод разделения, идентификации и количественного определения компонентов сложных смесей. Он основан на различии в скорости движения (распределения) компонентов между двумя фазами: неподвижной (стационарной) и подвижной (элюент).

Классификация хроматографических методов по механизму разделения включает:

• Адсорбционная хроматография: Разделение происходит за счет различий в адсорбции компонентов на поверхности неподвижной фазы.
• Распределительная хроматография: Разделение основано на различиях в растворимости компонентов в двух несмешивающихся фазах (одна из которых закреплена на носителе).
• Ионообменная хроматография: Используется для разделения ионизированных компонентов за счет обратимого обмена ионов между подвижной фазой и ионообменной смолой (неподвижной фазой).
• Осадочная хроматография: Разделение основано на различии в растворимости или способности к образованию осадков.
• Гель-проникающая (эксклюзионная) хроматография: Разделение происходит по размеру молекул.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

ВЭЖХ является одним из наиболее актуальных, точных и универсальных методов для идентификации и количественного определения в готовых лекарственных формах, особенно многокомпонентных. Ее высокая разрешающая способность позволяет эффективно разделять компоненты, даже если они химически очень схожи или присутствуют в различных концентрациях.

Применение ВЭЖХ в анализе двухкомпонентных ЛФ:

• Многокомпонентные лекарственные средства спазмолитического и анальгетического действия: Например, комбинации папаверина и анальгина, или других НПВС с миотропными спазмолитиками. ВЭЖХ позволяет одновременно определять все активные компоненты.
• Анализ сложных смесей: Эфедрин и атропин; фенобарбитал и бромизовал – типичные примеры смесей, для которых ВЭЖХ обеспечивает надежное разделение и количественное определение.
• Экспрессный одностадийный анализ комбинированных средств от простуды: Эти препараты часто содержат до 5-7 активных компонентов (парацетамол, фенилэфрин, хлорфенамин, аскорбиновая кислота, кофеин и др.). ВЭЖХ позволяет одновременно определить содержание всех действующих веществ в одной пробе, значительно сокращая время анализа.
• Определение витаминов: Аскорбиновая кислота и другие водорастворимые витамины также эффективно определяются методом ВЭЖХ.

Преимущества ВЭЖХ включают высокую чувствительность, специфичность, возможность автоматизации, минимальный расход образца и возможность работы с термолабильными соединениями.

Микроколоночная хроматография

Микроколоночная хроматография – это разновидность жидкостной хроматографии, использующая колонки с очень малым внутренним диаметром (менее 1 мм) и низким расходом подвижной фазы.

Применение микроколоночной хроматографии:

• Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов: Благодаря высокой эффективности разделения и малому расходу растворителей, микроколоночная хроматография является перспективным методом для анализа сложных фармацевтических композиций, особенно когда доступность образца ограничена или требуется минимизировать затраты на элюенты. Серия хроматографов «Милихром» является ярким примером применения этой технологии.

Электрохимические методы

Электрохимические методы основаны на измерении электрических свойств анализируемых систем, которые изменяются в процессе химических реакций или под воздействием электрического поля.

• Полярография: Использует зависимость силы диффузионного тока от концентрации электроактивного вещества. Применяется для количественного определения веществ, способных к электрохимическому восстановлению или окислению на капельном ртутном или других рабочих электродах. Например, полярографией можно анализировать витамины в смесях (например, витамин B₂).
• Потенциометрия: Основана на измерении потенциала рабочего электрода, который зависит от концентрации определяемых ионов в растворе. Этот метод широко используется для определения pH, а также для индикации конечной точки титрования (потенциометрическое титрование). В контексте двухкомпонентных ЛФ, неводное титрование в сочетании с потенциометрическим детектированием конечной точки позволяет последовательно определять содержание нескольких компонентов в одной навеске без предварительного разделения, если их кислотно-основные свойства достаточно различаются в неводной среде.

Рефрактометрия

Рефрактометрия – это физический метод, основанный на измерении показателя преломления света. Показатель преломления (n) является характеристической константой вещества и зависит от его природы, концентрации и температуры.

Применение рефрактометрии:

• Определение подлинности жидких лекарственных веществ: Например, для проверки чистоты масел, глицерина, этанола.
• Во внутриаптечном контроле лекарственных форм: Для быстрой оценки концентрации растворов, особенно в простых двойных и тройных смесях. Если один из компонентов имеет известный показатель преломления и его концентрация известна, изменение общего показателя преломления может указывать на содержание другого компонента.
• Анализ двойных и тройных смесей: Применяется в случаях, когда компоненты смеси не взаимодействуют друг с другом, и их показатели преломления значительно различаются. Метод прост, быстр и не требует дорогостоящего оборудования.

Хотя рефрактометрия менее специфична, чем спектрофотометрия или хроматография, ее простота и экспрессность делают ее ценным инструментом для рутинного контроля и скринингового анализа.

Сравнительный анализ и критерии выбора методов для двухкомпонентных лекарственных форм

Выбор оптимального аналитического метода для двухкомпонентных лекарственных форм – это всегда компромисс между множеством факторов. Нет универсального решения, каждый случай требует тщательного анализа физико-химических свойств компонентов, требований к точности, доступности оборудования и экономичности. Глубокое понимание преимуществ и недостатков каждого подхода позволяет сделать наиболее обоснованный выбор.

Сравнение титриметрических и инструментальных методов

Давайте рассмотрим ключевые критерии, по которым можно сравнить эти две большие группы методов:

Критерий	Титриметрические методы	Инструментальные методы
Принципы	Стехиометрические реакции, измерение объема титранта	Измерение физических констант или их изменений
Чувствительность	Средняя, обычно требуется относительно высокая концентрация вещества (мг/мл)	Высокая и очень высокая (мкг/мл, нг/мл и ниже)
Специфичность	Зависит от реакции (может быть низкой при наличии интерференций), требует специфичных индикаторов или разделения	Высокая, особенно у хроматографии и масс-спектрометрии, возможность анализа по уникальным спектральным характеристикам
Экспрессность	От средней до высокой (некоторые титрования очень быстры)	От высокой до очень высокой (минуты для хроматографии, секунды для спектрофотометрии)
Трудоемкость	Средняя, требует ручного труда, пробоподготовка может быть сложной для смесей	От низкой до средней (часто автоматизирована), пробоподготовка часто проще, чем для титриметрии
Стоимость оборудования	Низкая (бюретки, колбы, pH-метры)	Высокая и очень высокая (спектрофотометры, хроматографы, масс-спектрометры)
Стоимость реагентов	Умеренная, стандартные растворы, индикаторы	Часто высокая, требуются высокочистые, дорогие растворители и стандарты
Квалификация персонала	Средняя	Высокая, требуется специализированное обучение и опыт
Автоматизация	Возможна (автоматические титраторы), но менее распространена	Широко распространена, высокая степень автоматизации
Применимость для смесей	Ограничена (требует значительной разницы в свойствах или предварительного разделения)	Широкая, часто позволяет анализ без разделения, эффективно для сложных матриц
Деструктивность	Чаще деструктивны (образец расходуется)	Могут быть как деструктивными, так и не деструктивными (например, ИК-спектроскопия)

Таким образом, титриметрические методы – это надежный, экономичный выбор для рутинного контроля, особенно когда компоненты обладают четко выраженными и различимыми химическими свойствами, а их концентрации достаточно высоки. Инструментальные методы, напротив, незаменимы для сложных смесей, где требуется высокая чувствительность, специфичность и экспрессность, даже при значительных инвестициях в оборудование и квалификацию.

Факторы, влияющие на выбор метода

Выбор оптимального аналитического метода для двухкомпонентного лекарственного препарата — это многокритериальная задача, которая требует учета целого ряда взаимосвязанных факторов:

1. Физико-химические свойства компонентов:
   • Растворимость: В каких растворителях растворяются компоненты? Это определяет возможность использования водного или неводного титрования, а также выбор подвижной фазы для хроматографии.
   • Кислотно-основные свойства (pK_a/pK_b): Насколько различаются силы кислот/оснований? Если разница pK_a ≥ 3, кислотно-основное титрование может быть применено без разделения.
   • Окислительно-восстановительные свойства: Являются ли компоненты окислителями или восстановителями? Это указывает на применимость редокс-титрования.
   • Способность к комплексообразованию: Если один из компонентов образует устойчивые комплексы с металлами, комплексонометрия может быть эффективна.
   • Оптические свойства (спектры поглощения/флуоресценции): Наличие хромофоров, максимумы поглощения, их перекрытие – это ключевые параметры для выбора спектрофотометрических методов (УФ, видимая, производная, метод Фирордта).
   • Термостабильность и летучесть: Для термолабильных компонентов газовая хроматография (ГХ) неприменима, предпочтительнее ВЭЖХ. Летучие вещества могут быть проанализированы ГХ.
2. Количественное соотношение компонентов:
   • Сопоставимые концентрации: Если оба компонента присутствуют в примерно равных количествах, многие методы могут быть применены.
   • Значительная разница в концентрациях: Если один компонент присутствует в следовых количествах, а другой – в значительном объеме, требуется метод с высокой чувствительностью и способностью к подавлению сигнала основного компонента (например, ВЭЖХ с чувствительным детектором, или спектрофотометрия с производной обработкой).
3. Природа лекарственной формы:
   • Твердые (таблетки, порошки): Требуют экстракции или растворения компонентов.
   • Жидкие (растворы, сиропы): Часто позволяют прямой анализ.
   • Мягкие (мази, гели): Требуют более сложной пробоподготовки для отделения активных веществ от основы.
4. Требования к точности и воспроизводимости:
   • Высокоточные методы (титрование, ВЭЖХ, ГХ) используются для количественного определения основного компонента.
   • Менее точные, но быстрые методы (рефрактометрия) могут использоваться для скрининга или контроля на стадии производства.
5. Наличие примесей и вспомогательных веществ:
   • Если матрица сложна и содержит много интерферирующих веществ, предпочтительны высокоселективные методы, такие как ВЭЖХ, ГХ-МС, или методы, использующие математическую обработку спектров.
6. Регуляторные требования и фармакопейные статьи:
   • Для многих лекарственных форм существуют утвержденные фармакопейные методики. Их использование минимизирует затраты на валидацию, но требует верификации.
   • Если новой методике требуется разработка, она должна пройти полную валидацию в соответствии с требованиями ГФ РФ и ЕАЭС.
7. Экономические аспекты и доступность оборудования:
   • Ограниченный бюджет может вынудить использовать более дешевые, но менее чувствительные или специфичные методы.
   • Наличие в лаборатории определенного оборудования также существенно влияет на выбор.

Пример алгоритма выбора:

1. Начальная оценка свойств: Определить функциональные группы, растворимость, pK_a, наличие хромофоров.
2. Проверка фармакопеи: Существуют ли утвержденные методики для данной ЛФ или аналогичных?
3. Анализ интерференций: Могут ли вспомогательные вещества или другие активные компоненты влиять на сигнал?
4. Если свойства сильно различаются (например, по pK_a ≥ 3): Рассмотреть титриметрические методы без разделения (кислотно-основное, неводное).
5. Если свойства близки или матрица сложная:
   • Для веществ, поглощающих УФ/видимый свет: Спектрофотометрия (производная, метод Фирордта).
   • Для большинства многокомпонентных систем с высокими требованиями к специфичности и чувствительности: ВЭЖХ.
   • Для летучих, термостабильных веществ: ГХ.
   • Если есть металлы: Комплексонометрия.
6. Если требуется разделение: Экстракция, затем титриметрия или инструментальные методы.
7. Валидация/Верификация: После выбора метода необходимо провести соответствующие валидационные исследования.

Таким образом, выбор метода – это и искусство, и наука, требующая глубоких знаний химии, аналитических принципов и нормативных документов.

Нормативная база и валидация аналитических методик в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе

Качество лекарственных средств – это не просто желаемое свойство, а строго регулируемое требование, закрепленное в обширной системе нормативных документов. В Российской Федерации и странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) эта система обеспечивает многоступенчатый контроль на всех этапах обращения ЛС.

Государственная Фармакопея РФ и нормативная документация

В основе системы контроля качества лекарственных средств в РФ лежит Государственная Фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ). Это официальный сборник, издаваемый Министерством здравоохранения РФ, который содержит минимальные, но обязательные требования к качеству лекарственных средств. ГФ РФ является краеугольным камнем стандартизации и обеспечения единообразия контроля.

Структура ГФ РФ включает:

• Общие фармакопейные статьи (ОФС): Эти статьи представляют собой фундаментальные руководства, описывающие общие требования к лекарственным формам (например, «Таблетки», «Растворы для инъекций»), а также стандартные методы контроля качества лекарственных средств. Сюда относятся описания физических, физико-химических, химических и микробиологических методов анализа, а также требования к используемым реактивам, титрованным растворам и индикаторам. ОФС являются обязательными для применения ко всем ЛС, если иное не указано в ФС.
• Фармакопейные статьи (ФС): Это конкретные статьи, разрабатываемые для отдельных лекарственных средств под их международным непатентованным наименованием (для монокомпонентных ЛС). ФС содержат полный и обязательный перечень показателей и методов контроля качества для конкретного препарата, включая спецификации на подлинность, чистоту, количественное определение, а также методы испытаний на растворение, распадаемость, однородность дозирования и другие. Требования ФС гармонизированы с ведущими зарубежными фармакопеями, что способствует международному признанию качества отечественных препаратов.

Важным документом, дополняющим фармакопейные требования, является ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP). Этот национальный стандарт устанавливает строгие требования к производству и контролю качества лекарственных средств для медицинского и ветеринарного применения. GMP направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности продукции путем регламентации всех этапов производственного процесса, включая:

• Отбор проб: Строгие правила отбора образцов для анализа, обеспечивающие репрезентативность.
• Проведение испытаний (анализов): Всесторонний контроль сырья, промежуточных продуктов и готовой продукции.
• Оформление соответствующей документации: Подробная регистрация всех этапов контроля.

Согласно GMP, использование сырья и реализация готовой продукции категорически запрещены до тех пор, пока их соответствие установленным требованиям качества не будет подтверждено. Это подчеркивает фундаментальную роль контроля качества как неотъемлемой части производственного процесса.

Валидация аналитических методик

В контексте фармацевтического анализа, недостаточно просто разработать метод; необходимо доказать его надежность и пригодность для конкретной цели. Именно для этого служит валидация аналитических методик.

Валидация – это тщательно задокументированная проверка и подтверждение того, что аналитическая методика надежна и пригодна для использования по оговоренному назначению. Цель валидации – убедиться, что метод стабильно обеспечивает точные, правильные, специфичные и воспроизводимые результаты в заданном диапазоне концентраций. А что это значит на практике? Это дает уверенность в том, что каждый результат анализа, полученный с использованием валидированной методики, будет достоверным и позволит принять правильное решение о качестве продукта.

Валидация является обязательным условием для:

• Регистрации нового лекарственного препарата.
• Запуска производства лекарственного препарата на новой производственной площадке.
• Выпуска лекарственного препарата для пациентов (рутинный контроль).
• Внесения существенных изменений в уже существующую методику.

Какие методики подлежат валидации?

• Методики количественного определения: Для определения содержания активных веществ, консервантов и других компонентов.
• Методики определения примесей: Как количественного (например, определение остаточных растворителей), так и предельного содержания (например, тяжелые металлы).
• Методики проверки подлинности: В некоторых случаях (например, при использовании неспецифических тестов) требуется подтверждение специфичности метода.

Обязательное условие валидации – использование надлежащих стандартных образцов. Эти образцы с известной чистотой и концентрацией служат эталонами для калибровки приборов и оценки точности методики.

Валидация vs. верификация фармакопейных методик

В рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС), чьи нормы во многом гармонизированы с международными стандартами, действует важное различие между валидацией и верификацией, особенно применительно к фармакопейным методикам.

Валидация – это полный комплекс экспериментальных работ, подтверждающий пригодность метода для его целевого назначения. Она необходима для вновь разработанных методик.

Верификация – это экспериментальное подтверждение пригодности уже существующей фармакопейной методики для конкретного образца в условиях конкретной испытательной лаборатории. Согласно Руководству по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств ЕАЭС (Решение Коллегии ЕЭК № 113 от 17.07.2018), фармакопейные методики, как правило, не требуют полной валидации. Однако их пригодность должна быть подтверждена пользователем посредством процесса верификации. Это означает, что лаборатория должна продемонстрировать, что она способна воспроизводить результаты, описанные в фармакопее, с должным уровнем точности и правильности в своих условиях.

Случаи, когда верификация, как правило, не требуется:
Для простых фармакопейных методик, таких как:

• Определение потери в массе при высушивании.
• Определение сульфатной золы.
• Измерение pH.
• Определение показателя преломления.
• Другие физические тесты, которые по своей природе являются базовыми и имеют низкую вероятность инструментальных или операторских ошибок.

Такое разделение позволяет оптимизировать ресурсы лабораторий, фокусируя полные валидационные исследования на новых и наиболее сложных методиках, в то время как проверенные фармакопейные методы требуют лишь подтверждения пригодности в конкретных условиях.

Международные руководства по валидации

На международном уровне стандарты по разработке и валидации аналитических методик устанавливаются, в частности, Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH). Ключевыми документами в этой области являются:

• ICH Q2(R1) «Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology»: Подробно описывает параметры валидации (точность, правильность, специфичность, предел обнаружения, предел количественного определения, линейность, диапазон, воспроизводимость, робастность) и методологии их определения.
• ICH Q14 «Analytical Procedure Development»: Описывает современные подходы к разработке аналитических методик, включая концепцию Quality by Design (QbD) для аналитических процессов.

Эти руководства формируют основу для глобальной гармонизации требований к качеству аналитического контроля и являются обязательными для фармацевтической промышленности во многих странах мира, включая Россию и страны ЕАЭС, где национальные и наднациональные документы в значительной степени основаны на рекомендациях ICH.

Соблюдение этих стандартов гарантирует, что аналитические данные, полученные при контроле качества двухкомпонентных лекарственных форм, являются надежными, сопоставимыми и соответствуют самым высоким международным требованиям.

Современные вызовы и перспективы развития аналитического контроля сложных лекарственных композиций

Эволюция фармацевтического производства не стоит на месте, постоянно предлагая рынку все более сложные и высокотехнологичные лекарственные композиции. Вместе с этим растут и требования к их аналитическому контролю, превращая его в динамичную и постоянно развивающуюся область.

Сложности анализа комбинированных препаратов

Как уже отмечалось, анализ комбинированных лекарственных препаратов остается одной из наиболее трудных задач фармацевтического анализа. Основные трудности обусловлены:

• Сложностью состава: Помимо двух или более активных фармацевтических субстанций, препараты содержат множество вспомогательных веществ (наполнители, связующие, красители, ароматизаторы, стабилизаторы), которые могут интерферировать с анализом.
• Различиями в свойствах компонентов: Активные вещества могут иметь сильно различающиеся физико-химические характеристики – растворимость, полярность, кислотность/щелочность, термостабильность. Это затрудняет выбор единого растворителя или метода разделения.
• Различные количественные соотношения: Один компонент может присутствовать в микрограммовых количествах, тогда как другой – в граммовых, что требует методов с очень широким динамическим диапазоном и высокой чувствительностью для минорных компонентов.
• Возможность взаимодействия компонентов: Активные вещества или их продукты разложения могут взаимодействовать друг с другом или со вспомогательными веществами, влияя на стабильность препарата и точность анализа.
• Образовани�� изомеров, продуктов разложения: В процессе хранения или производства могут образовываться родственные соединения или деградационные продукты, которые необходимо идентифицировать и количественно определять.

Эти факторы требуют от аналитических химиков постоянного поиска новых, более эффективных и специфичных подходов.

Инновационные подходы и математические методы

В ответ на возрастающую сложность задач, современный фармацевтический анализ активно интегрирует инновационные подходы, особенно для анализа неразделенных смесей, где предварительная пробоподготовка минимальна. Это позволяет значительно снизить затраты на реагенты и время анализа, повышая его экспрессность.

Ключевую роль в этом играют математические алгоритмы и методы обработки данных:

• Производная спектрофотометрия: Как мы уже подробно рассмотрели, этот метод позволяет «разворачивать» перекрывающиеся спектры компонентов, выявляя их индивидуальные максимумы и минимумы, что делает возможным количественное определение без разделения даже в сложных матрицах.
• Метод Фирордта: Позволяет рассчитывать концентрации двух компонентов в смеси с перекрывающимися спектрами поглощения путем решения системы линейных уравнений.
• Регрессионный анализ (многоволновая спектрофотометрия): Более продвинутый подход, использующий данные поглощения на нескольких длинах волн и методы многомерной калибровки для одновременного определения нескольких компонентов в смеси. Это особенно эффективно для систем, где компоненты имеют схожие, сильно перекрывающиеся спектры.
• Хемометрические методы: Включают такие подходы, как метод главных компонент (PCA), метод частичных наименьших квадратов (PLS) и другие. Они используются для анализа сложных многомерных данных, например, для идентификации и количественного определения компонентов в смесях по их спектрам, даже если спектры сильно перекрываются, или для построения моделей для прогнозирования качества.
• Развитие инструментальных методов:
  • ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС): Позволяет не только разделять, но и идентифицировать компоненты по их молекулярной массе и фрагментации, обеспечивая беспрецедентную специфичность и чувствительность.
  • УФ-спектрофотометрия с математической обработкой: Постоянно совершенствуются программные алгоритмы для обработки спектров, позволяющие получать более точные и надежные результаты.
  • Развитие детекторов: Появление более чувствительных и селективных детекторов для хроматографии и спектроскопии.

Эти подходы значительно упрощают аналитический процесс, делая его более быстрым, точным и менее ресурсоемким.

Перспективы развития

Перспективы развития аналитического контроля сложных лекарственных композиций лежат в нескольких ключевых областях:

1. Дальнейшее совершенствование методов: Это включает разработку новых стационарных фаз для хроматографии с улучшенной селективностью, создание более чувствительных и специфичных детекторов, а также миниатюризацию аналитических систем (например, «лаборатория на чипе»).
2. Повышение чувствительности и специфичности: Цель – возможность анализа следовых количеств активных веществ и примесей в сложнейших матрицах.
3. Развитие методов анализа без предварительного разделения: Усиление роли методов, основанных на математической обработке данных (спектроскопические, хемометрические), для экспрессного и экономичного контроля.
4. Расширение применения онлайн-анализа (PAT — Process Analytical Technology): Интеграция аналитических систем непосредственно в производственный процесс для мониторинга качества в режиме реального времени, что позволяет оперативно корректировать параметры производства и минимизировать риск выпуска некачественной продукции.
5. Гармонизация регуляторных требований на международном уровне: Унификация фармакопейных требований и стандартов валидации (например, через дальнейшее развитие руководств ICH) способствует упрощению регистрации препаратов на мировом рынке и облегчает международную торговлю.
6. «Quality by Design» (QbD) в аналитической разработке: Применение системного подхода к разработке аналитических методик, начиная с определения целевых аналитических характеристик и заканчивая контролем жизненного цикла метода. Расширенное теоретическое и экспериментальное изучение возможностей аналитической методики при ее разработке по принципам QbD компенсируется большей гибкостью валидационного плана, оптимизацией объема валидационных исследований и регуляторных процедур при внесении в нее изменений.

Эти направления развития указывают на будущее аналитического контроля как на высокотехнологичную, интегрированную и глобально гармонизированную систему, способную эффективно отвечать на вызовы фармацевтической индустрии. Как мы можем убедиться, будущее аналитического контроля неразрывно связано с инновациями и междисциплинарным подходом.

Заключение

Анализ двухкомпонентных лекарственных форм является стержневым элементом в системе обеспечения качества, безопасности и эффективности современных фармацевтических препаратов. В ходе нашей курсовой работы мы углубились в многообразие подходов к этой задаче, рассмотрев как фундаментальные титриметрические, так и передовые инструментальные методы.

Мы убедились, что титриметрические методы, несмотря на свою классическую природу, остаются незаменимыми благодаря своей точности, относительной простоте и экономичности, особенно когда физико-химические свойства компонентов позволяют проводить титрование без предварительного разделения или после базовой экстракции. Кислотно-основное, окислительно-восстановительное титрование и комплексонометрия продолжают играть важную роль в рутинном контроле качества.

В то же время, инструментальные методы, такие как спектрофотометрия (включая производную и метод Фирордта) и хроматография (особенно ВЭЖХ), демонстрируют исключительную чувствительность, специфичность и возможность анализа сложных многокомпонентных систем без трудоемкого разделения. Они являются основой для контроля качества в условиях современного высокотехнологичного производства. Электрохимические методы и рефрактометрия также находят свое применение, дополняя арсенал аналитика.

Ключевым аспектом, объединяющим все аналитические подходы, является строгая регламентация и необходимость валидации методик. Государственная Фармакопея РФ, нормативные документы ЕАЭС и международные руководства ICH формируют надежную основу для обеспечения достоверности результатов анализа. Различие между полной валидацией и верификацией фармакопейных методик подчеркивает прагматичный подход к ресурсам лабораторий, при этом не снижая требований к качеству.

Наконец, мы проанализировали современные вызовы, стоящие перед аналитическим контролем сложных лекарственных композиций, и обозначили перспективы их решения. Применение инновационных математических алгоритмов, дальнейшее развитие инструментальных методов и гармонизация регуляторных требований – все это направлено на создание еще более эффективных, быстрых и надежных аналитических систем.

В целом, выбор оптимального метода анализа двухкомпонентных лекарственных форм требует глубокого понимания как химических свойств исследуемых веществ, так и возможностей каждого аналитического инструмента, а также строгого следования регуляторным требованиям. Только такой комплексный подход может гарантировать производство высококачественных и безопасных лекарственных средств, отвечающих потребностям современного здравоохранения.

Список использованной литературы

1. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 1. Общая фармацевтическая химия : учебник для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. Москва : Высш. шк., 1993. 432 с.
2. Глущенко, Н. Н. Фармацевтическая химия : учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков ; под ред. Т. В. Плетеневой. Москва : Академия, 2004. 384 с.
3. Крыльский, Д. В. Практикум по фармацевтической химии (лекарственные вещества с гетероциклической структурой) : методическое пособие / Д. В. Крыльский, А. И. Сливкин, Т. А. Брежнева, Е. Ф. Сафонова, Н. А. Бочарова. Москва, 2008. 176 с.
4. Логинова, Н. В. Введение в фармацевтическую химию : учеб. пособие / Н. В. Логинова, Г. И. Полозов. Минск : БГУ, 2003. 250 с.
5. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / под ред. Л. П. Арзамасцева. Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2004. 640 с.
6. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20.05.2009 N 159-ст). URL: https://base.garant.ru/195655/ (дата обращения: 12.10.2025).
7. О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках) (не нуждается в госрегистрации) от 16 июля 1997. URL: https://docs.cntd.ru/document/901760195 (дата обращения: 12.10.2025).
8. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200002131 (дата обращения: 12.10.2025).
9. О стандартизации в сфере обращения лекарственных средств от 27 августа 2002. URL: https://docs.cntd.ru/document/901830155 (дата обращения: 12.10.2025).
10. Методы фармацевтического анализа и их классификация. URL: https://studwood.ru/1770267/meditsina/metody_farmatsevticheskogo_analiza_klassifikatsiya (дата обращения: 12.10.2025).
11. Курсовая: «Анализ двухкомпонентных лекарственных форм с применением титриметрических и инструментальных методов анализа», Фармацевтика. URL: http://www.bookap.info/genmed/farmhim/gl61.shtm (дата обращения: 12.10.2025).
12. Фотометрический анализ двухкомпонентных лекарственных форм. URL: http://chem.sggau.ru/uchpos/metody-analiza-lekarstvennykh-sredstv/238-3-2-2-fotometricheskij-analiz-dvukhkomponentnykh-lekarstvennykh-form (дата обращения: 12.10.2025).
13. Спектрофотометрия и фотоэлектроколориметрия в анализе лекарственных средств. URL: http://www.ssmu.ru/files/fakultets/farmatsevticheskij/kafedry/farm_him/uchebn_metod_posobiya/spektrofotometriya-i-fotoelektrokolorimetriya-v-analize-lekarstvennyh-sredstv.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
14. Национальный Стандарт Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». URL: https://fsvps.ru/fsvps/documents/gostr/52249-2009/ (дата обращения: 12.10.2025).
15. Валидация аналитических методик. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofsp-1-1-0012-15-validatsiya-analiticheskih-metodik/ (дата обращения: 12.10.2025).
16. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ (методы). URL: https://www.rlsnet.ru/articles_2202.htm (дата обращения: 12.10.2025).
17. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств. URL: https://elib.psma.ru/files/data/publication/uch_posob/standartizaciya_i_kontrol_kachestva_lekarstvennyh_sredstv.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
18. Валидация аналитических методик: особенности и перевод документации. URL: https://pharmznanie.ru/articles/validatsiya-analiticheskikh-metodik-osobennosti-i-perevod-dokumentatsii (дата обращения: 12.10.2025).
19. Методы анализа многокомпонентных лекарственных форм. URL: https://vuzlit.com/1545645/metody_analiza_mnogokomponentnyh_lekarstvennyh_form (дата обращения: 12.10.2025).
20. Валидация аналитических методик. URL: https://gosreg.ru/validatsiya-analiticheskih-metodik/ (дата обращения: 12.10.2025).
21. Физико-химические (инструментальные) методы, применяемые в фармакопейном анализе. URL: http://pharmacognozy.ru/metody-analiza-lekarstvennykh-sredstv/fiziko-khimicheskie-instrumentalnye-metody-primenyaemye-v-farmakopejnom-analize (дата обращения: 12.10.2025).
22. Приложение 4 к основной образовательной программе высшего образовани. URL: http://www.tgmu.ru/upload/iblock/c38/Prilozhenie_4_k_OOP_po_spec__33.05.01_Farmaciya_2022_final.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
23. Методы анализа лекарственных средств. URL: https://pharmacopoeia.ru/razdel-1-2-metody-analiza-lekarstvennyh-sredstv/ (дата обращения: 12.10.2025).
24. Оптические методы в фармацевтическом анализе : лабораторный практикум. URL: https://elar.urfu.ru/bitstream/10995/36979/1/978-5-7996-1478-2_2015.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
25. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА Модуль 2. URL: https://www.asu.ru/files/documents/00014282.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
26. Инструментальные (физико-химические) методы анализа. URL: https://cchgeu.ru/upload/medialibrary/125/25.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
27. Стандартизация лекарственных средств. URL: https://www.kazangmu.ru/upload/files/umr/farm_chem/UMR_standart_LS.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
28. Фетисова. Международные подходы к разработке, валидации и внесению изменений в аналитические методики (обзор) // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mezhdunarodnye-podhody-k-razrabotke-validatsii-i-vneseniyu-izmeneniy-v-analiticheskie-metodiki-obzor (дата обращения: 12.10.2025).
29. Титриметрические методы количественного определения лекарственных веществ. URL: https://www.ssmu.ru/files/fakultets/farmatsevticheskij/kafedry/farm_him/uchebn_metod_posobiya/titrimetricheskie-metody-kolichestvennogo-opredeleniya-lekarstvennyh-veschestv.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
30. Стандартизация лекарственных средств. URL: https://e.lib.ssmu.ru/static/books/317.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
31. Титриметрический и инструментальный анализ двухкомпонентных лекарственных форм. Дипломная Фармацевтическая химия. URL: https://docsity.com/ru/titrimetricheskiy-i-instrumentalnyy-analiz-dvuhkomponentnyh-lekarstvennyh-form/216654/ (дата обращения: 12.10.2025).
32. Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofsp-1-2-1-1-0003-22-spektrofotometriya-v-ultrafioletovoj-i-vidimoj-oblastyah/ (дата обращения: 12.10.2025).
33. Физико-химические методы анализа многокомпонентных лекарственных форм. URL: https://intranet.nsmu.ru/file.php/2219/____/____2/Metody_analiza_mnogokomponentnykh_lek._form.pdf (дата обращения: 12.10.2025).
34. Типы аналитических методик, подлежащих валидации. URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_355913/0c8211fc54a10ee15f0139e8027663f7363f77df/ (дата обращения: 12.10.2025).
35. Особенности количественного анализа многокомпонентных лекарственных форм. URL: https://lektsii.org/3-7472.html (дата обращения: 12.10.2025).
36. Титриметрия (титриметрические методы анализа). URL: https://pharmacopoeia.ru/ofsp-1-2-2-1-0018-15-titrimetriya-titrimetricheskie-metody-analiza/ (дата обращения: 12.10.2025).
37. ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/obschie-farmakopeynye-metody-analiza (дата обращения: 12.10.2025).
38. В чём преимущества инструментальных аналитических методов по сравнению с классическими? URL: https://yandex.ru/q/question/v_chem_preimushchestva_instrumentalnykh_a_12d480e6/ (дата обращения: 12.10.2025).
39. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/spektrofotometricheskie-metody-v-analize-lekarstvennyh-preparatov-o (дата обращения: 12.10.2025).
40. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_431940/ (дата обращения: 12.10.2025).
41. Лекарственные формы. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofsp-1-4-1-0010-18-lekarstvennye-formy/ (дата обращения: 12.10.2025).
42. АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АПТЕЧНОГО И ЗАВОДСКОГО ПРОИЗВОДСТВА. URL: https://kursak.net/analiz-lekarstvennyx-sredstv-aptechnogo-i-zavodskogo-proizvodstva/ (дата обращения: 12.10.2025).
43. Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов при помощи микроколоночных хроматографов серии «Милихром». URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-mnogokomponentnyh-lekarstvennyh-preparatov-pri-pomoschi-mikrokolonochnyh-hromatografov-serii-milihrom (дата обращения: 12.10.2025).
44. Что такое титрование? URL: https://www.mt.com/ru/ru/home/applications/Application_browse_lab_technologies/titration/what-is-titration.html (дата обращения: 12.10.2025).