Комплексный фармацевтический анализ β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков: Химические свойства, методы контроля и фармакологические аспекты для курсовой работы

Глобальная проблема антибиотикорезистентности, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно уносит сотни тысяч жизней, а к 2050 году может стать причиной до 10 миллионов смертей в год, если не будут приняты срочные меры. В этом контексте фармацевтическая химия играет критически важную роль в обеспечении качества и эффективности существующих антибиотиков, поскольку точный анализ их химических свойств, контроль чистоты и понимание фармакологических особенностей являются фундаментом безопасной и эффективной терапии. Данная курсовая работа посвящена комплексному анализу двух фундаментальных классов антибиотиков – β-лактамов и аминогликозидов, представляющих собой краеугольный камень современной антимикробной химиотерапии.

Введение: Актуальность изучения антибиотиков и структура работы

Актуальность изучения антибиотиков, таких как β-лактамы и аминогликозиды, не исчерпывается лишь их широким клиническим применением. Фармацевтический анализ этих групп лекарственных средств требует глубоких знаний в области органической и аналитической химии, а также понимания их биологической активности и потенциальной токсичности. Недостаточный контроль качества, наличие примесей или нарушение условий хранения могут привести к снижению терапевтической эффективности, развитию побочных реакций или, что особенно опасно, к формированию антибиотикорезистентности. И что из этого следует? Только тщательное соблюдение всех этапов контроля и глубокое понимание фармацевтических аспектов могут гарантировать безопасность и эффективность этих важнейших препаратов. Данная работа призвана систематизировать и углубить знания по химическим, аналитическим и фармакологическим аспектам β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков, что является незаменимым для подготовки квалифицированных специалистов в области фармацевтики.

Цели и задачи исследования

Основной целью настоящего исследования является проведение всестороннего анализа химических, аналитических и фармакологических характеристик β-лактамных (пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозидных антибиотиков. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Систематизировать данные о химическом строении, физико-химических свойствах и пространственной конфигурации ключевых представителей каждой группы.
2. Детально описать методы идентификации (подлинности) на основе химических реакций и физико-химических подходов.
3. Представить методы количественного определения, включая титриметрические, спектрофотометрические и хроматографические подходы.
4. Проанализировать фармакокинетические особенности, механизмы действия и спектры противомикробной активности.
5. Изучить характерные побочные действия и значимые лекарственные взаимодействия для каждой группы антибиотиков.
6. Рассмотреть аналитическое значение продуктов деградации пенициллинов.
7. Описать основные испытания на чистоту и критерии контроля критически важных примесей.

Методологическая база

Исследование базируется на фундаментальных принципах фармацевтической химии и аналитической химии. В качестве основных источников информации использовались актуальные издания Государственной фармакопеи Российской Федерации, являющейся основным регуляторным документом в области контроля качества лекарственных средств. Дополнительно привлекались учебники и монографии по фармацевтической химии, аналитической химии и фармакологии, рекомендованные Министерством здравоохранения и образования, а также научные статьи из рецензируемых журналов, индексируемых в Scopus и Web of Science, что обеспечивает высокую степень достоверности и академической строгости представленных данных. Официальные методические указания и руководства по контролю качества лекарственных средств, а также данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) были использованы для обеспечения полноты и актуальности информации.

Общая характеристика и классификация антибиотиков: β-лактамы и аминогликозиды

Мир антибиотиков – это непрерывная битва между человеком и микроорганизмами, где каждая молекула, способная остановить рост или уничтожить бактерию, становится ценным оружием. Среди этого арсенала особо выделяются две группы: β-лактамы и аминогликозиды, каждая из которых имеет свою уникальную историю открытия и фундаментальные принципы действия.

β-Лактамные антибиотики: Классификация и основные представители

β-Лактамные антибиотики – это обширный класс противомикробных средств, объединяемый наличием в их молекулярной структуре характерного четырехчленного β-лактамного кольца. Это кольцо является своего рода «ахиллесовой пятой» для бактерий и одновременно источником уязвимости для самого антибиотика. История β-лактамов началась с serendipitous открытия пенициллина Александром Флемингом в 1928 году, что положило начало эре антибиотиков.

Классификация β-лактамов осуществляется на основе особенностей их химического строения, главным образом, характера конденсированного с β-лактамным кольцом гетероцикла. К β-лактамам относятся:

• Пенициллины: Характеризуются наличием тиазолидинового кольца, конденсированного с β-лактамным. Ядром молекулы является 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Различия между пенициллинами определяются боковой цепью (радикалом R).
• Цефалоспорины: В отличие от пенициллинов, имеют дигидротиазиновое кольцо, конденсированное с β-лактамным. Их ядром служат 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК). Цефалоспорины делятся на несколько поколений в зависимости от спектра активности и устойчивости к β-лактамазам.
• Карбапенемы: Отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов тем, что в пятичленном кольце атом серы заменен на атом углерода. Они обладают исключительно широким спектром действия и высокой устойчивостью к β-лактамазам.
• Монобактамы: Содержат только β-лактамное кольцо, не конденсированное с другим гетероциклом. Типичным представителем является азтреонам, активный в основном против грамотрицательных бактерий.

Объединяющим фактором для всех этих соединений является их механизм действия – нарушение синтеза муреина, ключевого компонента клеточной стенки бактерий, что делает их бактерицидными.

Аминогликозиды: Классификация по поколениям и продуценты

Аминогликозиды – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, отличающихся схожим химическим строением, фармакокинетическими свойствами и спектром побочных эффектов. Их общее название обусловлено наличием аминосахаров, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом – аминоциклитолом (гексозой).

Классификация аминогликозидов традиционно подразделяется на три поколения:

• I поколение: Включает исторически первые представители, такие как стрептомицин, неомицин и канамицин. Эти антибиотики были одними из первых открытий в эру после пенициллина.
  • Продуцентом стрептомицина является лучистый грибок Streptomyces globisporus streptomycini.
  • Канамицин продуцируется Streptomyces kanamyceticus.
• II поколение: Представлено гентамицином, тобрамицином и сизомицином. Эти антибиотики обладают более широким спектром действия и улучшенными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с первым поколением.
  • Гентамицин, в отличие от большинства других аминогликозидов, вырабатывается актиномицетами рода Micromonospora.
• III поколение: Основным представителем является амикацин. Он представляет собой полусинтетический антибиотик, созданный путем модификации канамицина, что обеспечивает ему устойчивость к многим ферментам, инактивирующим аминогликозиды.

Большинство аминогликозидных антибиотиков продуцируются актиномицетами, преимущественно из рода Streptomyces, а также некоторыми видами бактерий из рода Bacillus. Исключением является гентамицин, продуцируемый Micromonospora purpurea. Амикацин получают полусинтетическим способом, что является ярким примером целенаправленной химической модификации для улучшения антибактериальных свойств и преодоления резистентности.

Химическое строение и физико-химические свойства β-лактамных антибиотиков

Химия β-лактамных антибиотиков – это увлекательная область, где тонкие изменения в структуре определяют широкий спектр активности, устойчивости и фармакокинетики. Понимание этих нюансов критически важно для их фармацевтического анализа и контроля качества.

Строение пенициллинов: 6-АПК и радикал (R)

В основе всей плеяды пенициллинов лежит уникальная молекула – 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Это гетероциклическое соединение является каркасом, состоящим из двух конденсированных колец:

1. β-Лактамное кольцо (А): Четырехчленный цикл, включающий атом азота и карбонильную группу. Именно это кольцо является ключевым элементом, ответственным за антибактериальное действие пенициллинов, но также и за их химическую нестабильность.
2. Тиазолидиновое кольцо (В): Пятичленный гетероцикл, содержащий атом серы и атом азота. Это кольцо стабилизирует β-лактамное кольцо и влияет на его реакционную способность.

Рисунок 1. Структура 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК).

Все разнообразие пенициллинов обусловлено характером радикала (R), присоединенного к аминогруппе 6-АПК. Именно этот радикал определяет спектр антибактериального действия, устойчивость к β-лактамазам и фармакокинетические свойства. Например, у бензилпенициллина радикал R представляет собой бензильную группу (C₆H₅CH₂-), а у феноксиметилпенициллина – феноксиметильную группу (C₆H₅OCH₂-), что делает его более устойчивым к кислотной среде желудка.

Строение цефалоспоринов: 7-АЦК и 7-АДЦК

Цефалоспорины, как и пенициллины, являются β-лактамами, но их химическое ядро имеет иное строение. В основе цефалоспоринов лежат:

1. 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК)
2. 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК)

Эти ядра также состоят из двух конденсированных колец:

• β-Лактамное кольцо (B): Идентично по типу β-лактамному кольцу пенициллинов, что объясняет общий механизм действия.
• Дигидротиазиновое кольцо (А): Шестичленный гетероцикл, содержащий атом серы и атом азота. Это ключевое отличие от пенициллинов, у которых имеется пятичленное тиазолидиновое кольцо.

Рисунок 2. Структура 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК).

Хотя рентгеноструктурный анализ подтверждает идентичность пространственной структуры β-лактамных колец в обоих классах, существуют различия в расположении экзоциклических карбоксильных групп. У цефалоспоринов карбоксильная группа находится в 4-м положении, и именно она обусловливает их кислотные свойства. Многие цефалоспорины применяются в виде натриевых солей, что улучшает их растворимость. Некоторые, например, цефалексин, обладают амфотерными свойствами благодаря наличию как карбоксильной, так и основной группы.

Физико-химические свойства пенициллинов и цефалоспоринов

Физико-химические характеристики β-лактамов имеют прямое отношение к их фармацевтическому анализу, стабильности, растворимости и биодоступности.

Для пенициллинов:

• Внешний вид: Препараты природных пенициллинов и их синтетические аналоги обычно представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Сам пенициллин — это кристаллическое вещество белого цвета.
• Растворимость:
  • Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина отличаются высокой растворимостью в воде (5-10 г/100 мл при 25°C), а также растворимы в этаноле и метаноле.
  • Новокаиновая соль бензилпенициллина, а также феноксиметилпенициллин и ампициллин, напротив, мало или очень мало растворимы в воде, что обусловливает их пролонгированное действие.
• Гигроскопичность: Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, а также динатриевая соль карбенициллина слегка гигроскопичны, что требует особых условий хранения для предотвращения поглощения влаги и последующей деградации. Феноксиметилпенициллин, в свою очередь, негигроскопичен.
• Стабильность: Соли бензилпенициллина неустойчивы в растворах и легко разрушаются в кислой среде (например, при приеме внутрь). Феноксиметилпенициллин разработан как более кислотоустойчивый аналог, пригодный для перорального применения.
• Оптическая активность: Большинство пенициллинов являются оптически активными соединениями, что используется в анализе.
• УФ-спектры: Для контроля качества солей бензилпенициллина нормативно-техническая документация (НТД) рекомендует устанавливать значения оптических плотностей их растворов при длинах волн 280 нм и 263 нм. Разность между этими значениями должна быть не менее 0,72, что является важным критерием подлинности и чистоты.

Для цефалоспоринов:

• Внешний вид: Обычно белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Желтоватый оттенок может быть связан с возможным окислением дигидротиазинового кольца.
• Растворимость:
  • Кислотные формы цефалоспоринов, как правило, трудно- и малорастворимы в воде.
  • Натриевые соли цефалоспоринов, напротив, легко растворимы в воде, что важно для инъекционных форм.
• Оптическая активность: Цефалоспорины оптически активны, содержат асимметрические атомы углерода в 6-м и 7-м положениях и являются правовращающими. Это свойство используется в фармакопейном анализе.
• УФ-спектры: Водные растворы цефалоспоринов характеризуются наличием характерной полосы поглощения в УФ-области с максимумом при длине волны около 260 нм.
• Кислотно-основные свойства: Цефалоспорины являются кислотами благодаря карбоксильной группе в 4-м положении. Некоторые, как цефалексин, проявляют амфотерные свойства, обладая как карбоксильной, так и основной аминогруппой.

Сводные данные по физико-химическим свойствам ключевых представителей представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Сравнительные физико-химические свойства β-лактамных антибиотиков

Свойство	Пенициллины (общие)	Бензилпенициллина соли (пример)	Цефалоспорины (общие)	Цефалексин/Цефалотин (пример)
Внешний вид	Белый/почти белый кристаллический порошок	Белый кристаллический порошок	Белый/желтоватый порошок	Белый/желтоватый порошок
Запах	Без запаха	Без запаха	Без запаха	Без запаха
Вкус	—	—	—	—
Растворимость в воде	Варьируется (от мало до легко)	Легко (Na/K соли), мало (новокаиновая)	Варьируется (кислоты мало, соли легко)	Кислотная форма трудно, соли легко
Растворимость в орг. растворителях	Этанол, метанол (для солей)	Этанол, метанол	Нерастворимы (спирт, хлороформ, эфир)	—
Гигроскопичность	Варьируется	Слегка гигроскопичны (Na/K соли)	—	—
Оптическая активность	Оптически активны	—	Правовращающие, оптически активны	Правовращающие
УФ-спектр (λmax)	280 и 263 нм (разность ≥ 0,72)	280 и 263 нм	Около 260 нм	Около 260 нм
pH растворов	—	—	Кислотные	Амфотерные (цефалексин), кислотные (цефалотин)
Стабильность	Неустойчивы в растворах, кислой среде	Неустойчивы в кислой среде	Относительно устойчивы, но окисляются	—

Эти свойства служат основой для разработки и валидации методов контроля качества, включая идентификацию, количественное определение и испытания на чистоту, что будет подробно рассмотрено в последующих разделах.

Химическое строение и физико-химические свойства аминогликозидных антибиотиков

Аминогликозиды представляют собой сложную группу антибиотиков, чье химическое строение, хотя и различается у отдельных представителей, имеет общие черты, определяющие их фармакологические свойства и методы анализа. Их название точно отражает суть: «амино» указывает на наличие аминогрупп, а «гликозиды» – на сахарные компоненты, связанные гликозидной связью.

Структурные особенности аминогликозидов

В основе строения всех аминогликозидов лежит агликоновый фрагмент – циклический аминоспирт (аминоциклитол). Этот аминоциклитол может быть представлен:

• Стрептидином (у стрептомицина), который является гексозой.
• 2-дезокси-D-стрептамином (у большинства остальных аминогликозидов, таких как канамицин, гентамицин, амикацин). Это также производное гексозы, но с отсутствием одной гидроксильной группы.

К этому агликоновому фрагменту через гликозидные связи присоединяются один или несколько аминосахаров. Количество остатков аминосахаров является важной структурной характеристикой и различается у разных представителей:

• Неомицин содержит три остатка аминосахаров.
• Канамицин и гентамицин обычно содержат два остатка аминосахаров.

Рисунок 3. Структура стрептомицина, демонстрирующая стрептидиновый фрагмент и аминосахара.

Наличие множества аминогрупп в молекуле аминогликозидов придает им основной характер, что объясняет их применение в медицине преимущественно в виде сульфатов. Соли серной кислоты обеспечивают лучшую растворимость и стабильность этих соединений.

Физико-химические свойства стрептомицина, канамицина, гентамицина, амикацина

Рассмотрим детально физико-химические свойства ключевых представителей аминогликозидов:

Стрептомицина сульфат:

• Внешний вид: Представляет собой порошок или пористую массу белого или почти белого цвета.
• Запах и вкус: Не имеет запаха, обладает горьковатым вкусом.
• Брутто-формула и молекулярная масса: 2(C₂₁H₃₉N₇O₁₂)·3(H₂SO₄). Молекулярная масса составляет 1457,38 г/моль. Важно отметить, что в некоторых источниках можно встретить формулу C₂₁H₃₉N₇O₁₂·1,5H₂SO₄ с молекулярной массой 728,69 г/моль, что соответствует одной молекуле стрептомицина-основания с 1,5 молекулами серной кислоты. Это отражает стехиометрическое разнообразие сульфатных солей.
• Растворимость: Очень легко растворим в воде (≥ 0,01 г/100 мл при 18 °C), физиологическом растворе и растворе новокаина. Практически нерастворим в спирте, хлороформе и эфире.
• pH 20%-раствора: В пределах 4,5-7,0.
• Гигроскопичность: Является гигроскопичным веществом, что требует защиты от влаги при хранении.
• Стабильность: Достаточно устойчив в слабокислой среде, но легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей, особенно при нагревании.

Канамицина сульфат:

• Внешний вид: Порошок или пористая масса белого цвета. Канамицина моносульфат описывается как белый кристаллический порошок без вкуса и запаха.
• Химическое название: D-Стрептамин, O-3-амино-3-дезокси-α-D-глюкопиранозил-(1→6)-O-[6-амино-6-дезокси-α-D-глюкопиранозил-(1→4)]-2-дезокси-, сульфат (1:2) (соль).
• Брутто-формула и молекулярная масса:
  • Моносульфат канамицина: C₁₈H₃₆N₄O₁₁·H₂SO₄, молекулярная масса 582,6 г/моль.
  • Дисульфат канамицина: C₁₈H₃₆N₄O₁₁·2H₂SO₄, молекулярная масса 680,65 г/моль.
• Растворимость:
  • Канамицина моносульфат легко растворим в воде, но практически нерастворим в спирте, хлороформе и эфире.
  • Канамицина сульфат очень легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96% и ацетоне.
• Стабильность: Канамицина моносульфат устойчив в растворах щелочей.
• Температура плавления: 250°C.
• Удельное вращение: [α]_D²⁰: от +112° до +123° (для c=1, в H₂O, в пересчете на сухое вещество).

Гентамицина сульфат и Амикацин (сульфат):
Хотя детальные физико-химические свойства гентамицина и амикацина не были представлены в базе знаний в таком объеме, как для стрептомицина и канамицина, известно, что:

• Они также применяются в виде сульфатов.
• Являются белыми или почти белыми порошками.
• Хорошо растворимы в воде и обладают характерными для аминогликозидов свойствами, такими как определенный диапазон pH растворов и оптическая активность.

Сводная таблица основных физико-химических свойств аминогликозидных антибиотиков:

Таблица 2. Сравнительные физико-химические свойства аминогликозидных антибиотиков

Свойство	Стрептомицина сульфат	Канамицина сульфат	Гентамицина сульфат / Амикацин
Внешний вид	Порошок / пористая масса, белый или почти белый	Порошок / пористая масса, белый	Белый/почти белый порошок
Запах	Без запаха	Без запаха	Без запаха
Вкус	Горьковатый	Без вкуса	—
Брутто-формула (1)	2(C21H39N7O12)·3(H2SO4)	C18H36N4O11·H2SO4 (моно)	—
Молекулярная масса (1)	1457,38 г/моль	582,6 г/моль (моно)	—
Брутто-формула (2)	C21H39N7O12·1,5H2SO4	C18H36N4O11·2H2SO4 (ди)	—
Молекулярная масса (2)	728,69 г/моль	680,65 г/моль (ди)	—
Растворимость в воде	Легко (> 0,01 г/100 мл)	Очень легко	Легко
Растворимость в орг. растворителях	Практически нерастворим в спирте, хлороформе, эфире	Практически нерастворим в спирте, хлороформе, эфире, ацетоне	—
pH 20%-раствора	4,5-7,0	—	—
Гигроскопичность	Гигроскопичен	—	—
Стабильность	Устойчив в слабокислой среде, разрушается в сильных кислотах/щелочах при нагревании	Устойчив в растворах щелочей	—
Температура плавления	—	250°C	—
Удельное вращение	—	[α]D20: +112°~+123°	—

Понимание этих свойств является фундаментом для разработки методов идентификации и количественного определения, а также для обеспечения надлежащих условий хранения и стабильности лекарственных форм.

Механизмы действия и фармакокинетика β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков

Функциональность антибиотика в значительной степени определяется его молекулярным механизмом действия на бактериальную клетку и тем, как он взаимодействует с организмом хозяина — его фармакокинетикой. Эти два аспекта неразрывно связаны и определяют клиническую эффективность и безопасность препарата.

Механизм действия: Ингибирование синтеза клеточной стенки (β-лактамы) и белка (аминогликозиды)

Несмотря на принадлежность к классу антибиотиков, β-лактамы и аминогликозиды атакуют бактериальные клетки по принципиально разным путям, что обусловливает их широкое применение, часто в комбинации, для достижения синергидного эффекта.

Механизм действия β-лактамов:
Все β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) обладают бактерицидным эффектом. Их мишенью в микробной клетке являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Эти ферменты, расположенные на внутренней стороне цитоплазматической мембраны бактерий, играют критически важную роль в синтезе пептидогликана — основного компонента клеточной стенки. Пептидогликан обеспечивает механическую прочность и целостность бактериальной клетки.

Молекула β-лактама, благодаря своей структурной аналогии с субстратом ПСБ, необратимо связывается с активным центром этих ферментов. Это связывание приводит к инактивации ПСБ, что, в свою очередь, блокирует процесс образования поперечных связей в пептидогликановом слое клеточной стенки. В результате нарушается целостность клеточной стенки, бактерия теряет способность поддерживать осмотическое давление, что ведет к ее лизису и последующей гибели. Важно отметить, что β-лактамы действуют преимущественно на растущие, делящиеся клетки, синтезирующие клеточную стенку; «покоящиеся» клетки затрагиваются в меньшей степени.

Механизм действия аминогликозидов:
Аминогликозиды также обладают бактерицидным действием, но их мишенью является синтез белка в бактериальной клетке. Они проникают через клеточную мембрану бактерии (часто с помощью активного транспорта, зависимого от кислорода, что объясняет их низкую активность против анаэробов) и необратимо связываются с 30S-субъединицей бактериальных рибосом.

Это связывание приводит к нескольким критическим нарушениям:

1. Ингибирование инициации синтеза белка: Аминогликозиды блокируют образование инициаторного комплекса, необходимого для начала трансляции.
2. Неправильное считывание генетического кода (мисридинг): Связывание аминогликозидов с 30S-субъединицей приводит к искажению структуры рибосомы, что вызывает ошибочное включение аминокислот в растущую полипептидную цепь. В результате образуются нефункциональные или токсичные белки.
3. Преждевременная терминация трансляции: Синтез белка может быть прерван досрочно.

Накопление нефункциональных белков, особенно тех, что участвуют в формировании клеточной мембраны, приводит к резкому увеличению проницаемости цитоплазматических мембран в более высоких концентрациях. Это дополнительно усиливает бактерицидный эффект, поскольку нарушается гомеостаз клетки, и происходит утечка внутриклеточных компонентов. Избирательность действия аминогликозидов объясняется структурными различиями между рибосомами бактерий (30S и 50S субъединицы) и млекопитающих (40S и 60S субъединицы), что минимизирует их токсичность для человеческих клеток, хотя она все же проявляется при высоких концентрациях.

Фармакокинетика: Абсорбция, распределение, метаболизм, выведение

Фармакокинетика описывает, как организм взаимодействует с лекарством, влияя на его концентрацию в различных тканях и жидкостях, а следовательно, на его терапевтический эффект и потенциальные побочные действия.

Фармакокинетика β-лактамов:

• Абсорбция:
  • Природные пенициллины (например, бензилпенициллин): Соли бензилпенициллина (натриевая, калиевая) быстро всасываются при внутримышечном введении, достигая максимальной концентрации в плазме крови (C_max) через 20–30 минут. Однако они плохо всасываются при пероральном приеме из-за разрушения в кислой среде желудка.
  • Новокаиновая соль бензилпенициллина и бициллин: Обладают низкой растворимостью, образуют депо в месте инъекции, что обеспечивает их пролонгированное действие.
  • Полусинтетические пенициллины (например, амоксициллин, феноксиметилпенициллин): Многие из них устойчивы к кислой среде желудка и хорошо всасываются при пероральном приеме. Прием пищи не влияет на абсорбцию амоксициллина, но для пенициллина G рекомендуется принимать за 1 час до или через 2 часа после еды.
  • Цефалоспорины: Некоторые цефалоспорины (например, цефалексин) хорошо всасываются из ЖКТ, другие предназначены только для парентерального введения.
• Распределение:
  • Большинство β-лактамов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в нормальных условиях. Однако при воспалении менингеальных оболочек (например, при менингите) проницаемость ГЭБ для большинства β-лактамов, включая пенициллины и цефалоспорины III и IV поколений, значительно увеличивается, что позволяет их использовать для лечения инфекций ЦНС.
  • Высокие концентрации цефалоспоринов отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях.
  • В желчи наиболее высокие концентрации создают цефтриаксон и цефоперазон.
• Метаболизм: Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется в печени, что является их преимуществом. Пенициллины также подвергаются минимальному метаболизму.
• Выведение: β-Лактамы выводятся из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения (T_1/2) для натриевой и калиевой солей бензилпенициллина составляет 30–60 минут, что обусловливает их частое введение. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почки и печень, что позволяет использовать их у пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика аминогликозидов:

• Абсорбция: При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта. Поэтому пероральный путь их назначения ограничен лишь лечением кишечных инфекций. Для лечения системных (генерализованных) инфекций они применяются только инъекционно (внутримышечно или внутривенно).
• Распределение:
  • Объем распределения аминогликозидов (0,15–0,3 л/кг) близок к объему внеклеточной жидкости (примерно 25% безжировой массы тела).
  • Они распределяются в основном в плазме крови и во внеклеточной жидкости, включая жидкость абсцессов, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости.
  • В терапевтических концентрациях аминогликозиды не проходят через ГЭБ у взрослых. При воспалении мозговых оболочек их проницаемость увеличивается, но все равно недостаточна для эффективной терапии менингита без интратекального введения.
  • Максимальная концентрация в крови создается через 1 час и сохраняется 6-8 часов и более.
• Метаболизм: Аминогликозиды практически не метаболизируются в организме.
• Выведение: Выводятся из организма в основном почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде. Более 70% введенной дозы обнаруживается в моче. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 часа. Это объясняет необходимость коррекции дозы при почечной недостаточности.

Сводная таблица по фармакокинетике β-лактамов и аминогликозидов:

Таблица 3. Сравнительная фармакокинетика β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков

Параметр	β-Лактамные антибиотики (общие)	Аминогликозидные антибиотики (общие)
Механизм действия	Ингибирование синтеза клеточной стенки (ПСБ)	Ингибирование синтеза белка (30S рибосомы), повышение проницаемости мембран
Тип действия	Бактерицидный	Бактерицидный
Абсорбция (пероральная)	Варьируется: природные пенициллины плохо, некоторые полусинтетические и цефалоспорины хорошо	Практически не всасываются (кроме лечения кишечных инфекций)
Путь введения	Пероральный, внутримышечный, внутривенный	Инъекционный (внутримышечный, внутривенный), пероральный (локально)
Cmax (после ВМ)	20–30 мин (для быстрорастворимых)	1 час
Распределение ГЭБ	Плохо проникают, но проницаемость ↑ при воспалении	Плохо проникают, проницаемость ↑ при воспалении (недостаточно)
Объем распределения	Широкое, высокие концентрации в легких, почках, печени, мышцах, коже и жидкостях	Близок к объему внеклеточной жидкости (0,15–0,3 л/кг)
Метаболизм	Минимальный (большинство цефалоспоринов почти не метаболизируются)	Практически не метаболизируются
Выведение	Преимущественно почками (клубочковая фильтрация, канальцевая секреция); двойной путь (цефтриаксон, цефоперазон)	Преимущественно почками (клубочковая фильтрация) в неизмененном виде (>70%)
T1/2	30–60 мин (бензилпенициллин), варьируется	2–4 часа (при нормальной функции почек)
Продолжительность эффекта	5 часов (терапевтические концентрации)	6–8 часов и более

Понимание этих фармакокинетических различий имеет решающее значение для выбора оптимального режима дозирования, пути введения и оценки потенциальных рисков для пациента.

Спектр противомикробного действия и клиническое применение

Выбор антибиотика в клинической практике – это всегда компромисс между его эффективностью против конкретного возбудителя, фармакокинетическими особенностями и профилем безопасности. Спектр противомикробного действия определяет, против каких микроорганизмов данный препарат будет эффективен, а его клиническое применение вытекает из этих данных.

Антимикробный спектр пенициллинов и цефалоспоринов

β-Лактамные антибиотики, несмотря на общий механизм действия, демонстрируют значительное разнообразие в своем антимикробном спектре, что обусловлено особенностями химического строения боковых цепей и способностью преодолевать механизмы резистентности бактерий.

Пенициллины:

• Природные пенициллины (например, бензилпенициллин): Высоко активны в отношении многих грамположительных бактерий, включая:
  • Staphylococcus spp. (исключая штаммы, продуцирующие пенициллиназу).
  • Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae).
  • Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis.
• Активны против грамотрицательных кокков: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis.
• Эффективны в отношении анаэробных спорообразующих палочек, Actinomyces spp., Spirochaetaceae и Treponema pallidum (возбудитель сифилиса).
• Устойчивость: Пенициллины мало активны или не активны в отношении бактерий кишечно-тифозной группы, Proteus spp., возбудителей бруцеллёза, чумы, туберкулёза, риккетсий, вирусов, простейших и почти всех грибов. Ключевой проблемой является устойчивость штаммов Staphylococcus spp., продуцирующих пенициллиназу (β-лактамазу), которая гидролизует β-лактамное кольцо. Низкая активность в отношении кишечной группы бактерий и Pseudomonas aeruginosa также связана с выработкой ими пенициллиназы.
• Полусинтетические пенициллины (антистафилококковые): Некоторые полусинтетические пенициллины, такие как метициллин и оксациллин, были разработаны для преодоления резистентности, обусловленной пенициллиназой. Они не разрушаются пенициллиназой и действуют на устойчивые к бензилпенициллину стафилококки. Однако оксациллин, хотя и эффективен против стафилококков, уступает природным пенициллинам по активности в отношении большинства других микроорганизмов.
• Уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин): Обладают значительно расширенным спектром действия, высокоактивны в отношении практически всех важнейших грамотрицательных бактерий, включая семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другие псевдомонады и неферментирующие микроорганизмы (Stenotrophomonas maltophilia).

Цефалоспорины:

• Общие черты: Механизм действия цефалоспоринов аналогичен пенициллинам. Однако их спектр действия расширяется с каждым новым поколением, улучшаясь в отношении грамотрицательных бактерий и устойчивости к β-лактамазам, но иногда снижая активность против грамположительных.
• Поколения:
  • I поколение: Эффективны главным образом против грамположительных микроорганизмов (стрептококки, стафилококки, не продуцирующие β-лактамазы). Активность против грамотрицательных бактерий ограничена (например, E. coli, Klebsiella spp.).
  • II поколение: Обладают более широким спектром, включающим активность против некоторых анаэробов (Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis) для цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол). Активность против грамположительных кокков может быть несколько ниже, чем у I поколения.
  • III и IV поколения: Характеризуются высокой активностью против широкого круга грамотрицательных бактерий (включая Pseudomonas aeruginosa для некоторых IV поколения) и большей устойчивостью к β-лактамазам.
• Устойчивость: Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков. Природной устойчивостью к β-лактамам обладают микоплазмы. β-Лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы). Устойчивы ко всем β-лактамам метициллин-резистентные стафилококки (MRSA).

Антимикробный спектр аминогликозидов и их синергизм

Аминогликозиды занимают свою нишу в антимикробной терапии, прежде всего благодаря своей эффективности против аэробных грамотрицательных бактерий.

• Основной спектр: Аминогликозидные антибиотики главным образом подавляют рост аэробных грамотрицательных бактерий, таких как большинство микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.) и неферментирующие грамотрицательные палочки (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.).
• Грамположительные кокки: Также активны в отношении некоторых грамположительных кокков, например, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (исключая MRSA). Некоторые представители (стрептомицин, гентамицин) действуют на энтерококки.
• Специфическая активность стрептомицина: Стрептомицин обладает уникальной активностью против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза, а также является одним из препаратов первой линии для лечения туберкулеза (действует на внеклеточно локализованные микроорганизмы).
• Устойчивость: Аминогликозиды неактивны в отношении Streptococcus pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, а также анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.), что объясняется кислородозависимым транспортом их молекул через бактериальную мембрану.
• Концентрационно-зависимое действие: Степень бактерицидного действия аминогликозидов зависит от их концентрации в сыворотке крови; это концентрационно-зависимые препараты.
• Синергизм: При совместном использовании аминогликозидов с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается выраженный синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов. Это объясняется тем, что β-лактамы повреждают клеточную стенку, облегчая проникновение аминогликозидов внутрь бактериальной клетки.

Основные области применения

Применение β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков широко и охватывает множество инфекционных заболеваний:

• Пенициллины:
  • Бензилпенициллин: Стрептококковые инфекции (ангина, скарлатина, рожа), сифилис, гонорея, столбняк, газовая гангрена.
  • Антистафилококковые пенициллины (оксациллин): Стафилококковые инфекции, вызванные пенициллиназопродуцирующими штаммами.
  • Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин): Инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, ЖКТ, листериоз.
  • Уреидопенициллины (пиперациллин): Тяжелые госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, включая Pseudomonas aeruginosa.
• Цефалоспорины: Широко применяются для лечения инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, внутрибрюшных инфекций, сепсиса, менингита (III и IV поколения). Выбор поколения зависит от предполагаемого возбудителя и тяжести инфекции.
• Аминогликозиды:
  • Стрептомицин и канамицин: Основное применение при туберкулезе (в комбинации с другими противотуберкулезными средствами), а также при тяжелых заболеваниях легких, чуме, туляремии, бруцеллезе, бактериальном эндокардите (стрептомицин в комбинации с β-лактамами или ванкомицином).
  • Гентамицин, тобрамицин, амикацин: Тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями (сепсис, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, абдоминальные инфекции, остеомиелит). Амикацин часто используется при устойчивости к другим аминогликозидам.

Сводная таблица спектра действия и применения:

Таблица 4. Сравнительный спектр противомикробного действия и применение β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков

Характеристика	β-Лактамные антибиотики (Пенициллины/Цефалоспорины)	Аминогликозидные антибиотики
Спектр действия	Грам (+) кокки (стрепто-, стафило-); Грамотрицательные кокки (Neisseria spp.); Анаэробы, спирохеты (Treponema pallidum)	Аэробные грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.); Некоторые стафилококки (кроме MRSA); Энтерококки (стрептомицин, гентамицин); Специфические возбудители (чума, туляремия, бруцеллез – для стрептомицина)
Устойчивость/Неактивность	Микоплазмы, внутриклеточные возбудители, энтерококки (большинство цефалоспоринов), MRSA, кишечно-тифозная группа (Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa – для природных пенициллинов)	Streptococcus pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp.)
Синергизм	—	С пенициллинами/цефалоспоринами (повреждение клеточной стенки облегчает проникновение)
Клиническое применение	Бензилпенициллин: инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными кокками, спирохетами, анаэробами (сифилис, гонорея, ангина, пневмония, столбняк) Оксациллин, метициллин: стафилококковые инфекции, устойчивые к бензилпенициллину Уреидопенициллины: тяжелые госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями (P. aeruginosa) Цефалоспорины: широкий спектр инфекций (дыхательных, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, менингит), выбор поколения зависит от возбудителя	Стрептомицин, Канамицин: туберкулез (в комбинации), чума, туляремия, бруцеллез, бактериальный эндокардит Гентамицин, Тобрамицин, Амикацин: тяжелые грамотрицательные инфекции (сепсис, пневмония, ИМП), амикацин при устойчивости к другим аминогликозидам

Тщательный учет этих аспектов позволяет врачам выбирать наиболее эффективные и безопасные антибиотики для каждого конкретного случая, минимизируя риски для пациента.

Методы идентификации и количественного определения антибиотиков

Для обеспечения эффективности и безопасности лекарственных средств фармацевтический анализ играет ключевую роль. Это набор строгих методов, позволяющих подтвердить подлинность препарата, определить его количественное содержание и убедиться в отсутствии недопустимых примесей.

Методы идентификации (подлинности)

Идентификация антибиотиков направлена на подтверждение того, что исследуемое вещество действительно является заявленным действующим компонентом. Для β-лактамов и аминогликозидов используются как общие физико-химические, так и специфические химические реакции.

Физико-химические методы:

• УФ- и ИК-спектрофотометрия: Это основные инструментальные методы подтверждения подлинности.
  • УФ-спектрофотометрия: Основана на способности молекул поглощать ультрафиолетовое излучение на определенных длинах волн. Для солей бензилпенициллина НТД рекомендует устанавливать значения оптических плотностей растворов при длинах волн 280 нм и 263 нм; разность между ними должна быть не менее 0,72. Цефалоспорины дают характерную полосу поглощения с максимумом при длине волны около 260 нм.
  • ИК-спектрофотометрия: Предоставляет «отпечаток пальца» молекулы, поскольку каждая функциональная группа поглощает инфракрасное излучение на уникальных частотах. Сравнение ИК-спектра образца со спектром стандартного образца является надежным методом подтверждения подлинности.
• Оптическая активность: Цефалоспорины оптически активны и являются правовращающими. Измерение удельного вращения [α]_D²⁰ является важным параметром подлинности для этих соединений.

Специфические химические реакции:

• Реакция Витали-Морена для солей бензилпенициллина:
  • Принцип: Реакция основана на нитровании ароматического кольца бензилпенициллина с последующим образованием окрашенного продукта в щелочной среде.
  • Методика: Препарат выпаривают с дымящей азотной кислотой (HNO₃). После охлаждения к остатку добавляют спиртовой раствор гидроксида калия (KOH) и ацетон.
  • Наблюдаемый эффект: Появление характерного фиолетового окрашивания, подтверждающего подлинность бензилпенициллина.
• Гидроксамовая реакция для пенициллинов и цефалоспоринов:
  • Принцип: Реакция обусловлена наличием β-лактамного кольца, которое при щелочном гидролизе образует карбоксильную группу, способную реагировать с гидроксиламином.
  • Механизм:
    1. Щелочной гидролиз β-лактамного кольца: Под действием щелочи (например, NaOH) β-лактамное кольцо раскрывается с образованием производного пенициллоиновой или цефалоспороиновой кислоты.
    2. Образование гидроксамовой кислоты: Продукт гидролиза реагирует с гидроксиламином (NH₂OH) с образованием гидроксамовой кислоты (R-CO-NHOH).
    3. Комплексообразование с железом(III): Гидроксамовая кислота образует окрашенный комплекс с солями железа(III) (например, хлоридом железа(III) FeCl₃).
  • Наблюдаемый эффект: Появление красно-фиолетового окрашивания. Эта реакция является общей для всех β-лактамов, так как они содержат β-лактамное кольцо.
• Реакции окисления для цефалоспоринов:
  • Принцип: Основаны на окислении метадигидротиазинового кольца цефалоспоринов.
  • Методика: Раствор цефалоспорина обрабатывают 80% раствором серной кислоты (H₂SO₄), содержащей 1% азотной кислоты (HNO₃).
  • Наблюдаемый эффект:
    • Цефалексин образует желтое окрашивание.
    • Цефалотина натриевая соль дает зеленое окрашивание, которое затем переходит в красновато-коричневое.
• Реакции для аминогликозидов:
  • Поскольку аминогликозиды содержат множество аминогрупп, они дают положительные реакции на аминогруппы, например, с нингидрином (образуется фиолетовое окрашивание при нагревании).
  • Могут использоваться специфические цветные реакции, основанные на химических превращениях аминосахаров и аминоциклитолов. Например, для стрептомицина характерна реакция с раствором хлорида железа(III) в щелочной среде, дающая оранжево-красное окрашивание.

Методы количественного определения

Количественное определение является центральным этапом фармацевтического анализа, позволяющим установить точное содержание действующего вещества в лекарственном средстве.

• Йодометрический метод для β-лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов):
  • Принцип: Основан на реакции раскрытия β-лактамного кольца с последующим связыванием йода. Это обратный титровальный метод.
  • Методика: Точную навеску препарата растворяют в ацетатном буфере с pH 4,7 ± 0,05. Добавляют избыток стандартного раствора йода (I₂) и оставляют на определенное время для протекания реакции раскрытия β-лактамного кольца. Затем непрореагировавший йод оттитровывают стандартным раствором тиосульфата натрия (Na₂S₂O₃) в присутствии крахмала как индикатора.
  • Расчет: Количество йода, израсходованное на реакцию с антибиотиком, пропорционально его содержанию.
  • Формула (общий вид):
    Содержание (%) = ([VI2 × CI2 - VNa2S2O3 × CNa2S2O3] × Экв × 100) / (Масса образца)
    где V — объем, С — концентрация, Экв — эквивалентная масса антибиотика.
  • Аналитические преимущества: Метод достаточно прост, воспроизводим и широко применяется в фармакопейном анализе.
• Кислотно-основное титрование в неводной среде для цефалексина-стандарта:
  • Принцип: Цефалексин обладает амфотерными свойствами, но в неводных растворителях его основность или кислотность может быть усилена.
  • Методика: Точную навеску цефалексина растворяют в муравьиной кислоте, затем добавляют ледяную уксусную кислоту. Титрование проводят потенциометрически стандартным раствором хлорной кислоты (HClO₄).
  • Аналитические преимущества: Высокая точность, возможность титрования слабых кислот/оснований, которые невозможно титровать в водной среде.
• Спектрофотометрические методы: Основаны на измерении оптической плотности растворов антибиотиков на характерных длинах волн в УФ- или видимой области после образования окрашенных комплексов.
• Хроматографические методы (ВЭЖХ):
  • Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) является золотым стандартом для количественного определения многих антибиотиков, особенно для полусинтетических препаратов.
  • Принцип: Разделение компонентов смеси на основе их различной аффинности к неподвижной и подвижной фазам.
  • Аналитические преимущества: Высокая специфичность, чувствительность, возможность одновременного определения нескольких компонентов и примесей.
• Электрохимические методы: Могут включать полярографию, потенциометрию, кондуктометрию, основанные на измерении электрических свойств растворов или электрохимических реакций антибиотиков.

Содержание цефалексина и цефалотина в препаратах должно быть не менее 95,0% в пересчете на сухое вещество, что является типовым фармакопейным требованием.

Испытания на чистоту и допустимые примеси

Испытания на чистоту предназначены для обнаружения и количественного определения примесей, которые могут повлиять на безопасность и эффективность препарата.

• Контроль pH: Измерение pH раствора препарата является важным показателем его стабильности и отсутствия продуктов деградации.
• Удельное вращение и оптическая плотность: Эти параметры также используются в испытаниях на чистоту, поскольку наличие определенных примесей может изменить их значения.
• Определение посторонних примесей методом тонкослойной хроматографии (ТСХ):
  • Принцип: Разделение веществ на тонком слое сорбента (например, силикагеля) по их адсорбционной способности.
  • Методика: На хроматографическую пластину наносят раствор образца и стандартных примесей. После элюирования растворителем и проявления (например, с помощью УФ-света или химических реактивов) сравнивают пятна по положению и интенсивности.
  • Критические примеси для β-лактамов: Продукты гидролиза β-лактамного кольца, димеры, полимеры, промежуточные продукты синтеза.
• Содержание воды: Для гигроскопичных препаратов, таких как натриевые и калиевые соли пенициллинов, а также для цефалоспоринов, содержание воды строго регламентируется. Например, для цефалотина натриевой соли оно должно быть не более 1,5%, а для цефалексина кристаллогидрата — в пределах 4,0%-8,0%. Определение воды часто проводится методом Фишера.
• Сульфатная зола: Определение сульфатной золы используется для контроля содержания неорганических примесей.
• Токсичность: Поскольку многие β-лактамы и аминогликозиды являются полусинтетическими препаратами или получают из микробиологического сырья, необходимо проведение испытаний на токсичность (например, на патогенность, пирогенность, аномальную токсичность) для подтверждения безопасности.
• Специфические требования для аминогликозидов: Для контроля применения аминогликозидов необходим строгий расчет дозы с учетом массы тела, возраста, функции почек, локализации и тяжести инфекции. Важен мониторинг концентрации вещества в крови, определение уровня креатинина в плазме крови (для контроля нефротоксичности) и проведение аудиометрии до и после лечения (для контроля ототоксичности).

Эти комплексные методы анализа обеспечивают высокий уровень контроля качества антибиотиков, что является залогом их безопасного и эффективного применения в медицине.

Аналитическое значение продуктов деградации пенициллинов

Стабильность лекарственного средства – краеугольный камень фармацевтического качества. Для пен��циллинов это особенно актуально, поскольку их терапевтическая активность тесно связана с интактностью β-лактамного кольца, которое, к сожалению, химически уязвимо. Продукты деградации пенициллинов не только лишены антибактериальной активности, но и могут быть потенциально токсичными или иммуногенными, что делает их аналитическое обнаружение крайне важным.

Механизмы деградации пенициллинов

Химические свойства пенициллинов, и особенно их лабильность, обусловлены высокой реакционной способностью β-лактамного кольца. Это четырехчленный амидный цикл обладает значительным напряжением, что делает его легко подверженным нуклеофильным атакам.

Основные пути деградации β-лактамного кольца:

1. Гидролиз под действием щелочей: В щелочной среде атом кислорода воды или гидроксид-ион атакует карбонильный углерод β-лактамного кольца. Это приводит к разрыву амидной связи и образованию пенициллоиновой кислоты (или ее соли). Этот процесс необратим и приводит к полной потере антибактериальной активности, поскольку интактное β-лактамное кольцо необходимо для связывания с пенициллинсвязывающими белками бактерий.

Рисунок 4. Гидролиз β-лактамного кольца пенициллина с образованием пенициллоиновой кислоты.

Важно отметить, что тиазолидиновый цикл в структуре пенициллинов играет особую роль: он ускоряет процесс разложения β-лактамного кольца. Это происходит за счет электронных эффектов, которые делают карбонильный углерод β-лактамного кольца более электрофильным и, следовательно, более подверженным нуклеофильной атаке.

2. Гидролиз под действием фермента пенициллиназы (β-лактамазы): Бактерии, вырабатывающие фермент пенициллиназу, используют схожий механизм для инактивации пенициллинов. Пенициллиназа гидролизует β-лактамное кольцо, превращая пенициллин в неактивную пенициллоиновую кислоту. Этот механизм является одной из основных причин развития антибиотикорезистентности.

Помимо щелочного и ферментативного гидролиза, β-лактамное кольцо также нестабильно в кислой среде (для большинства пенициллинов, кроме кислотоустойчивых), где происходит перегруппировка с образованием пеницилленовой кислоты и других продуктов.

Образование и аналитическое использование пенальдиновой и пеницилламина

Продукты дальнейшей деградации пенициллинов также имеют значительное аналитическое значение, поскольку их обнаружение может свидетельствовать о степени разложения препарата.

При окислении динатриевой соли пенициллоиновой кислоты (продукта гидролиза) реакция может протекать с образованием ряда соединений, включая пенальдиновую кислоту и пеницилламин.

• Пенальдиновая кислота: Образуется в результате более глубокого распада молекулы, часто через реакции окислительного декарбоксилирования. Её структура содержит альдегидную группу, что позволяет использовать специфические реакции на альдегиды для её обнаружения.
• Пеницилламин: Это важное соединение, представляющее собой 2-амино-3-меркапто-3-метилбутановую кислоту. Пеницилламин является продуктом распада тиазолидинового кольца и боковой цепи пенициллина. Его наличие в препарате может указывать на значительную деградацию. Сам по себе пеницилламин является лекарственным средством, используемым как хелатирующий агент (например, при болезни Вильсона) и иммунодепрессант.

Рисунок 5. Структура пеницилламина.

Практическая значимость этих реакций для анализа:

• Контроль стабильности: Обнаружение пенициллоиновой, пенальдиновой кислот и пеницилламина в препаратах пенициллинов свидетельствует о деградации действующего вещества. Их присутствие в концентрациях, превышающих допустимые нормы, является основанием для браковки серии препарата.
• Идентификация побочных продуктов: Эти соединения могут быть определены с помощью хроматографических методов (ТСХ, ВЭЖХ), что позволяет контролировать чистоту препарата и мониторить его стабильность в течение срока годности.
• Изучение механизмов деградации: Понимание путей образования этих продуктов помогает фармацевтическим химикам разрабатывать более стабильные лекарственные формы и улучшать условия хранения.
• Связь с аллергией: Некоторые продукты деградации пенициллинов, в частности, пенициллоиновая кислота, рассматриваются как потенциальные гаптены, участвующие в формировании аллергических реакций на пенициллины.

Таким образом, аналитическое значение продуктов деградации пенициллинов выходит за рамки простого контроля содержания основного вещества, затрагивая аспекты стабильности, безопасности и эффективности лекарственного средства.

Побочные действия и лекарственные взаимодействия антибиотиков

Любой мощный терапевтический инструмент, каким являются антибиотики, неизбежно несет в себе потенциал побочных эффектов и риск нежелательных взаимодействий. Понимание этих аспектов критически важно для безопасного и рационального применения β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков.

Побочные действия β-лактамов: Аллергические реакции и перекрестная чувствительность

β-Лактамные антибиотики, в целом, считаются одними из наиболее безопасных групп, но их основной и наиболее опасный побочный эффект – это аллергические реакции.

• Аллергия на пенициллины: Диапазон аллергических реакций на пенициллины широк: от легкой крапивницы и зуда до отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Также могут наблюдаться отсроченные реакции, такие как боли в суставах, лекарственная лихорадка. Эти реакции связаны с образованием иммуногенных комплексов, где продукты распада пенициллина (например, пенициллоиновая кислота) выступают в роли гаптенов.
• Перекрестная чувствительность с цефалоспоринами: Исторически считалось, что пациенты с аллергией на пенициллины имеют высокий риск развития аллергии и на цефалоспорины из-за схожести β-лактамного кольца. Однако современные исследования показывают, что частота перекрестных аллергических реакций значительно ниже, чем предполагалось ранее.
  • Общая частота перекрестной аллергии составляет от 2% до 10%.
  • У пациентов с подтвержденной сенсибилизацией к пенициллину аллергия на цефалоспорины развивается в 5-6 раз чаще, чем у общей популяции.
  • Важно, что перекрестная реактивность связана преимущественно с боковыми цепями R1 цефалоспоринов, а не с самим β-лактамным кольцом. Если боковая цепь R1 цефалоспорина отличается от боковой цепи R пенициллина, риск перекрестной аллергии минимален.
  • Статистика по поколениям: перекрестная аллергия на цефалоспорины I поколения наблюдается примерно у 11% пациентов с аллергией на пенициллин, на II поколение — примерно у 2%, а на III поколение — менее чем у 1%. Это объясняется уменьшением структурного сходства R1 цепей с пенициллинами у более поздних поколений цефалоспоринов.
  • Реактивность, обусловленная самим β-лактамным кольцом, встречается крайне редко (менее 2%).

Другие побочные эффекты β-лактамов встречаются реже и включают: диспептические расстройства (тошнота, диарея), нарушения функции печени (транзиторное повышение трансаминаз), гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения), нейротоксичность (судороги при очень высоких дозах у пациентов с почечной недостаточностью).

Побочные действия аминогликозидов: Ото- и нефротоксичность

Аминогликозиды, хоть и редко вызывают аллергические реакции (в отличие от β-лактамов), значительно более токсичны и обладают двумя основными, крайне серьезными побочными эффектами: ототоксичностью и нефротоксичностью. Почему это так важно? Потому что последствия этих эффектов могут быть необратимыми, значительно ухудшая качество жизни пациента.

• Нефротоксичность:
  • Представляет собой повреждение почечных канальцев, что приводит к нарушению функции почек (повышение уровня креатинина и мочевины в крови).
  • Механизм: Аминогликозиды активно накапливаются в клетках проксимальных канальцев почек, вызывая их повреждение.
  • Частота: Зависит от препарата и дозы. Для гентамицина составляет около 14%, тобрамицина — 12,9%, амикацина — 9,4%, нетилмицина — 8,7%.
  • Почечные осложнения чаще наблюдаются от препаратов II поколения аминогликозидов (например, гентамицин).
  • Нефротоксичность обычно обратима после отмены препарата, но требует тщательного мониторинга функции почек.
• Ототоксичность:
  • Представляет собой повреждение VIII пары черепных нервов (преддверно-улиткового нерва), что приводит к нарушениям слуха (кохлеарная токсичность) и/или равновесия (вестибулярная токсичность).
  • Механизм: Аминогликозиды избирательно накапливаются в эндолимфе внутреннего уха, повреждая волосковые клетки.
  • Кохлеарная токсичность (потеря слуха): Для амикацина — 13,9%, гентамицина — 8,3%, тобрамицина — 6,1%, нетилмицина — 2,4%.
  • Вестибулярная токсичность (головокружение, нарушение равновесия): Отмечена для тобрамицина (3,5%), гентамицина (3,2%), амикацина (2,8%) и нетилмицина (1,4%).
  • Ототоксические эффекты чаще наблюдаются от препаратов I поколения (например, стрептомицин, который вызывает в основном вестибулярные нарушения), хотя амикацин (III поколение) также имеет высокую частоту кохлеарной токсичности.
  • Ототоксичность часто необратима.
• Нервно-мышечная блокада: Редкое, но опасное осложнение, особенно при быстром внутривенном введении больших доз или у пациентов с миастенией. Проявляется мышечной слабостью, вплоть до паралича дыхательных мышц.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику антибиотиков, приводя к усилению токсичности или снижению эффективности.

Взаимодействия β-лактамов:

• Антагонизм с бактериостатическими антибиотиками: Тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол являются бактериостатиками (подавляют рост бактерий, но не убивают их). При совместном применении с бактерицидными пенициллинами (которые действуют на активно делящиеся клетки) может наблюдаться ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов.
• Риск кровотечений: При совместном применении пенициллинов (особенно в высоких дозах, >20 млн ЕД бензилпенициллина в сутки) с антикоагулянтами, тромболитиками или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) повышается риск кровотечений. Это связано с влиянием пенициллинов на функцию тромбоцитов и/или снижение синтеза факторов свертывания крови.
• Синергизм с аминогликозидами: Как уже упоминалось, комбинация β-лактамов с аминогликозидами часто дает синергидный эффект против некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Взаимодействия аминогликозидов:

• Синергизм с β-лактамами: Бактерицидный эффект гентамицина и всех других аминогликозидов значительно усиливается при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами. β-Лактамы повреждают клеточную стенку, способствуя лучшему проникновению аминогликозидов внутрь бактерии.
• Усиление токсических эффектов (ото- и нефротоксичность):
  • Комбинация двух аминогликозидов категорически не рекомендуется из-за резкого увеличения риска токсичности.
  • Сочетание с другими нефро- и ототоксичными препаратами: Одновременное назначение аминогликозидов с такими лекарственными средствами, как полимиксин В, амфотерицин В, этакриновая кислота, фуросемид, ванкомицин, цисплатин, также значительно повышает риск ото- и нефротоксичности.
• Усиление нервно-мышечной блокады: Применение аминогликозидов может усилить нервно-мышечную блокаду при одновременном использовании:
  • Средств для ингаляционного наркоза (например, эфир, галотан).
  • Опиоидных анальгетиков.
  • Магния сульфата.
  • Переливании больших количеств крови с цитратными консервантами (цитрат связывает кальций, необходимый для нервно-мышечной передачи).
• Влияние НПВС на выведение: Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови и, как следствие, к увеличению риска токсичности.

Таблица 5. Сравнительные побочные действия и лекарственные взаимодействия

Характеристика	β-Лактамные антибиотики	Аминогликозидные антибиотики
Основные побочные эффекты	Аллергические реакции (от крапивницы до анафилактического шока), перекрестная аллергия с цефалоспоринами (связана с R1 боковыми цепями, частота ↓ с поколением цефалоспоринов)	Ототоксичность (кохлеарная и вестибулярная, часто необратимая), Нефротоксичность (обычно обратима), Нервно-мышечная блокада
Частота побочных эффектов	Перекрестная аллергия: ~11% (I пок. цефалоспоринов), ~2% (II пок.), <1% (III пок.)	Нефротоксичность: Гентамицин 14%, Тобрамицин 12,9%, Амикацин 9,4%, Нетилмицин 8,7% Кохлеарная токсичность: Амикацин 13,9%, Гентамицин 8,3%, Тобрамицин 6,1%, Нетилмицин 2,4% Вестибулярная токсичность: Тобрамицин 3,5%, Гентамицин 3,2%, Амикацин 2,8%, Нетилмицин 1,4%
Антагонизм	С бактериостатическими антибиотиками (тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол)	—
Синергизм	С аминогликозидами	С β-лактамами
Усиление токсических эффектов	Риск кровотечений с антикоагулянтами, тромболитиками, НПВС	Комбинация двух аминогликозидов, сочетание с нефро- и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, этакриновая кислота, фуросемид, ванкомицин, цисплатин)
Усиление нервно-мышечной блокады	—	Средства для ингаляционного наркоза, опиоидные анальгетики, магния сульфат, переливание крови с цитратными консервантами
Влияние на выведение	—	НПВС (индометацин, фенилбутазон) могут замедлять выведение

Тщательный учет этих аспектов позволяет врачам выбирать наиболее эффективные и безопасные антибиотики для каждого конкретного случая, минимизируя риски для пациента.

Заключение

Проведенный комплексный анализ β-лактамных (пенициллинов, цефалоспоринов) и аминогликозидных антибиотиков продемонстрировал их исключительную значимость в современной фармакотерапии и подчеркнул многогранность подходов к их фармацевтическому анализу. От глубокого понимания химического строения, определяющего уникальные физико-химические свойства, до детального изучения молекулярных механизмов действия, фармакокинетики и профилей безопасности – каждый аспект этих жизненно важных лекарственных средств требует пристального внимания.

Мы установили, что β-лактамы, объединенные наличием напряженного β-лактамного кольца, проявляют бактерицидное действие через ингибирование синтеза клеточной стенки бактерий, тогда как аминогликозиды нарушают синтез белка на рибосомах. Эти различия обусловливают их специфические спектры активности и возможность синергизма при комбинированном применении. Фармакокинетические особенности, такие как всасывание, распределение (включая проницаемость через ГЭБ), метаболизм и пути выведения, критически важны для оптимизации режимов дозирования и минимизации рисков.

В рамках фармацевтического анализа были подробно рассмотрены методы идентификации, включающие УФ- и ИК-спектрофотометрию, а также специфические химические реакции, такие как реакция Витали-Морена для пенициллинов и гидроксамовая реакция для β-лактамов. Для количественного определения были проанализированы титриметрические (йодометрический, кислотно-основное титрование в неводной среде), спектрофотометрические и высокоэффективные хроматографические методы, обеспечивающие высокую точность и специфичность. Особое внимание было уделено испытаниям на чистоту, таким как контроль pH, удельного вращения, определение посторонних примесей методом ТСХ, содержания воды и токсичности, что является неотъемлемой частью обеспечения качества.

Аналитическое значение продуктов деградации пенициллинов, таких как пенициллоиновая, пенальдиновая кислоты и пеницилламин, было выявлено как важный индикатор стабильности и чистоты препарата. Эти реакции раскрытия β-лактамного кольца под действием щелочей или ферментов не только объясняют потерю активности, но и предоставляют инструментарий для контроля качества.

Изучение побочных действий и лекарственных взаимодействий показало, что β-лактамы ассоциируются в основном с аллергическими реакциями, причем перекрестная чувствительность к цефалоспоринам снижается с каждым последующим поколением. Аминогликозиды, напротив, демонстрируют выраженную ото- и нефротоксичность, требующую строгого мониторинга функций почек и слуха. Лекарственные взаимодействия, такие как антагонизм с бактериостатическими средствами или усиление токсических эффектов, также подчеркивают необходимость осознанного и ответственного подхода к назначению антибиотиков.

В заключение, данная курсовая работа подтверждает, что глубокий и интегрированный анализ химических, аналитических и фармакологических характеристик β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков является фундаментом для обеспечения их качества, безопасности и эффективности. Строгий контроль на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства – от разработки до клинического применения – является критически важным для борьбы с растущей угрозой антибиотикорезистентности и сохранения этих ценных препаратов в арсенале современной медицины.

Список использованной литературы

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 640 с.
2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 528 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1998. 688 с.
4. Харкевич Л.Л. Фармакология. М.: ГЭОТЛР-Медиа, 2006. 736 с.
5. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 2001. 384 с.
6. Цефалоспорины, Химическое строение и физико-химические свойства, Химические свойства. Оценка качества природных и полусинтетических антибиотиков. Studbooks.net. URL: https://studbooks.net/830084/meditsina/tsefalosporiny_himicheskoe_stroenie_fiziko_himicheskie_svoystva_himicheskie_svoystva (дата обращения: 16.10.2025).
7. Химическая структура цефалоспоринов. Анализ лекарственных средств, содержащих антибиотики цефалоспорины. Studwood. URL: https://studwood.ru/1826620/meditsina/himicheskaya_struktura_tsefalosporinov (дата обращения: 16.10.2025).
8. Бета лактамные антибиотики – список, классификация. Medside.ru. URL: https://medside.ru/beta-laktamnye-antibiotiki (дата обращения: 16.10.2025).
9. Группа аминогликозидов. Антибиотики и антимикробная терапия (ANTIBIOTIC.ru). URL: https://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/2_1_1.pdf (дата обращения: 16.10.2025).
10. Пенициллины. Большая Советская Энциклопедия. URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/bse/117978/%D0%9F%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BB%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D1%8B (дата обращения: 16.10.2025).
11. Аминогликозиды. Азбука антибиотикотерапии. Видаль справочник лекарственных препаратов. URL: https://www.vidal.ru/encyclopedia/antibiotiki/aminoglikozidy (дата обращения: 16.10.2025).
12. Свойства пенициллинов, Определение подлинности. Фармацевтическая химия антибиотиков – производных бетта-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллинов и цефалоспоринов). Studbooks.net. URL: https://studbooks.net/830084/meditsina/svoystva_penitsillinov_opredelenie_podlinnosti (дата обращения: 16.10.2025).
13. Антибиотики бета-лактамные. Фармацевтический энциклопедический словарь. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_333.htm (дата обращения: 16.10.2025).
14. Стрептомицин сульфат. Свойства, особенности, сфера применения. Dalfarm.ru. URL: https://www.dalfarm.ru/preparaty/streptomicin-sulfat.html (дата обращения: 16.10.2025).
15. Пенициллины. Инфекции. Справочник MSD Версия для потребителей. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%B4%D0%BE%D0%BC%D0%B0/%D0%BD%D0%B0%D1%80%D1%83%D1%88%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%BB%D0%B8%D1%87%D0%BD%D1%8B%D1%85-%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC/%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%B8/%D0%BF%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BB%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D1%8B (дата обращения: 16.10.2025).
16. Обзор бета-лактамов. Инфекционные болезни. Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9/%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B8/%D0%B1%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B8-%D0%B8-%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D0%B1%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B/%D0%BE%D0%B1%D0%B7%D0%BE%D1%80-%D0%B1%D0%B5%D1%82%D0%B0-%D0%BB%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B0%D0%BC%D0%BE%D0%B2 (дата обращения: 16.10.2025).
17. Аминогликозиды: фармакологическая группа код 0010 — список препаратов в Энциклопедии лекарств РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_10.htm (дата обращения: 16.10.2025).
18. Группа пенициллинов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. URL: https://antibiotic.ru/cmac/pdf/2_2_1.pdf (дата обращения: 16.10.2025).
19. CHEMISTRY ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПЕНИЦИЛЛИНА. Index Copernicus. URL: https://journals.indexcopernicus.com/api/file/viewByFileId/480419.pdf (дата обращения: 16.10.2025).
20. Тема: «Аминогликозиды». Lektsii.org. URL: https://lektsii.org/4-80970.html (дата обращения: 16.10.2025).
21. Использование бета-лактамных антибиотиков. Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-beta-laktamnyh-antibiotikov (дата обращения: 16.10.2025).
22. Лекции. Цефалоспорины. Фармацевтический анализ цефалоспоринов. Farmf.ru. URL: https://farmf.ru/publ/lekcii/cefalosporiny_farmacevticheskij_analiz_cefalosporinov/1-1-0-29 (дата обращения: 16.10.2025).
23. Антибактериальные препараты. Часть 1. Пенициллины. Провизор 24. URL: https://provizor24.ru/articles/antibakterialnye-preparaty-chast-1-penicilliny (дата обращения: 16.10.2025).
24. Стрептомицин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1453.htm (дата обращения: 16.10.2025).
25. Стрептомицин сульфат, 95,0%, для лабораторий, CDH, Индия. Диаэм. URL: https://www.dia-m.ru/catalog/reaktivy/organicheskie/antibiotiki-i-antimikrobnye-sredstva/streptomicina-sulfat-950-dlya-laboratoriy-cdh-indiya/ (дата обращения: 16.10.2025).
26. Моносульфат канамицина 25389-94-0 CAS и сульфат канамицина CAS 64013-70-3. ChemicalBook. URL: https://www.chemicalbook.com/ProductInfo_EN_CB9722314.htm (дата обращения: 16.10.2025).
27. Аминогликозиды. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/books/farmakologiya-pod-red-yu-f-krylova-i-v-m-bobyreva-moskva-1999/2.5.2.1.6.-aminoglikozidy (дата обращения: 16.10.2025).
28. Фармакологическая группа — аминогликозиды. World Medicine. URL: https://www.worldmedicine.ru/uploads/assets/library/articles/2/42_Aminoglikozidi.pdf (дата обращения: 16.10.2025).
29. Канамицин сульфат. ChemicalBook. URL: https://www.chemicalbook.com/ProductInfo_RU_CB9722314.htm (дата обращения: 16.10.2025).
30. Стрептомицин сульфат. ChemicalBook. URL: https://www.chemicalbook.com/ProductInfo_RU_CB4290144.htm (дата обращения: 16.10.2025).
31. Канамицин сульфат, AR, 95-105%, CDH, Индия. Диаэм. URL: https://www.dia-m.ru/catalog/reaktivy/organicheskie/antibiotiki-i-antimikrobnye-sredstva/kanamicina-sulfat-ar-95-105-cdh-indiya/ (дата обращения: 16.10.2025).
32. Аминогликозиды (аминогликозидные антибиотики). База знаний по биологии человека. URL: https://humbio.ru/humbio/farm/000a6e09.htm (дата обращения: 16.10.2025).
33. Канамицина сульфа. ChemicalBook. URL: https://www.chemicalbook.com/ProductInfo_RU_CB2722315.htm (дата обращения: 16.10.2025).
34. Антибактериальные препараты. Часть 2. Цефалоспорины. Провизор 24. URL: https://provizor24.ru/articles/antibakterialnye-preparaty-chast-2-cefalosporiny (дата обращения: 16.10.2025).
35. Современные аминогликозиды значение в инфекционной патологии, особенности действия. World Medicine. URL: https://www.worldmedicine.ru/uploads/assets/library/articles/2/42_Aminoglikozidi.pdf (дата обращения: 16.10.2025).
36. Стрептомицина сульфат — наставления (инструкции). VetLek. URL: https://vetlek.ru/directions/714 (дата обращения: 16.10.2025).
37. J01G. Аминогликозиды. Antibiotiki.ru. URL: https://www.antibiotiki.ru/j01g-aminoglikozidy.html (дата обращения: 16.10.2025).