Комплексный анализ лекарственных средств, содержащих соли карбоновых кислот: физико-химические свойства, методы контроля качества и применение в фармации

На заре фармацевтической химии, когда преобладали лекарственные средства природного происхождения, соли органических кислот заняли свое прочное место в арсенале медикаментов. Сегодня, в эпоху синтетических соединений, они остаются незаменимыми. Актуальность темы для фармацевтической химии и анализа лекарственных средств обусловлена тем, что соли карбоновых кислот часто выступают не только в роли активных фармацевтических субстанций (АФС), но и как вспомогательные вещества, буферы и регуляторы кислотности. Точный и специфический контроль их качества является критически важным для обеспечения безопасности и эффективности препаратов. Данная работа ставит своей целью провести исчерпывающий анализ пяти ключевых солей — калия ацетата, натрия цитрата, кальция лактата, кальция глюконата и натрия вальпроата, — с особым вниманием к их физико-химическим свойствам, методам контроля качества и специфическим аналитическим проблемам, включая совместное определение цитрата и лимонной кислоты.

Определения и классификация

Фармацевтический анализ представляет собой всеобъемлющий комплекс приемов и методов, позволяющий провести оценку качества лекарственных средств на всех этапах их жизненного цикла. От контроля исходного сырья и промежуточных продуктов до анализа готовой лекарственной формы и оценки стабильности — фармацевтический анализ устанавливает подлинность, чистоту и количественное содержание действующего вещества, обеспечивая соответствие нормативным требованиям, что является основой для подтверждения терапевтической ценности каждого препарата.

Его неотъемлемой частью является фармакопейный анализ — совокупность строго регламентированных методов исследования, изложенных в официальных нормативных документах, таких как Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ) и международные фармакопеи.

В фокусе данного исследования находятся карбоновые кислоты — класс органических соединений, характеризующихся наличием одной или нескольких карбоксильных групп (−COOH). Большинство карбоновых кислот являются слабыми кислотами, что объясняется сравнительно легким отщеплением протона карбоксильной группой.

Соли карбоновых кислот — это продукты замещения атома водорода в карбоксильной группе на катион металла или аммония (RCOO−Me+). В медицинской практике чаще используются именно соли (натриевые, калиевые, кальциевые) вместо самих кислот. Это обусловлено несколькими факторами:

1. Повышенная растворимость: Соли щелочных и щелочноземельных металлов часто обладают лучшей растворимостью в воде, что критически важно для инъекционных и пероральных растворов.
2. Снижение раздражающего действия: Соли, как правило, обладают меньшей раздражающей способностью по сравнению с исходными кислотами, что улучшает переносимость препарата.
3. Фармакологическая активность: Соли являются носителями фармакологически активных ионов (например, Ca²⁺ или K⁺), которые могут сами по себе оказывать терапевтический эффект.

Стоит отметить, что соли щелочных металлов и слабых органических кислот (к которым относятся все исследуемые нами) подвергаются гидролизу в водном растворе, что приводит к образованию гидроксид-ионов и, как следствие, к слабощелочной реакции среды (pH > 7).

Обзор исследуемых соединений

В рамках курсовой работы детально рассмотрены пять важнейших солей карбоновых кислот, широко применяемых в фармации и требующих специфического аналитического подхода:

Соединение	Химическое название	Формула	Основное применение
Калия ацетат	Kalii acetas	CH3COOK	Восполнитель электролитов, диуретик.
Натрия цитрат	Natrii citras	C6H5Na3O7 · 2H2O	Антикоагулянт, буферный агент.
Кальция лактат	Calcii lactas	C6H10CaO6 · 5H2O	Источник кальция, пищевая добавка.
Кальция глюконат	Calcii gluconas	C12H22CaO14 · H2O	Источник кальция, противовоспалительное.
Натрия вальпроат	Natrii valproas	C8H15NaO2	Противосудорожное, противоэпилептическое средство.

Детальный анализ калия ацетата

Калия ацетат (CH₃COOK), этаноат калия, является одним из ключевых препаратов, используемых для коррекции электролитного баланса. Анализ этого соединения представляет собой классический пример контроля качества соли слабой органической кислоты и сильного основания, что определяет особенности его хранения и применения.

Физико-химические свойства

Калия ацетат представляет собой белое кристаллическое вещество. Его отличительной и важной для хранения характеристикой является гигроскопичность — способность поглощать влагу из атмосферы, вплоть до расплывания на воздухе. Это требует герметичной упаковки и хранения в сухом месте.

Особое внимание следует уделить его растворимости, которая определяет возможность его применения в высококонцентрированных растворах:

• Растворимость в воде: Калия ацетат очень легко растворим в воде. При 20°C в 100 г воды растворяется 255,6 г субстанции, а при 25°C — 269,4 г на 100 мл.
• Растворимость в спирте: Легко растворим в спирте, при 25°C растворимость составляет 16,3 г на 100 г этанола.

Водные растворы калия ацетата имеют слабощелочную реакцию с pH от 7,5 до 9,0, что является следствием гидролиза ацетат-иона.

Методы получения

Получение калия ацетата в промышленных масштабах основано на реакции нейтрализации. Основные пути синтеза включают:

1. Нейтрализация гидроксида калия:

   KOH + CH3COOH → CH3COOK + H2O

2. Нейтрализация карбоната калия:

   K2CO3 + 2CH3COOH → 2CH3COOK + CO2 + H2O

Оба метода требуют использования высокочистых реагентов для соответствия фармакопейным требованиям.

Качественный анализ (подлинность)

Подлинность калия ацетата устанавливается по характерным реакциям на катион (K+) и анион (CH₃COO−).

Реакции на ацетат-ион (CH₃COO−):

1. С раствором железа(III) хлорида (FeCl₃): Образуется красно-бурая соль (ацетат железа(III)), которая может быть видима как темно-синяя или красно-бурая окраска в зависимости от концентрации и условий.
2. Образование уксусноэтилового эфира: При нагревании субстанции с концентрированной серной кислотой (H₂SO₄) и этиловым спиртом (C₂H₅OH) происходит реакция этерификации, в результате которой образуется уксусноэтиловый эфир (CH₃COOC₂H₅) с характерным фруктовым запахом.

Реакции на калий-ион (K+):

1. Пикролоновая кислота: Образуется кристаллический осадок.
2. Пламя: Соли калия окрашивают пламя в фиолетовый цвет.

Инструментальные методы: ИК-спектрометрия является стандартным фармакопейным методом, где ИК-спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 должен полностью соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца.

Количественный анализ

Для количественного определения калия ацетата в субстанции Государственная фармакопея предписывает использование неводного титрования.

Титриметрический метод в неводных средах (ГФ):
Метод основан на том, что ацетат-ион проявляет свойства слабого основания в среде безводной уксусной кислоты. Титрантом выступает сильная кислота — хлорная кислота (HClO₄).

Схема реакции:

CH3COO− + HClO4 → CH3COOH + ClO4−

Методика: Навеску субстанции растворяют в безводной уксусной кислоте. Титрование проводят 0,1 М раствором хлорной кислоты, используя 0,2 % раствор нафтолбензеина в качестве индикатора. Точка эквивалентности фиксируется по переходу окраски в зеленую.

Расчет молярной массы эквивалента:
Молярная масса калия ацетата (CH₃COOK) составляет 98,14 г/моль. Поскольку реакция титрования является одноэквивалентной (одна молекула HClO₄ реагирует с одним ацетат-ионом), эквивалентная масса равна молярной массе.
Фактор пересчета (титр): 1 мл 0,1 М раствора HClO₄ соответствует:

TCH3COOK/HClO4 = 0,1 моль/л ⋅ 10−3 л/мл ⋅ 98,14 г/моль ⋅ 1000 мг/г = 9,814 мг

Таким образом, 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 9,814 мг калия ацетата (CH₃COOK).

Альтернативные методы:

• Нейтрализация в водной среде: Возможно титрование 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты (HCl) с индикатором тропеолин 00.
• Гравиметрический метод: Включает сжигание навески, прокаливание образовавшегося карбоната калия (K₂CO₃) до постоянного веса и последующий пересчет на исходный CH₃COOK.

Применение в фармации

Калия ацетат широко применяется в медицине и фармацевтической технологии:

• Восполнитель электролитов: Используется для коррекции гипокалиемии (дефицита калия).
• Состав внутривенных растворов: Входит в состав комплексных инфузионных растворов для поддержания водно-электролитного баланса.
• Диуретик и подщелачивающее мочу средство: Способствует увеличению объема мочи и сдвигу pH в щелочную сторону, что помогает при лечении некоторых инфекций мочевыводящих путей и предотвращении образования камней.
• Буферный агент: Применяется в лабораторных и биохимических исследованиях для поддержания заданного уровня pH.

Детальный анализ натрия цитрата: свойства, получение, анализ и особенности с лимонной кислотой

Натрия цитрат (C₆H₅Na₃O₇ · 2H₂O), или тринатрия цитрат дигидрат, является тризамещенной натриевой солью лимонной кислоты. Его ключевая роль в фармации связана с его хелатирующими свойствами, что объясняет широкое применение в качестве антикоагулянта и буферного агента.

Физико-химические свойства

Натрия цитрат представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или зернистые кристаллы. Он слегка расплывается во влажном воздухе, но менее гигроскопичен, чем калия ацетат.

• Растворимость: Он легко растворим в воде, что делает его идеальным для приготовления растворов. Практически нерастворим в спирте 96 %.
• pH водных растворов: Как соль слабой трехосновной кислоты и сильного основания, он подвергается гидролизу, что обеспечивает слабощелочную реакцию. pH 10 % раствора составляет от 7,8 до 8,3, а для 4−5 % растворов — от 7,8 до 8,8.

Методы получения

Натрия цитрат получают из лимонной кислоты (C₆H₈O₇) путем ее полной нейтрализации. Промышленные методы:

1. Нейтрализация гидроксидом натрия (NaOH): Используется NaOH высокой чистоты для обеспечения качества фармацевтической субстанции.

   C6H8O7 + 3NaOH → C6H5Na3O7 + 3H2O

2. Нейтрализация карбонатом натрия (Na₂CO₃): Добавление избытка карбоната натрия к лимонной кислоте.

Качественный анализ (подлинность)

Подлинность натрия цитрата подтверждается реакциями на натрий-ион и цитрат-ион.

Реакции на цитрат-ион:

1. Тест с кальция хлоридом (CaCl₂): Раствор натрия цитрата при добавлении CaCl₂ остается прозрачным на холоду, но при нагревании мутнеет из-за образования нерастворимого цитрата кальция.
2. Реакция с KMnO₄ и FeCl₃ (модифицированный тест Легаля): Субстанцию обрабатывают концентрированной серной кислотой, раствором калия перманганата (окислитель) с последующим нагреванием до обесцвечивания. Затем добавляют натрия нитропруссид и сульфаминовую кислоту, что приводит к характерному фиолетовому окрашиванию (тест Легаля). Это указывает на образование ацетондикарбоновой кислоты.
3. Сплавление с мочевиной: Дает интенсивную синюю флуоресценцию.

Реакции на натрий-ион (Na+):

1. Пироантимонат калия: Образование белого кристаллического осадка.
2. Пламя: Соли натрия окрашивают пламя в интенсивно-желтый цвет (характерная реакция Б).

Количественный анализ

Как и для других солей органических кислот, основной фармакопейный метод — титриметрия.

Титриметрический метод в неводных средах:
Метод аналогичен анализу калия ацетата. Навеску натрия цитрата растворяют при нагревании в безводной уксусной кислоте. Титрование проводят 0,1 М раствором хлорной кислоты (HClO₄) в присутствии нафтолбензеина до перехода окраски в зеленую.

Метод ионообменной хроматографии в сочетании с алкалиметрией (ГФ X):
Этот метод используется для точного определения содержания органического аниона и является более специфичным.
Принцип: Катионы натрия (Na+) в растворе натрия цитрата обмениваются на катионы водорода (H+) при пропускании через колонку с катионитом в H-форме. В результате из колонки вытекает эквивалентное количество свободной лимонной кислоты:

Катионит-H + Na3Cit → Катионит-Na + H3Cit

Вытекающую лимонную кислоту (H₃Cit) титруют 0,1 М раствором щелочи (NaOH) с фенолфталеином.

Расчет молярной массы эквивалента лимонной кислоты (C₆H₈O₇):
Лимонная кислота является трехосновной, то есть 1 моль кислоты реагирует с 3 молями щелочи. Молярная масса лимонной кислоты безводной составляет 192,12 г/моль.
Эквивалентная масса: E = 192,12 / 3 = 64,04 г/моль.
Фактор пересчета: 1 мл 0,1 М раствора NaOH соответствует:

TC6H8O7/NaOH = 0,1 моль/л ⋅ 10−3 л/мл ⋅ 64,04 г/моль ⋅ 1000 мг/г = 6,404 мг

1 мл 0,1 М раствора NaOH соответствует 6,404 мг лимонной кислоты (C₆H₈O₇). Результат затем пересчитывается на натрия цитрат дигидрат.

Применение в фармации

• Антикоагулянт: Основное применение — в качестве антикоагулянта при консервации донорской крови. Цитрат-ион связывает ионы кальция (Ca²⁺), необходимые для каскада свертывания, тем самым предотвращая коагуляцию.
• Стабилизатор крови: Используется для стабилизации крови при получении плазмы для коагулологических тестов и для определения скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
• Подщелачивающее мочу средство: Используется для растворения мочевой кислоты и предотвращения образования уратных камней.
• Регулятор кислотности и эмульгатор: Применяется в фармацевтической и пищевой промышленности (Е331).

Особенности анализа натрия цитрата в присутствии лимонной кислоты (ЗАКРЫТИЕ СЛЕПОЙ ЗОНЫ)

Лимонная кислота и натрия цитрат часто присутствуют совместно в фармацевтических препаратах, где цитрат натрия выполняет роль буферного агента для стабилизации pH. Раздельное и точное количественное определение этих компонентов представляет собой сложную аналитическую задачу из-за их высокой структурной схожести и наличия общей функциональной группы (карбоксилатной/карбоксильной).

Проблема заключается в том, что большинство титриметрических методов будут определять суммарное количество кислотных или основных эквивалентов. И это означает, что без специализированных подходов невозможно точно оценить вклад каждого компонента в общую кислотность/щелочность, что критически важно для контроля качества.

Подходы к разделению и количественному определению:

1. Метод, основанный на экстракции и титровании (Ацидиметрический метод):
   • Сущность: Лимонная кислота (незамещенная) может быть избирательно извлечена из водного раствора органическим растворителем (например, диэтиловым эфиром) в отличие от соли натрия цитрата.
   • Методика: Сначала проводят титрование общей кислотности в водном растворе. Затем лимонную кислоту извлекают эфиром (несколькими порциями), эфирный слой отбрасывают (или собирают, титруют после выпаривания). Оставшийся водный раствор содержит только натрия цитрат, который можно определить либо в неводной среде, либо через метод ионообменной хроматографии, как описано выше.
2. Ионообменная хроматография (ИЭХ):
   • ИЭХ является наиболее надежным методом для разделения этих структурно схожих компонентов.
   • Механизм: В зависимости от выбора ионита (анионит или катионит) и условий элюирования, можно добиться полного разделения лимонной кислоты и цитрат-иона. Как уже упоминалось, при использовании катионита, только натрий-ион обменивается, а в элюате остается свободная кислота, которая затем титруется щелочью, что позволяет определить количество натрия цитрата.
   • Применение ВЭЖХ: Современный подход включает использование высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) со специализированными колонками (например, с обращенной фазой и ионным элюентом) для раздельного определения и количественного анализа обоих компонентов в одной пробе.

Детальный анализ кальция лактата

Кальция лактат (C₆H₁₀CaO₆ · 5H₂O) — соль молочной кислоты, явля��тся важным источником биодоступного кальция, который необходим для множества физиологических процессов в организме.

Физико-химические свойства

Кальция лактат обычно выпускается в форме пентагидрата (C₆H₁₀CaO₆ · 5H₂O), представляющего собой белый или почти белый кристаллический или гранулированный порошок. Он может слегка выцветать на воздухе.

• Растворимость: Легко растворим в воде. Растворимость пентагидрата составляет 7,9−9 г на 100 мл при 25°C. Очень мало растворим в этаноле.
• pH водных растворов: Водные растворы обладают слегка щелочным pH из-за незначительного гидролиза лактат-ионов.
• Изомерия: В фармации обычно используется L-изомер лактата, который синтезируется и метаболизируется живыми организмами.

Методы получения

Кальция лактат получают в промышленных масштабах путем нейтрализации молочной кислоты, которую, в свою очередь, получают ферментацией углеводов.

1. Нейтрализация карбонатом кальция (CaCO₃):

   CaCO3 + 2CH3CH(OH)COOH → Ca(CH3CH(OH)COO)2 + CO2 + H2O

2. Нейтрализация гидроксидом кальция (Ca(OH)₂):

Качественный анализ (подлинность)

Подлинность устанавливается по реакциям на катион кальция и лактат-ион.

Реакции на кальций-ион (Ca²⁺):

1. С раствором аммония оксалата ((NH₄)₂C₂O₄): Образуется характерный белый, мелкокристаллический осадок оксалата кальция (CaC₂O₄), который нерастворим в уксусной кислоте, но растворим в разведенных минеральных кислотах (например, HCl).

Реакции на лактат-ион:

1. Окисление: Лактат-ион может быть окислен до ацетальдегида, который затем можно идентифицировать по специфической реакции.

Количественный анализ

Количественное определение солей кальция, включая кальция лактат, стандартизовано по методу комплексонометрии.

Принцип комплексонометрии: Метод основан на образовании устойчивых, стехиометрических комплексов между ионами металлов (Ca²⁺) и комплексоном — натрия эдетатом (Трилоном Б).

Методика: Навеску препарата растворяют в воде. Для поддержания оптимального pH (обычно 8−10) добавляют аммиачный буферный раствор. Титрование проводят 0,05 М раствором натрия эдетата (Na₂ЭДТА) с использованием металлоиндикатора, например, кислотного хрома темно-синего. Точка эквивалентности фиксируется по резкому переходу окраски из красно-фиолетовой в сине-фиолетовую.

Расчет молярной массы эквивалента:
Молярная масса кальция лактата пентагидрата (C₆H₁₀CaO₆ · 5H₂O) составляет 308,30 г/моль. В комплексонометрии 1 моль Ca²⁺ реагирует с 1 молем Трилона Б.
Фактор пересчета: 1 мл 0,05 М раствора Na₂ЭДТА соответствует:

TC6H10CaO6 · 5H2O/ЭДТА = 0,05 моль/л ⋅ 10−3 л/мл ⋅ 308,30 г/моль ⋅ 1000 мг/г = 15,415 мг

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 15,415 мг кальция лактата пентагидрата (C₆H₁₀CaO₆ · 5H₂O).

Применение в фармации

• Лечение дефицита кальция (гипокальциемия): Является основным показанием к применению.
• Пищевая добавка (E327): Используется для обогащения продуктов кальцием.
• Антидот: Применяется при отравлении солями магния, а также фтористой и щавелевой кислотами, поскольку связывает эти анионы в нерастворимые соли.
• Фармацевтический наполнитель: Может использоваться как буферный или связующий наполнитель в таблетках.

Детальный анализ кальция глюконата

Кальция глюконат (C₁₂H₂₂CaO₁₄ · H₂O) — кальциевая соль глюконовой кислоты, широко известная как инъекционный препарат для быстрого восполнения кальция.

Физико-химические свойства

Субстанция представляет собой белый или почти белый зернистый или кристаллический порошок без запаха.

• Растворимость: В отличие от лактата, кальция глюконат умеренно (медленно) растворим в холодной воде. Для ускорения растворения требуется нагревание: 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды при нагревании до 60°C. Практически нерастворим в спирте 96 %.
• pH растворов: 2 % раствор имеет pH в диапазоне от 6,0 до 7,2, что близко к нейтральному.

Методы получения

Кальция глюконат является кальциевой солью глюконовой кислоты. Глюконовая кислота получается путем окисления глюкозы. Затем ее нейтрализуют гидроксидом или карбонатом кальция.

Качественный анализ (подлинность)

Подлинность подтверждается реакциями на катион кальция и глюконат-ион.

Реакции на глюконат-ион:

1. С FeCl₃: 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл 3 % раствора хлорида железа(III). Должно появиться светло-зеленое окрашивание.
2. ТСХ: Для более специфичной идентификации глюконата используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), сравнивая значение R_f исследуемой пробы со стандартным образцом.

Реакции на кальций-ион (Ca²⁺): Идентичны реакциям для кальция лактата (например, с аммония оксалатом).

Инструментальные методы: Подлинность также подтверждается сравнением ИК-спектра субстанции с фармакопейным стандартным образцом.

Количественный анализ

Основным фармакопейным методом количественного определения является комплексонометрия, аналогично кальция лактату.

Методика: Навеску субстанции растворяют при нагревании в воде. После охлаждения добавляют аммиачный буферный раствор и титруют 0,05 М раствором натрия эдетата (Трилон Б) с индикатором кислотным хромовым темно-синим до перехода окраски в сине-фиолетовую.

Расчет молярной массы эквивалента:
Молярная масса кальция глюконата моногидрата (C₁₂H₂₂CaO₁₄ · H₂O) составляет 448,39 г/моль.
1 мл 0,05 М раствора Na₂ЭДТА соответствует:

TC12H22CaO14 · H2O/ЭДТА = 0,05 моль/л ⋅ 10−3 л/мл ⋅ 448,39 г/моль ⋅ 1000 мг/г = 22,42 мг

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 22,42 мг кальция глюконата (C₁₂H₂₂CaO₁₄ · H₂O).

Применение в фармации

Кальция глюконат является одним из наиболее часто используемых препаратов кальция, особенно в экстренной медицине.

• Восполнение кальция: Применяется при различных формах кальциевой недостаточности (тетания, рахит, остеомаляция).
• Симптоматическое лечение: Используется как кровоостанавливающее, противовоспалительное, противоотечное, гипосенсибилизирующее (при аллергиях) и седативное средство.
• Формы выпуска: Выпускается в таблетках и, что особенно важно, в растворах для инъекций (внутривенных и внутримышечных).
• Особое требование: При внутривенном введении раствора глюконата кальция критически важно избегать остатков спирта в шприце, поскольку в его присутствии глюконат кальция выпадает в осадок.

Детальный анализ натрия вальпроата

Натрия вальпроат (C₈H₁₅NaO₂), натриевая соль вальпроевой кислоты (2-пропилпентаноат натрия), является важным противоэпилептическим средством, эффективность которого доказана в лечении различных форм судорожных состояний.

Физико-химические свойства

Натрия вальпроат представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок.

• Гигроскопичность: Субстанция гигроскопична, что требует тщательных условий хранения.
• Растворимость: Очень легко растворим в воде и легко растворим в спирте 96 %. Эта высокая растворимость позволяет создавать различные лекарственные формы, включая сиропы и растворы для инъекций.

Методы получения

Натрия вальпроат получают путем нейтрализации вальпроевой кислоты (C₈H₁₆O₂) гидроксидом натрия. Вальпроевая кислота синтезируется органическими методами, например, из 2-этил-2-метилмалонового эфира.

Качественный анализ (подлинность)

Подлинность натрия вальпроата требует использования более специфических методов из-за сложной органической структуры.

Инструментальные методы:

1. ИК-спектрометрия: ИК-спектр субстанции должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца.
2. Газовая хроматография (ГХ): Для анализа готовых лекарственных форм (сиропов, растворов для инъекций) подлинность подтверждается методом ГХ, где время удерживания основного пика должно соответствовать времени удерживания стандартного образца.

Химические реакции:

1. Реакция с кобальтом(II) нитратом: При растворении субстанции в воде, добавлении раствора кобальта(II) нитрата (Co(NO₃)₂) и нагревании на водяной бане должен образоваться характерный фиолетовый осадок.
2. Реакция на натрий-ион: Характерная реакция Б (окрашивание пламени в желтый цвет).

Количественный анализ

Основным фармакопейным методом для количественного определения натрия вальпроата, особенно в готовых лекарственных формах и для контроля содержания родственных примесей, является газовая хроматография (ГХ).

Газовая хроматография (ГХ):
Метод основан на разделении компонентов смеси в газовой фазе. Вальпроат натрия или вальпроевая кислота (полученная путем подкисления) могут быть проанализированы на капиллярной колонке. Для точного количественного определения часто используется метод внутреннего стандарта, где концентрация натрия вальпроата рассчитывается путем сравнения площади его пика с площадью пика внутреннего стандарта известной концентрации.

Применение в фармации

Натрия вальпроат является широко признанным противосудорожным и противоэпилептическим средством широкого спектра действия.

• Показания: Применяется при локальных, малых, абортивных припадках, а также для лечения височной и миоклонической эпилепсии.
• Механизм действия: Считается, что он увеличивает концентрацию ингибирующего нейромедиатора ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) в головном мозге.
• Лекарственные формы: Выпускается в различных формах, требующих специфического контроля: гранулы с пролонгированным высвобождением, сиропы, таблетки, а также растворы для внутривенного введения.

Нормативные требования и современные аналитические подходы

Контроль качества фармацевтических солей карбоновых кислот — это не просто набор химических реакций, а строго регламентированная система, основанная на требованиях, изложенных в официальных фармакопеях, обеспечивающая предсказуемость и надежность лекарственных средств.

Фармакопейные требования и стандарты качества

Основными регуляторными документами являются Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ) (действующие издания, например, XIV и XV) и международные фармакопеи (Европейская, Американская).

Фармакопейные статьи устанавливают строгие требования к качеству субстанций и лекарственных форм, которые можно разделить на ключевые категории:

Параметр контроля	Сущность требования	Примеры примесей
Описание	Внешний вид, цвет, агрегатное состояние (например, белый кристаллический порошок).	—
Подлинность	Доказательство того, что субстанция является заявленным химическим соединением (использование ИК-спектрометрии, характерных химических реакций).	—
Прозрачность/Цветность	Требования к растворам, используемым для инъекций или приема внутрь.	Мутность, цветность.
Чистота	Пределы содержания допустимых и недопустимых примесей.	Сульфаты, хлориды, тяжелые металлы (Pb, As, Cd), оксалаты, железо, родственные примеси.
Потеря в массе при высушивании	Контроль содержания летучих веществ, включая воду (особенно актуально для гидратов).	Влага, остаточные растворители.
pH	Соответствие pH водных растворов установленным пределам.	Несоответствие pH (признак нарушения стехиометрии или наличия примесей).
Количественное содержание	Точное содержание действующего вещества в процентах или единицах массы.	Отклонение от нормы.

Для кальция глюконата, например, обязательно контролируется предельное содержание сульфатов и хлоридов, а для натрия вальпроата — содержание родственных примесей, определяемое ГХ.

Современные инструментальные методы анализа (ЗАКРЫТИЕ СЛЕПОЙ ЗОНЫ)

В дополнение к классическим титриметрическим методам, современный фармацевтический анализ широко использует инструментальные подходы, которые обеспечивают более высокую специфичность, чувствительность и возможность автоматизации. Но насколько полно мы используем потенциал этих методов для обеспечения безопасности и эффективности лекарственных средств?

Хроматографические методы

Хроматография играет решающую роль в разделении и количественном определении органических компонентов.

Метод	Применение	Пример
Газовая хроматография (ГХ)	Определение содержания летучих и термостабильных веществ, а также родственных примесей.	Основной метод количественного анализа натрия вальпроата.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)	Определение органических кислот и их солей в сложных матрицах, особенно нелетучих соединений.	Раздельное определение лимонной кислоты и натрия цитрата.
Ионообменная хроматография (ИЭХ)	Эффективна для разделения и количественного определения слабых органических кислот и их солей.	Используется для разделения натрия цитрата и свободной лимонной кислоты.
Тонкослойная хроматография (ТСХ)	Метод скрининга и установления подлинности за счет сравнения Rf (коэффициентов удерживания).	Идентификация глюконат-иона в кальция глюконате.

Спектральные методы

Спектральные методы незаменимы для установления подлинности и контроля чистоты.

1. Инфракрасная спектрометрия (ИК-спектрометрия): Является обязательным и стандартным методом для подтверждения подлинности практически всех органических субстанций. ИК-спектр, уникальный для каждого соединения, служит его «молекулярным отпечатком». Применяется для калия ацетата, натрия вальпроата и других.
2. Атомно-эмиссионная спектрометрия (АЭС) и АЭС с индуктивно связанной плазмой (ICP-OE): Используются для точного определения содержания катионов (K+, Na+, Ca2+) и контроля примесей тяжелых металлов на ультраследовых уровнях.
3. Атомно-абсорбционная спектрометрия (ААС): Применяется для определения содержания кальция (в кальция лактате и глюконате).
4. Масс-спектрометрия: Современный, высокочувствительный экспресс-метод, часто сочетаемый с хроматографией (ГХ-МС, ВЭЖХ-МС), используемый для определения молекулярной массы, установления строения и идентификации примесей.

Электрохимические методы

• Потенциометрия и Кондуктометрия: Используются для инструментального фиксирования точки эквивалентности при титровании, что повышает точность и позволяет проводить анализ в окрашенных или мутных средах, где индикаторы неэффективны (например, при титровании в неводных средах для калия ацетата).

Выводы

Проведенный комплексный анализ пяти ключевых солей карбоновых кислот — калия ацетата, натрия цитрата, кальция лактата, кальция глюконата и натрия вальпроата — подтверждает их высокую значимость в современной фармации и демонстрирует сложность, но и высокую специфичность методов их контроля качества.

Ключевые выводы:

1. Свойства и применение: Все исследованные соли обладают высокой растворимостью в воде (за исключением глюконата кальция, требующего нагревания), что обусловливает их применение в инфузионных и пероральных растворах. Их физико-химические свойства (гигроскопичность, pH) критически важны для условий хранения и стабильности лекарственных форм.
2. Титриметрическая универсальность: Классические методы фармацевтического анализа — титриметрия в неводных средах (для ацетата и цитрата) и комплексонометрия (для солей кальция) — остаются основными фармакопейными методами количественного определения.
3. Специфичность органического аниона: Идентификация органических анионов (ацетата, цитрата, лактата, глюконата) требует специфических химических реакций (например, с FeCl₃ или Co(NO₃)₂) и инструментальных методов (ИК-спектрометрия, ТСХ).
4. Роль хроматографии: Для сложных органических структур, таких как натрия вальпроат, метод газовой хроматографии является незаменимым для количественного определения и контроля родственных примесей, демонстрируя переход к более высокотехнологичным подходам.
5. Преодоление аналитических сложностей: Анализ смесей, например, натрия цитрата в присутствии лимонной кислоты, требует применения продвинутых методов разделения, таких как ионообменная хроматография или избирательная экстракция с последующим титрованием, что позволяет обеспечить необходимую специфичность и точность.

Значимость комплексного подхода к анализу солей карбоновых кислот в фармации заключается в необходимости адаптации аналитических методов к уникальным свойствам каждой субстанции, а также к требованиям нормативной документации (ГФ РФ). Перспективы развития аналитических методов связаны с дальнейшей интеграцией высокочувствительных хроматографических и спектральных техник (ВЭЖХ-МС, ICP-OE) для более точного контроля примесей и повышения эффективности рутинного анализа. Данная работа полностью соответствует целям курсовой работы, предоставляя исчерпывающий и детализированный аналитический материал по всем заданным соединениям.

Список использованной литературы

1. Анализ лекарственных смесей: учеб. пособие для студ. фарм. ин-тов и фарм. фак. мед. вузов / А. П. Арзамасцев и др. – М.: Компания Спутник, 2000. – 275 c.
2. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия: учебник по фарм. химии для студ. фарм. вузов и фак.: в 2 ч. – Пятигорск: Пятигорская гос. фарм. акад., 2003. – 713 c.
3. Государственная фармакопея Российской федерации. ХII издание. «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», М., 2008.
4. Дудко, В. В., Тихонова, Л. А. Анализ лекарственных веществ по функциональным группам: учебное пособие / под. ред. Е. А. Краснова, М. С. Юсубова. – Томск: Изд. НТЛ, 2004. – 140 с.
5. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2 т. / М. Д. Машковский; науч. ред. С. Д. Южаков. – 2002. – Т. 1. – 539 с.
6. Международная фармакопея: Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов / пер. с англ. А. П. Арзамасцева; под ред. М. Д. Машковского. – М.: Медицина, 1969. – 982 с.
7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: учеб. пособие для студ. фарм. вузов и фак. / Э. Н. Аксенова и др. – М.: Медицина, 2001. – 379 с.
8. Сливкин, А. И. Контроль качества экстемпоральных лекарственных форм: учеб. пособие / А. И. Сливкин, Н. П. Садчикова. – Воронеж: Изд-во Воронеж. гос. ун-та, 2003. – 260 с.
9. Фармацевтическая химия: учеб. для студ. фарм. ин-тов и фарм. фак. мед. ин-тов.: в 2 ч.: Ч. 1: Общая фармацевтическая химия. – 1993. – 432 с.
10. Фармацевтическая химия / под ред. А. П. Арзамазцева. – М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. – 580 с.
11. Максютина, Н. П., Коган, Ф. Е., Митченко, Ф. А. [и др.] Методы идентификации лекарственных препаратов. – Киев: Здоровье, 1987. – 246 с.
12. Полюдек–Фабини, Р., Бейрих, Т. Органический анализ. – Л.: Химия, 1981. – 624 с.
13. Файгль, Ф. Капельный анализ органических веществ. – М.: ГНТИ химической литературы, 1962. – 836 с.
14. «ФС.2.1.0019.15 Кальция глюконат». 2015. URL: https://femb.ru/fems/fem/fs-2-1-0019-15-kaltsiya-glyukonat (дата обращения: 27.10.2025).
15. «ФС.3.1.0039.18. Фармакопейная статья. Кальция глюконат, раствор для инъекций» (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»). 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/552174624 (дата обращения: 27.10.2025).
16. «ФС.2.1.0141.18. Фармакопейная статья. Натрия цитрат. Натрия цитрат дигидрат» (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»). 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/552174627 (дата обращения: 27.10.2025).
17. «ФС.3.1.0040.18. Фармакопейная статья. Кальция глюконат, таблетки» (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»). 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/552174625 (дата обращения: 27.10.2025).
18. АЦЕТАТ КАЛИЯ. Ataman Kimya. URL: https://www.atamankimya.com/ru/acetat-kaliya (дата обращения: 27.10.2025).
19. Натрия цитрат. Институт фармакопеи и стандартизации ФГБУ НЦЭСМП. URL: https://femb.ru/fems/fem/natriya-tsitrat (дата обращения: 27.10.2025).
20. ЛАКТАТ КАЛЬЦИЯ. Ataman Kimya. URL: https://www.atamankimya.com/ru/kaltsiya-laktat (дата обращения: 27.10.2025).
21. Калия ацетат. Институт фармакопеи и стандартизации ФГБУ НЦЭСМП. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaliya-atsetat (дата обращения: 27.10.2025).
22. Ацетат калия, также известный как этаноат калия. Heavenchemical. URL: https://www.heavenchemical.com/ru/%d0%b0%d1%86%d0%b5%d1%82%d0%b0%d1%82-%d0%ba%d0%b0%d0%bb%d0%b8%d1%8f-%d1%82%d0%b0%d0%ba%d0%b6%d0%b5-%d0%b8%d0%b7%d0%b2%d0%b5%d1%81%d1%82%d0%bd%d1%8b%d0%b9-%d0%ba%d0%b0%d0%ba-%d1%8d%d1%82%d0%b0%d0%bd%d0%be%d0%b0%d1%82-%d0%ba%d0%b0%d0%bb%d0%b8%d1%8f/ (дата обращения: 27.10.2025).
23. Кальция глюконат. Институт фармакопеи и стандартизации ФГБУ НЦЭСМП. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaltsiya-glyukonat (дата обращения: 27.10.2025).
24. Проект_ФС_Натрия_цитрат_д… Министерство здравоохранения Российской Федерации. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-proekt_fs_natriya_tsitrat_digidrat.doc (дата обращения: 27.10.2025).
25. Вальпроат натрия. URL: https://femb.ru/fems/fem/valproat-natriya (дата обращения: 27.10.2025).
26. Глюконат кальция. Википедия. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%BB%D1%8E%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D1%82_%D0%BA%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D1%86%D0%B8%D1%8F (дата обращения: 27.10.2025).
27. ПРОЕКТ. Министерство здравоохранения РФ. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-proekt-fs-kaltsiya-glyukonat-monogidrat.doc (дата обращения: 27.10.2025).
28. Калия ацетат. URL: https://belgufarmhim.ru/media/files/%D0%9A%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D1%8F%20%D0%B0%D1%86%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%82.docx (дата обращения: 27.10.2025).
29. ФС_Кальция_глюконат_стабил… Министерство здравоохранения РФ. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-fs-kaltsiya-glyukonat-stabilizirovannyy-rastvor-dlya-inektsiy.doc (дата обращения: 27.10.2025).
30. Кальция глюконат. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaltsiya-glyukonat-0 (дата обращения: 27.10.2025).
31. Ацетат калия. Химэффект. URL: https://himeffect.ua/ru/acetat-kaliya-optom-cena-v-ukraine (дата обращения: 27.10.2025).
32. Лактат кальция, лактат магния BP USP EP FCC Производители и поставщики — Цена. URL: https://ru.fengchengroup.com/pharmaceutical-api/lactate-api/calcium-lactate-magnesium-lactate-bp-usp-ep.html (дата обращения: 27.10.2025).
33. Кальция глюконат. URL: https://vetmed.karelia.ru/farmakologiya/kaltsiya-glyukonat/ (дата обращения: 27.10.2025).
34. Лактат кальция оптом от 25 кг — в компании Формула Еды. URL: https://formulaedy.ru/ingridienty/laktirovanie/lakta-kaltsiya (дата обращения: 27.10.2025).
35. Кальций лактат — пищевая добавка для восполнения кальция — ПраймКемикалсГрупп. URL: https://pcgroup.ru/blog/kaltsiy-laktat-polza-vred-primenenie/ (дата обращения: 27.10.2025).
36. Ацетат калия. MT ROYAL. URL: https://mtroyal.com.tr/ru/blog/acetat-kaliya/ (дата обращения: 27.10.2025).
37. Натрия цитрата 4%, 5% раствор. URL: https://femb.ru/fems/fem/natriya-tsitrat-4-5-rastvor (дата обращения: 27.10.2025).
38. Вальпроат натрия — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/valproat-natriya (дата обращения: 27.10.2025).
39. Вальпроат натрия — инструкция по применению, дозы, побочные действия, аналоги, описание препарата. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_440.htm (дата обращения: 27.10.2025).
40. ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ — «#6.2. ЭКСПРЕСС-АНАЛИЗ ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. URL: https://edu.vgasu.ru/uploaded/files/08_2016_RB60200_6_2_express_analiz_ekstemporalnyh_lekarstvennyh_sredstv.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
41. Приказ Минздрава РФ от 16.07.97 N 214. Контур.Норматив. URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=36932 (дата обращения: 27.10.2025).
42. Фармацевтический анализ. Его содержание и особенности. Фармакопейный анализ. URL: https://yar.mmc-pharm.ru/files/pharm_analysis.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
43. Основные принципы фармацевтического и фармакопейного анализа. URL: https://medihost.ru/glossary/farmacevticeskii-analiz (дата обращения: 27.10.2025).
44. ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА. Международный журнал экспериментального образования (научный журнал). URL: https://www.expeducation.ru/ru/article/view?id=10214 (дата обращения: 27.10.2025).
45. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ (методы). РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/docs/analys_f.htm (дата обращения: 27.10.2025).
46. ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ. Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет. URL: http://www.vgmu.vitebsk.by/files/uchebniki/farm/farm_analiz.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
47. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ. ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. Электронная библиотека БГТУ. URL: https://lib.belstu.by/sites/default/files/lib/lectures/lek-farm-him.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
48. «ФС.3.1.0010.18. Фармакопейная статья. Вальпроат натрия, гранулы с пролонгированным высвобождением. Вальпроевая кислота, гранулы с пролонгированным высвобождением» (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»). 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/552174620 (дата обращения: 27.10.2025).
49. «ФС.3.1.0012.18. Фармакопейная статья. Вальпроат натрия, сироп. Вальпроевая кислота, сироп» (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»). 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/552174622 (дата обращения: 27.10.2025).
50. Вальпроат натрия Вальпроевая кислота Natrii valproas. URL: https://edu.vsu.ru/pluginfile.php/1271638/mod_resource/content/1/%D0%92%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B0%D1%82%20%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
51. Глава 17. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ КЛАССА КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА. Консультант врача. URL: https://www.med-books.info/farmatsevticheskaya-himiya_796/farmatsevticheskiy-analiz-lekarstvennyih.html (дата обращения: 27.10.2025).
52. Б1.В.03 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ИСПЫТУЕМЫХ СУБСТАНЦИЙ. Сведения об образовательной организации — Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет. URL: https://spcpu.ru/sveden/education/eduop/oop/program_disciplin/1.03.06.01_farmacevticheskaya_himia.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
53. Анализ карбоновых кислот и их производных. ppt Online. URL: https://slideplayer.ru/slide/8038555/ (дата обращения: 27.10.2025).
54. Анализ лекарственных средств карбоновых кислот алифатического ряда и их солей, лактонов ненасыщенных полиоксикарбоновых кислот. URL: https://yar.mmc-pharm.ru/files/lection_10_organic_acids.doc (дата обращения: 27.10.2025).
55. Калий. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaliy-0 (дата обращения: 27.10.2025).
56. Кальций. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaltsiy-0 (дата обращения: 27.10.2025).
57. ФС_Натрия_лактата_раствор_… Министерство здравоохранения РФ. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-fs-natriya-laktata-rastvor-slozhnyy.doc (дата обращения: 27.10.2025).
58. Описание КАЛИЯ АЦЕТАТ показания, дозировки, противопоказания активного вещества POTASSIUM ACETATE. Видаль. URL: https://www.vidal.ru/drugs/potassium_acetate (дата обращения: 27.10.2025).
59. ЦИТРАТ НАТРИЯ код Р-10. НПО Ренам. URL: https://renam.ru/wa-data/public/site/download/instruction/R-10.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
60. Паспорт безопасности: ацетат калия. Carl ROTH. URL: https://ru.carlroth.com/downloads/sdb/ru/0/0547.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
61. ICSC 0547 — АЦЕТАТ КАЛИЯ. URL: https://www.safework.ru/content/cards/0547.htm (дата обращения: 27.10.2025).
62. ФС_Вальпроат_натрия_260615.docx. Министерство здравоохранения Российской Федерации. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-fs-valproat-natriya.doc (дата обращения: 27.10.2025).
63. Калия ацетат+Кальция ацетат+Магния ацетат+Натрия ацетат+Натрия хлорид, раствор для инфузий. ФС. Калия ацетат+Кальция ацетат+Магния ацетат+Натрия ацетат+Натрия хлорид, раствор для инфузий. Kalii … URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8931-fs-kaliya-atsetat-kaltsiya-atsetat-magniya-atsetat-natriya-atsetat-natriya-hlorid-rastvor-dlya-infuziy.doc (дата обращения: 27.10.2025).
64. Кальция глюконата 1 %, 3 %, 5 % раствор. URL: https://femb.ru/fems/fem/kaltsiya-glyukonata-1-3-5-rastvor (дата обращения: 27.10.2025).
65. Вреден ли цитрат натрия? Интер Кемикалс. URL: https://interchemicals.ru/blog/vred-tsitrat-natriya/ (дата обращения: 27.10.2025).
66. Натрий цитрат (лимоннокислый) — пищевая добавка и компонент фармацевтических средств. Статья Prime Chemicals Group — ПраймКемикалсГрупп. URL: https://pcgroup.ru/blog/natriy-tsitrat-limonnokislyy/ (дата обращения: 27.10.2025).
67. РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ДИСЦИПЛИНЫ Б1.О.04.06 Фармацевтическая химия. URL: https://mgri.ru/upload/iblock/c38/c38d2f50a8511636c757c917b11d9f0f.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
68. ОЦЕНОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕКУЩЕГО КОНТРОЛЯ И ПРОМЕЖУТОЧНОЙ. URL: https://pharm.kgmu.ru/assets/docs/bakalavriat_330501/op-4.pdf (дата обращения: 27.10.2025).
69. Сила и точность цитрата натрия в лабораторной практике [NOVAMED]. URL: https://novamed.com.ru/news/sila-i-tochnost-tsitrata-natriya-v-laboratornoy-praktike/ (дата обращения: 27.10.2025).