Комплексный анализ терпенов в фармацевтике: Химические свойства, фармакопейные и современные методы идентификации и количественного определения

В мире фармацевтики, где каждый компонент лекарственного средства должен быть точно идентифицирован и строго дозирован, терпены занимают особое место. Эти природные соединения, обладающие уникальными химическими структурами и широким спектром биологической активности, давно и прочно вошли в арсенал медицинских препаратов. От местного раздражающего действия ментола до аналептических свойств камфоры — их применение многогранно и востребовано. Однако их химическая сложность, летучесть и разнообразие изомеров создают серьезные вызовы для аналитической химии, что требует применения высокоточных и надёжных методик контроля.

Настоящая курсовая работа ставит своей целью глубокий и всесторонний анализ лекарственных средств и лекарственных форм, содержащих терпены, с акцентом на их химические свойства, методы идентификации и количественного определения в соответствии с актуальными фармакопейными требованиями. Мы погрузимся в мир ментола, терпингидрата, валидола, камфоры, бромкамфоры и сульфокамфокаина, чтобы понять, как современные аналитические подходы обеспечивают их качество и безопасность. Структура исследования последовательно проведет нас от теоретических основ классификации терпенов до детального обзора каждого соединения, его физико-химических характеристик, фармакопейных и современных методов контроля, а также перспективных направлений в их анализе и разработке. Эта работа призвана не просто систематизировать данные, но и выявить тонкости аналитических методик, позволяя глубже понять механизмы контроля качества в фармацевтической отрасли, ведь именно от этого зависит эффективность и безопасность применяемых лекарственных средств.

Теоретические основы: Классификация и значение терпенов в медицине

Мир терпенов — это обширная и постоянно расширяющаяся область органической химии, занимающая центральное место как в природе, так и в фармацевтике. Их уникальные структуры и биологическая активность делают их незаменимыми компонентами многих лекарственных средств. Эти соединения не только формируют ароматический профиль растений, но и выступают мощными биоактивными агентами в терапевтических целях, что придаёт им особую ценность.

Определение и классификация терпенов и терпеноидов

Начнем с самого фундаментального: что же такое терпены? Терпены — это органические углеводороды, чья химическая структура формально представляет собой полимеры изопрена (2-метилбута-1,3-диена). Их общая формула выражается как (C₅H₈)_n, где n обозначает количество изопреновых звеньев. Эта фундаментальная «строительная единица» — изопрен — является краеугольным камнем в понимании всей этой обширной группы соединений, а знание этого правила позволяет предсказывать их свойства.

Однако в природе редко встречаются чистые терпены. Гораздо чаще мы сталкиваемся с их кислородсодержащими производными, которые называются терпеноидами. Это могут быть спирты, альдегиды, кетоны, кислоты, эфиры, пероксиды и другие функциональные группы, которые придают молекуле дополнительные химические свойства и, что особенно важно для медицины, биологическую активность. Именно эти функциональные группы делают терпеноиды такими разнообразными и ценными для фармацевтической индустрии, расширяя их терапевтический потенциал.

Классификация терпенов основана на количестве изопреновых звеньев в их молекуле, что отражает их биогенетическое происхождение и размер. Отто Валлах в 1887 году сформулировал «изопреновое правило», заметив, что большинство терпенов содержат изопреновые единицы. Позднее, в 1953 году, Лавослав Ружичка уточнил это правило, предложив «биогенетическое изопреновое правило», согласно которому изопреновые звенья присоединяются в определенной последовательности, чаще всего по типу «голова к хвосту». Это правило стало основой для систематизации:

• Гемитерпены (C₅): Содержат одно изопреновое звено. Примером может служить изопрен сам по себе.
• Монотерпены (C₁₀): Состоят из двух изопреновых звеньев. Это один из наиболее распространенных классов, к которому относятся многие эфирные масла, такие как ментол и камфора.
• Сесквитерпены (C₁₅): Три изопреновых звена.
• Дитерпены (C₂₀): Четыре изопреновых звена.
• Сестертерпены (C₂₅): Пять изопреновых звеньев.
• Тритерпены (C₃₀): Шесть изопреновых звеньев.
• Тетратерпены (C₄₀): Восемь изопреновых звеньев. К ним относятся каротиноиды.
• Политерпены (n > 8): Содержат более восьми изопреновых звеньев, например, натуральный каучук.

Эта систематизация позволяет не только организовывать огромный объем данных, но и предсказывать свойства и возможные пути синтеза новых соединений, что является фундаментом для разработки инновационных лекарственных средств.

Медицинское значение и примеры лекарственных терпенов

Биологическая активность терпеноидов поистине поразительна. Они проявляют широкий спектр фармакологических эффектов, включая:

• Антимикробные свойства: Многие терпены являются компонентами эфирных масел, известных своим бактерицидным и фунгицидным действием.
• Противовоспалительные: Некоторые терпеноиды способны модулировать воспалительные процессы в организме.
• Антиоксидантные: Защищают клетки от повреждения свободными радикалами.
• Успокаивающие: Влияют на центральную нервную систему, оказывая седативный эффект.

Помимо этих, многие терпены и их производные находят применение в качестве ароматизаторов в пищевой промышленности, душистых веществ в парфюмерии и компонентах пестицидов в сельском хозяйстве.

Среди многообразия терпенов, особое внимание в медицине уделяется монотерпенам. Они представляют собой основу для ряда известных лекарственных средств:

• Ментол: Это монотерпеновый спирт, который обладает местнораздражающим, слабым антисептическим и болеутоляющим действием. Его способность вызывать ощущение холода при нанесении на кожу или слизистые оболочки обусловлена воздействием на холодовые рецепторы. Применяется в мазях, каплях, леденцах.
• Камфора: Бициклический монотерпеновый кетон. Помимо выраженного местнораздражающего действия, камфора оказывает аналептическое (возбуждающее дыхательный и сосудодвигательный центры) и антисептическое действие. Используется в наружных средствах, а также в инъекционных формах при угнетении дыхания.
• Цинеол (эвкалиптол): Монотерпеновый эфир, основной компонент эвкалиптового масла. Известен своими антисептическими, противовоспалительными и муколитическими свойствами. Применяется при заболеваниях дыхательных путей.
• Тимол и карвакрол: Фенольные монотерпены, обладающие мощными антисептическими и фунгицидными свойствами. Используются в стоматологии, дерматологии и для дезинфекции.

Таким образом, терпены и терпеноиды являются не просто углеводородами, а сложными, биологически активными молекулами, играющими ключевую роль в современной фармации. Их классификация и понимание их действия позволяют разрабатывать новые лекарственные средства и эффективно контролировать качество существующих. Это подчеркивает их фундаментальное значение для современной медицины, постоянно ищущей новые источники активных веществ.

Детальный химико-аналитический обзор лекарственных терпенов

Понимание химического строения, физико-химических и специфических химических свойств каждого из исследуемых терпенов критически важно для их аналитического контроля. Эти нюансы, часто упускаемые в поверхностных обзорах, являются основой для разработки и применения фармакопейных методик. Глубокое погружение в эти детали позволяет не только идентифицировать вещества, но и предвидеть их поведение в различных условиях.

Ментол (Mentholum, Рацементол)

Ментол — это бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, который легко узнать по сильному, характерному запаху мяты перечной и холодящему вкусу. В зависимости от источника и метода получения, ментол может быть оптически активным или рацемическим. Природный (-)-ментол имеет специфическую стереохимическую конфигурацию (1R,2S,5R), что обусловливает его биологическую активность и оптическое вращение. Рацемический ментол, также известный как рацементол, представляет собой эквимолярную смесь двух энантиомеров: (1RS,2SR,5RS)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанола и его оптического антипода.

Его физико-химические константы важны для идентификации и контроля качества:

• Температура затвердевания рацементола: составляет от 27 до 32 °С. Это важный параметр, так как ментол часто встречается в виде кристаллической массы.
• Растворимость: Ментол проявляет высокую липофильность. Он очень легко растворим в спирте 96% (1 г в 1 мл), эфире, уксусной кислоте. Также легко растворяется в жидком парафине и жирных маслах. Однако в воде он очень мало растворим (1 г в 500 мл воды). Эта разница в растворимости является ключевой при разработке лекарственных форм и методов экстракции.
• Оптическая активность: Для рацементола, как следует из названия, ожидаемый угол вращения раствора (10% в спирте 96%) находится в диапазоне от -0,2° до +0,2°, что практически соответствует отсутствию оптической активности. Любые значительные отклонения могут указывать на наличие примесей или несоблюдение стандартов рацемизации.

Терпингидрат (Terpini hydras)

Терпингидрат представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, обладающий слабо горьким вкусом. Его химическое название — п-Ментандиол-1,8-гидрат, а брутто-формула C₁₀H₂₂O₃. Это соединение является производным п-ментана и классифицируется как двутретичный спирт, что обусловливает его химическую реактивность.

Ключевой особенностью терпингидрата является его изомерия. Лекарственным веществом является цис-изомер терпингидрата, который, в отличие от транс-изомера, способен образовывать гидратную форму (C₁₀H₂₀O₂ · H₂O). Именно эта гидратная форма обеспечивает лучшую растворимость в воде и биодоступность, что критически важно для его отхаркивающего действия.

Физико-химические свойства:

• Растворимость: Терпингидрат мало растворим в холодной воде (1:250), но растворимость значительно возрастает в горячей воде (1:34). Он хорошо растворим в этаноле (1:13 при 20 °С и 1:3 при 60 °С), но мало растворим в эфире, хлороформе и скипидаре.
• Температура плавления: Чистый терпингидрат плавится при 105,5 °С.
• Возгонка и выветривание: При осторожном нагревании до 100 °С терпингидрат возгоняется, образуя характерные игольчатые кристаллы. В сухом теплом воздухе он медленно выветривается, теряя кристаллизационную воду, что приводит к снижению его температуры плавления и образованию цис-терпина. Эти свойства требуют особого внимания при хранении и анализе.

Валидол (Validolum)

Валидол — это не чистая субстанция, а скорее композиция: раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Это прозрачная, бесцветная или слегка окрашенная маслянистая жидкость с характерным запахом ментола. Он содержит два основных действующих вещества: ментол (C₁₀H₂₀O) и ментилизовалерат (C₁₅H₂₈O₂).

Его физико-химические характеристики:

• Растворимость: Валидол хорошо смешивается со спиртом 96% и хлороформом в любых соотношениях, но не смешивается с водой. Эта разница в растворимости используется как в производстве, так и в анализе.
• Показатель преломления: Важный физический показатель для идентификации и контроля качества, который находится в диапазоне от 1,4490 до 1,4515.

Камфора (Camphora)

Камфора — это бициклический кетон терпенового ряда, химическое название которого 1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]-гептан-2-он, а брутто-формула C₁₀H₁₆O. Она представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок или рыхлую кристаллическую массу с очень характерным, узнаваемым запахом. Камфора легколетуча даже при комнатной температуре, что требует осторожности при хранении и работе с ней.

Физико-химические свойства:

• Растворимость: Плохо растворима в воде (всего 0,12 г/100 мл при 25 °С), но очень легко растворима в большинстве органических растворителей: спирты (1:1 в этаноле), ацетон (1:1), хлороформ (1:0,25), эфир (1:1).
• Оптическая активность и температура плавления: Камфора существует в виде двух оптически активных форм (D- и L-форм), которые плавятся при 178,5-179 °С. Рацемическая смесь плавится при немного более низкой температуре — 178-178,5 °С. Температура плавления чистой камфоры составляет 179,75 °С, а температура кипения — 204 °С. Оптическое вращение для (+)-камфоры составляет +41-44°, для (-)-камфоры: -39-44°. Для рацемической камфоры угол вращения должен быть близок к нулю.

Химические свойства камфоры проявляют особенности кетонной группы, но с некоторыми исключениями, обусловленными ее бициклической структурой:

• Реакции кетонов: Камфора образует оксим при взаимодействии с гидроксиламином и фенилгидразон с фенилгидразином, подтверждая наличие карбонильной группы.
• Особенность: В отличие от большинства кетонов, камфора не вступает в реакцию с гидросульфитом натрия (NaHSO₃), что может быть использовано для ее отличия от других кетонов.
• Галогенирование: При действии брома (Br₂) или хлора (Cl₂) в присутствии катализаторов (например, безводного бромида или хлорида железа) происходит замещение в α-положении к карбонильной группе, образуя 3-бромкамфору или 3-хлоркамфору соответственно.
• Реакции с основаниями и кислотами: При нагревании с гидроксидом калия (KOH) камфора подвергается перегруппировке, превращаясь в 1,2,2,3-тетраметилциклопентанкарбоновую кислоту. При комнатной температуре она устойчива к концентрированной серной кислоте (H₂SO₄), но при нагревании образует карвенон. Концентрированная азотная кислота (HNO₃) окисляет камфору до камфорной кислоты.

Бромкамфора (Bromcamphora)

Бромкамфора является синтетическим производным камфоры, ее основное действующее вещество — 3-Бром-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он, с брутто-формулой C₁₀H₁₅BrO. Это бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок со специфическим запахом камфоры с оттенком брома, который при хранении может слеживаться.

Физико-химические свойства:

• Растворимость: Бромкамфора легко растворима в спирте (1:10) и хлороформе (1:2). В эфире растворима очень мало, а в воде практически нерастворима.
• Температура плавления: Для оптически активной бромкамфоры температура плавления находится в диапазоне от 74 до 76 °С, тогда как для рацемической бромкамфоры она ниже — 48-53 °С.

Метод получения бромкамфоры основан на прямом бромировании камфоры, как правило, в присутствии катализаторов, таких как бромид железа (III), что приводит к замещению атома водорода в положении 3.

Сульфокамфокаин (Sulfocamphocainum)

Сульфокамфокаин представляет собой комплексное соединение, состоящее из сульфокамфорной кислоты (производного камфоры, брутто-формула C₁₀H₁₆O₄S) и прокаина (новокаина). Это прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Ключевой особенностью сульфокамфокаина является его высокая растворимость в воде, что отличает его от многих других терпеновых производных. Это свойство имеет важное клиническое значение, поскольку обеспечивает быстрое и полное всасывание при подкожном и внутримышечном введении, а также предотвращает образование инфильтратов в месте инъекции.

Состав действующего вещества в 1 мл раствора обычно включает 49,6 мг сульфокамфорной кислоты и 50,4 мг прокаина основания. Это соотношение обеспечивает синергический эффект, где сульфокамфорная кислота выступает как аналептик, а прокаин снижает местные болевые ощущения.

Суммируя, каждый из этих лекарственных терпенов обладает уникальным комплексом химических и физико-химических свойств, которые не только определяют их фармакологическое действие, но и служат основой для разработки специфических и надежных аналитических методов, соответствующих строгим фармакопейным требованиям. Почему так важно понимать эти тонкости? Потому что только глубокое знание химической природы позволяет гарантировать безопасность и эффективность фармацевтических препаратов.

Идентификация лекарственных терпенов: Фармакопейные и современные подходы

Обеспечение подлинности лекарственных средств является одним из краеугольных камней фармацевтического контроля качества. Для терпенов, отличающихся разнообразием структур и изомеров, это особенно актуально. Фармакопейные статьи и современные инструментальные методы предоставляют комплексные подходы для подтверждения их идентичности. Эти методы не просто подтверждают наличие вещества, но и гарантируют его соответствие заявленным стандартам.

Методы идентификации ментола

Идентификация ментола, как рацемического, так и оптически активного, основана на комбинации физико-химических и химических тестов.

• ИК-спектрометрия: Это один из наиболее надежных и широко используемых методов. Инфракрасный спектр субстанции ментола, снятый в диске с калия бромидом, должен полностью соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рацемического ментола. В спектре ментола характерными являются интенсивные полосы поглощения:
  • В области 3200-3600 см^-1, что соответствует валентным колебаниям гидроксильной (OH) группы.
  • При 2950-2850 см^-1, обусловленные валентными колебаниями CH-групп алкилов.
  • Интенсивная полоса около 1050 см^-1, соответствующая валентным колебаниям C-O связи спиртовой группы.
• Качественная реакция с ванилином: Эта специфическая химическая реакция является классическим методом идентификации ментола. 0,01 г субстанции растворяют в 1 мл концентрированной серной кислоты, затем прибавляют 1 мл раствора ванилина в серной кислоте. Изначально появляется желтое окрашивание, которое при дальнейшем прибавлении 1 мл воды переходит в характерное малиново-красное. Эта реакция основана на образовании окрашенных продуктов конденсации.
• Определение угла вращения: Для рацементола угол вращения (измеренный для 10% раствора в спирте 96%) должен находиться в диапазоне от -0,2° до +0,2°. Это подтверждает рацемическую природу образца и отсутствие значительных примесей оптически активных изомеров.

Методы идентификации терпингидрата

Подлинность терпингидрата также устанавливается с помощью спектральных и химических методов, а также физических констант.

• ИК-спектрометрия: ИК-спектр терпингидрата, снятый в таблетках с калия бромидом, должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца. Характерные полосы поглощения включают:
  • Широкую интенсивную полосу около 3350 см^-1, соответствующую валентным колебаниям гидроксильных групп (-OH), что подтверждает спиртовую природу соединения.
  • Полосы в области 2950-2870 см^-1, характерные для валентных колебаний CH-групп алкилов.
• Реакции по Государственной Фармакопее: ГФ РФ предлагает две ключевые реакции для подтверждения подлинности терпингидрата:
  1. Реакция дегидратации: При добавлении концентрированной серной кислоты (H₂SO₄) к образцу терпингидрата происходит его дегидратация с образованием терпинеолов. Это проявляется в помутнении раствора и появлении характерного ароматного запаха терпинеола.
  2. Реакция с хлоридом окисного железа: После выпаривания препарата со спиртовым раствором хлорида окисного железа образуются окрашенные продукты. При последующей экстракции этих продуктов бензолом наблюдается характерное синее окрашивание.
• Температура плавления: Использование температуры плавления (105,5 °С) как показателя подлинности требует осторожности, так как терпингидрат может терять кристаллизационную воду при нагревании, что влияет на Т_пл. Важно учитывать это при проведении анализа.

Методы идентификации валидола

Идентификация валидола, как сложной смеси, требует более изощренных методов, способных различить его компоненты.

• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): Это основной метод для одновременной идентификации ментола и ментилизовалерата в валидоле. На хроматограмме испытуемого образца должны присутствовать два основных пика. Время удерживания первого пика должно соответствовать времени удерживания пика ментола, а второго пика — времени удерживания пика ментилизовалерата на хроматограмме стандартного раствора. Условия хроматографирования обычно включают:
  • Неподвижная фаза: Колонка с октадецилсиланом (например, Agilent Zorbax SB-C18, 4,6 × 150 мм, 5 мкм).
  • Подвижная фаза: Смесь ацетонитрила и воды в различных соотношениях, часто с градиентным элюированием.
  • Детектирование: Проводится при длине волны 210 нм.
• Качественная реакция с ванилином и серной кислотой: К 1 г субстанции валидола прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, затем 1 мл раствора ванилина в серной кислоте, перемешивают и прибавляют 1 мл воды. Должно появиться малиново-красное окрашивание (как и для ментола) и, что особенно важно, характерный запах изовалериановой кислоты, подтверждающий присутствие ментилизовалерата.
• Показатель преломления: Значение показателя преломления в диапазоне от 1,4490 до 1,4515 служит дополнительным физическим критерием подлинности.

Методы идентификации камфоры

Идентификация камфоры фокусируется на ее кетонной структуре и бициклическом скелете.

• ИК-спектрометрия: Инфракрасный спектр субстанции камфоры, снятый в вазелиновом масле, должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рацемической камфоры. В ИК-спектре камфоры характерными являются:
  • Очень интенсивная полоса поглощения около 1740 см^-1, обусловленная валентными колебаниями карбонильной (C=O) группы кетона.
  • Полосы в области 2950-2870 см^-1, соответствующие валентным колебаниям CH-групп.
• Газовая хроматография (ГХ): Идентификация по ГХ подтверждает соответствие времени удерживания основного пика испытуемого раствора времени удерживания пика камфоры на хроматограмме стандартного раствора. Типичные условия ГХ для камфоры включают:
  • Капиллярная колонка: С неподвижной фазой из полидиметилсилоксана (например, HP-5, 30 м × 0,32 мм, 0,25 мкм).
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД).
  • Газоноситель: Гелий.
• Качественная реакция с гидроксиламином гидрохлоридом: Эта реакция используется для подтверждения кетонной группы. 1,0 г субстанции камфоры растворяют в 30 мл метанола, прибавляют 1,0 г гидроксиламина гидрохлорида и 1,0 г безводного натрия ацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и прибавляют 100 мл воды. Образовавшийся осадок (оксим камфоры) отфильтровывают, промывают, перекристаллизовывают, и определяют его температуру плавления, которая должна быть в диапазоне от 118 до 121 °С.
• Угол вращения: Для рацемической камфоры угол вращения (10% раствор в спирте 96%) должен быть в пределах от –0,15° до +0,15°.

Методы идентификации бромкамфоры

Идентификация бромкамфоры сосредоточена на подтверждении ее броморганической природы и кетонной структуры.

• Газовая хроматография (ГХ): Основной инструментальный метод. Время удерживания действующего вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания бромкамфоры на хроматограмме раствора стандартного образца. Условия ГХ:
  • Колонка: С неподвижной фазой OV-17 или аналогичной.
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД).
  • Газоноситель: Азот или гелий.
• Качественная реакция на бромиды: Эта реакция является ключевой для подтверждения наличия брома в молекуле. 0,1 г субстанции бромкамфоры растворяют в 3 мл спирта, прибавляют 1 мл 10% раствора гидроксида натрия и 0,3 г порошка цинка. Смесь кипятят в течение 1-2 минут (для восстановительной минерализации ковалентно связанного брома до бромид-иона), охлаждают и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию А на бромиды (согласно ОФС «Общие реакции на подлинность»), например, с нитратом серебра образуется желтоватый осадок бромида серебра, нерастворимый в азотной кислоте, но растворимый в концентрированном растворе аммиака.
• Температура плавления: Значение температуры плавления (от 74 до 76 °С для оптически активной, 48-53 °С для рацемической) также служит важным физическим показателем подлинности.

Методы идентификации сульфокамфокаина

Идентификация сульфокамфокаина, как комплексного соединения, требует подтверждения наличия как сульфокамфорной кислоты, так и прокаина.

• Идентификация сульфокамфорной кислоты методом ГХ: Может проводиться на капиллярной колонке с неподвижной фазой из полиэтиленгликоля или аналогичной, с использованием пламенно-ионизационного детектора (ПИД). Время удерживания пика сульфокамфорной кислоты в испытуемом растворе должно совпадать с таковым для стандартного образца.
• Реакция выделения прокаина: К 0,5 мл 10% раствора сульфокамфокаина прибавляют 0,25 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. В результате реакции происходит выделение бесцветного маслянистого осадка. Этот осадок представляет собой прокаин (новокаин) — слабое органическое основание, которое высвобождается из своей солевой формы (в составе сульфокамфокаина) при подщелачивании.

Комплексный подход к идентификации терпенов, сочетающий классические химические реакции, физико-химические константы и современные инструментальные методы, обеспечивает надежный контроль подлинности этих важных лекарственных соединений. В конце концов, точность идентификации — это первый шаг к безопасной и эффективной терапии.

Количественное определение терпенов в лекарственных средствах и формах

Точное количественное определение действующего вещества является основополагающим требованием к любому лекарственному средству. Для терпенов, с их разнообразием структур и склонностью к летучести, это особенно сложная задача. Фармакопейные и другие аналитические методы предлагают широкий спектр подходов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, позволяя добиться высокой точности.

Количественное определение ментола

Для количественного определения ментола используются как классические титриметрические, так и современные инструментальные методы.

• Титриметрия (метод ацетилирования): Этот классический метод основан на реакции этерификации гидроксильной группы ментола. Навеску субстанции нагревают с уксусным ангидридом в безводном пиридине с обратным холодильником. В ходе реакции ментол ацетилируется, образуя ментилацетат и уксусную кислоту. Образовавшуюся уксусную кислоту титруют 0,5 М раствором гидроксида натрия, используя фенолфталеин в качестве индикатора. По количеству израсходованного титранта определяют содержание ментола. Этот метод отличается высокой точностью, но требует тщательного контроля условий реакции.
• Спектрофотометрический метод: Основан на специфическом взаимодействии ментола с ароматическим альдегидом, таким как салицилальдегид, в кислой среде. В результате этой реакции образуется окрашенный продукт, интенсивность которого пропорциональна концентрации ментола. Линейный отклик между концентрацией и поглощением наблюдается в диапазоне 0.02–3 мг/5 мл при максимальной длине волны (λ_max) 498 нм. Этот метод хорошо подходит для рутинного анализа благодаря своей простоте и высокой чувствительности.
• Газовая хроматография (ГХ): Является одним из наиболее точных и современных методов для определения содержания ментола. Для его проведения используют:
  • Капиллярную колонку: Например, Agilent HP-5 (30 м × 0,32 мм, 0,25 мкм) с неподвижной фазой из 5% фенил-полиметилсилоксана.
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД) благодаря его высокой чувствительности к органическим соединениям.
  • Газоноситель: Гелий.
  • Температура колонки: Обычно поддерживается в диапазоне 120-150 °С, что обеспечивает оптимальное разделение и элюирование ментола.

Количественное определение терпингидрата

Ситуация с терпингидратом несколько отличается: для субстанции терпингидрата Государственной Фармакопеей РФ прямое количественное определение не приводится. Это может быть связано с особенностями его структуры и склонностью к потере кристаллизационной воды. Тем не менее, для лекарственных форм, например, таблеток, используются следующие методы:

• Гравиметрический метод (для таблеток): Терпингидрат извлекают из растертых таблеток этанолом. Затем растворитель испаряют, а остаток высушивают до постоянной массы. Этот метод основан на определении массы чистого терпингидрата после удаления вспомогательных веществ.
• Фотоэлектроколориметрический метод (ФЭК): Основан на восстановительных свойствах терпинеолов, которые образуются из терпингидрата под действием серной кислоты. Эти терпинеолы взаимодействуют с фосфорновольфрамовой и фосфорномолибденовой кислотами, образуя характерную «молибденовую синь» — синее окрашивание, интенсивность которого измеряется колориметрически.
• Метод ацетилирования (косвенный): Как и в случае с ментолом, терпингидрат, будучи спиртом, может быть количественно определен косвенно по спиртовым гидроксилам. Образование диацетильного производного позволяет титриметрически определить количество гидроксильных групп, а следовательно, и терпингидрата.

Количественное определение валидола

Количественное определение валидола, как смеси ментола и ментилизовалерата, требует метода, способного разделить и точно измерить оба компонента.

• Газовая хроматография (ГХ): Это основной фармакопейный метод для одновременного количественного определения ментола и ментилизовалерата в валидоле, а также для определения родственных примесей. Условия ГХ для валидола включают:
  • Капиллярную колонку: Например, HP-5MS (30 м × 0,25 мм, 0,25 мкм) с неполярной или слабополярной фазой.
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД).
  • Газоноситель: Гелий.
  • Программирование температуры колонки: Это критически важно для разделения компонентов с разными температурами кипения. Температура колонки программируется от 80 °С до 200 °С, что позволяет эффективно разделить как ментол, так и ментилизовалерат, а также возможные примеси, такие как изовалериановая кислота и другие эфиры.

Количественное определение камфоры

Для камфоры, как и для многих летучих терпенов, методы ГХ и спектрофотометрии являются предпочтительными.

• Газовая хроматография (ГХ) по ГФ РФ: Это основной метод для рацемической камфоры. Типичные условия:
  • Капиллярная колонка: Например, с неподвижной фазой 5% фенил-полиметилсилоксана.
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД).
  • Газоноситель: Гелий.
  • Температура термостата колонки: 150 °С. Эти условия обеспечивают быстрое и эффективное разделение камфоры от возможных примесей.
• Спектрофотометрическое определение в УФ-области: Хотя камфора не имеет сильно выраженных хромофорных групп, ее карбонильная группа позволяет проводить количественное определение в УФ-спектре. Максимум поглощения (λ_max) наблюдается при 290 нм. Метод достаточно чувствителен и применим для растворов камфоры.
• Поляриметрический анализ: Для хиральной камфоры (D- и L-форм) поляриметрия является важным методом определения содержания и чистоты. Поскольку оптическое вращение напрямую зависит от концентрации оптически активного вещества и температуры, этот метод позволяет точно количественно оценить содержание активной формы.

Количественное определение бромкамфоры

Количественное определение бромкамфоры, помимо ГХ, включает классический титриметрический метод, основанный на ее бромоорганической природе.

• Газовая хроматография (ГХ): Проводится в условиях испытания «Родственные примеси», что позволяет одновременно определить содержание основного вещества и возможных побочных продуктов. Условия ГХ:
  • Капиллярная колонка: С неполярной или слабополярной фазой (например, 5% фенил-полиметилсилоксан).
  • Детектор: Пламенно-ионизационный детектор (ПИД).
  • Газоноситель: Гелий.
  • Программирование температуры колонки: От 100 °С до 220 °С, что необходимо для полного элюирования бромкамфоры и ее потенциальных примесей.
• Модифицированный метод Фольгарда-Кольтгофа: Это официнальный метод, основанный на восстановительной минерализации ковалентно связанного атома брома. Сначала бромкамфору обрабатывают восстановителем (например, цинком в щелочной среде), чтобы перевести ковалентно связанный бром в бромид-ион. Затем бромид-ион количественно определяют аргентометрическим титрованием (по Фольгарду) с использованием раствора нитрата серебра и индикатора (например, железоаммонийных квасцов). Этот метод является надежным для точного определения содержания брома, а значит, и бромкамфоры.

Количественное определение сульфокамфокаина

Для сульфокамфокаина, как комплексного соединения, количественное определение может быть направлено на один из его компонентов.

• Титриметрический метод для сульфокамфорной кислоты: Навеску субстанции сульфокамфокаина растворяют в воде и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия. Индикатором служит метиловый красный, а титрование проводят до появления желтого окрашивания. Этот метод основан на кислотных свойствах сульфокамфорной кислоты.

Таким образом, арсенал методов количественного определения терпенов и их производных включает как классические химические подходы, так и передовые инструментальные техники, позволяющие обеспечить строгий контроль качества этих важных фармацевтических субстанций. Это обеспечивает уверенность в том, что потребители получают лекарственные средства с точно выверенной дозировкой.

Контроль качества лекарственных форм и перспективные методы анализа терпенов

Обеспечение качества лекарственных средств — это многоступенчатый процесс, регламентированный строгими нормативными документами. В России ключевым инструментом является Государственная Фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ), которая устанавливает стандарты для субстанций и готовых лекарственных форм. Параллельно с развитием фармакопейных требований, аналитическая химия предлагает все более совершенные методы, способные не только выполнять текущие задачи контроля, но и открывать новые горизонты для анализа и стабилизации терпенов.

Фармакопейные требования к контролю качества лекарственных форм

Государственная Фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ) является основным документом, регламентирующим качество лекарственных средств на территории России. Ее требования гармонизированы с международными стандартами, что особенно важно для обеспечения взаимного признания качества фармацевтических препаратов между странами, например, в рамках Международной конференции по гармонизации (ICH) и Европейской Фармакопеи.

Рассмотрим конкретные примеры фармакопейных статей, касающихся терпенов:

• Контроль качества Валидола (ФС.2.1.0011.15):
  • Содержание действующих веществ: Согласно ФС, Валидол должен содержать не менее 21,0% и не более 31,0% ментола (C₁₀H₂₀O) и не менее 68,5% и не более 75,0% ментилизовалерата (C₁₅H₂₈O₂). Эти параметры определяются методом газовой хроматографии.
  • Испытание на кислотность: 5 г субстанции смешивают с 10 мл 96% спирта, нейтрализованного по фенолфталеину. Розовое окрашивание должно появляться от прибавления не более 0,1 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия. Это испытание контролирует содержание свободных кислот, которые могут образоваться при гидролизе ментилизовалерата.
  • Нелетучий остаток: Не должен превышать 0,1% после выпаривания 1 г субстанции на водяной бане. Этот показатель контролирует наличие нелетучих примесей.
  • Определение родственных примесей: Проводится методом газовой хроматографии (ГХ) одновременно с количественным определением. Использование капиллярной колонки (например, HP-5MS) с программированием температуры позволяет разделить ментол, ментилизовалерат и их примеси, такие как изовалериановая кислота и другие эфиры.
  • Важное примечание: ФС.2.1.0011.15 на Валидол была введена в действие с 1 января 2016 г., но утратила силу с 1 декабря 2018 г., что подчеркивает динамичность фармакопейных требований и необходимость использования актуальных изданий.
• Контроль качества Бромкамфоры, таблетки (ФС.2.1.0073.18):
  • Соответствие ОФС «Таблетки»: Препарат должен соответствовать общим фармакопейным статьям (ОФС) «Таблетки» (ОФС.1.4.1.0007.15) в отношении таких показателей, как средняя масса, однородность массы, распадаемость и прочность.
  • Содержание бромкамфоры: Таблетки должны содержать не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества бромкамфоры C₁₀H₁₅BrO.
  • Испытание на распадаемость: Таблетки должны распадаться не более чем за 15 минут, что критически важно для их фармакологического действия.
  • Испытание на растворение: Проводится методом спектрофотометрии. Условия обычно включают использование 900 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты в качестве среды растворения при температуре 37 ± 0,5 °С, при скорости вращения лопастной мешалки 75 об/мин. Детектирование проводится при длине волны около 290 нм, продолжительность испытания составляет 45 минут.
• Контроль качества Сульфокамфорной кислоты (ФС.2.1.0116.18):
  • Содержание: Сульфокамфорная кислота должна содержать не менее 99,0% основного вещества C₁₀H₁₆O₄S.
  • Определение родственных примесей методом ГХ: Для этого метода устанавливаются требования к хроматографической системе: разрешение (R_S) между пиками сульфокамфорной кислоты и камфоры должно быть не менее 3, что обеспечивает надежное разделение. Фактор асимметрии (A_S) пика сульфокамфорной кислоты должен быть не более 2,0, что указывает на симметричность пика и эффективность хроматографирования.

Современные инструментальные методы в анализе терпенов

Помимо фармакопейных методов, постоянно развиваются и совершенствуются инструментальные подходы, позволяющие проводить более точный, быстрый и чувствительный анализ терпенов.

• Газовая хроматография (ГХ): Остается одним из столпов анализа летучих терпенов.
  • Применение: Широко используется для определения содержания действующих веществ, родственных примесей и профиля летучих компонентов в терпенах и их лекарственных формах.
  • Особенности: Часто используются капиллярные колонки с неполярными или слабополярными фазами (например, 5% фенил-полиметилсилоксан, макрогол) для хорошего разделения. Пламенно-ионизационные детекторы (ПИД) применяются благодаря их высокой чувствительности и универсальности к органическим соединениям.
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): Незаменима для анализа менее летучих или термолабильных терпенов, а также для сложных смесей.
  • Применение: Идентификация компонентов (например, в валидоле), количественное определение, разделение изомеров.
  • Особенности: Обычно применяются обращенно-фазовые колонки (например, C18) с подвижными фазами на основе смесей воды и органических растворителей (ацетонитрил, метанол). В качестве детекторов используются УФ-детекторы, диодно-матричные детекторы (ДМД) для получения спектров поглощения, а также масс-спектрометры (МС) для подтверждения молекулярной массы и структуры.
• Спектрофотометрия в видимой и ультрафиолетовой областях спектра:
  • Применение: Качественный и количественный анализ терпенов.
  • Особенности: Особенно эффективна для терпенов, содержащих хромофорные группы (например, сопряженные двойные связи или кетонные группы, как в камфоре). Позволяет проводить количественный анализ по максимальным длинам волн поглощения с высокой точностью и чувствительностью.
• ИК-спектрометрия:
  • Применение: Основной метод для идентификации субстанций.
  • Особенности: Используется для идентификации терпенов путем анализа характерных полос поглощения, соответствующих функциональным группам (C=O, OH, C-H). Сравнение полученных спектров с эталонными или базами данных подтверждает молекулярную структуру.
• Поляриметрия:
  • Применение: Используется для оптически активных терпенов.
  • Особенности: Применяется для определения оптического вращения хиральных терпенов, таких как (+)- и (-)-камфора, что является важным показателем их подлинности, чистоты и стереохимической конфигурации.

Инновационные подходы к повышению стабильности и растворимости терпенов

Несмотря на широкое применение, многие терпены сталкиваются с проблемами, связанными с их летучестью, низкой растворимостью в воде и чувствительностью к окислению. Современные фармацевтические технологии предлагают инновационные решения:

• Инкапсулирование: Концепция инкапсулирования подразумевает заключение молекул терпенов в защитные матрицы.
  • Липосомы: Микроскопические везикулы, состоящие из липидных бислоев, могут инкапсулировать липофильные терпены, повышая их растворимость в водной среде и защищая от окисления.
  • Циклодекстрины: Циклические олигосахариды, образующие «гость-хозяин» комплексы с терпенами. Гидрофобная внутренняя полость циклодекстрина связывается с терпеном, а гидрофильная внешняя поверхность обеспечивает растворимость в воде. Это значительно улучшает стабильность, растворимость и биодоступность.
  • Наноэмульсии: Мелкодисперсные системы, состоящие из двух несмешивающихся жидкостей (например, масла и воды), стабилизированные поверхностно-активными веществами. Инкапсулирование терпенов в наноэмульсии позволяет улучшить их стабильность к окислению, повысить биодоступность и растворимость в водной среде, а также обеспечивает контролируемое высвобождение действующего вещества, что особенно важно для парентеральных или трансдермальных форм.

Эти инновационные подходы не только решают текущие проблемы стабильности и растворимости, но и открывают пути для создания новых, более эффективных и безопасных лекарственных форм, расширяя терапевтический потенциал терпенов. Неужели мы можем ожидать появления принципиально новых классов препаратов на основе этих давно известных соединений?

Заключение

Путешествие по миру лекарственных терпенов и их производных, от ментола до сульфокамфокаина, ясно демонстрирует, насколько эти соединения важны для современной фармакологии. Мы убедились, что их уникальные химические структуры и биологическая активность требуют не менее уникальных и тщательно выверенных подходов к анализу и контролю качества.

В ходе исследования было выявлено, что детальное понимание химического строения, физико-химических свойств и специфических реакций каждого терпена является основой для разработки надежных методик. Фармакопейные статьи Государственной Фармакопеи РФ выступают в роли надежного компаса, указывая путь к обеспечению подлинности и чистоты. Классические качественные реакции, такие как взаимодействие ментола с ванилином или образование оксима камфоры, по-прежнему сохраняют свою значимость, подтверждая наличие ключевых функциональных групп.

Одновременно с этим, современные инструментальные методы, в частности газовая хроматография (ГХ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), заняли центральное место в количественном определении и контроле родственных примесей. Эти методы, благодаря своей высокой чувствительности, разрешающей способности и возможности автоматизации, позволяют не только соблюдать строгие фармакопейные требования, но и проводить более глубокий анализ профиля примесей в лекарственных средствах. Спектрофотометрия, ИК-спектрометрия и поляриметрия также вносят свой вклад, предоставляя дополнительные уровни контроля.

Особое внимание было уделено актуальным фармакопейным требованиям к лекарственным формам, таким как Валидол и таблетки Бромкамфоры, что подчеркивает динамичность стандартов и необходимость постоянного обновления знаний. Понимание нюансов, таких как утрата силы некоторых ФС, является критически важным для каждого специалиста, работающего в сфере контроля качества.

Наконец, мы затронули перспективные направления, такие как инкапсулирование терпенов в липосомы, циклодекстрины и наноэмульсии. Эти инновационные подходы обещают решить давние проблемы летучести, низкой растворимости и нестабильности, открывая новые горизонты для создания более эффективных, безопасных и удобных в применении лекарственных форм.

Таким образом, комплексный подход к анализу терпенов, сочетающий фундаментальные знания по органической и аналитической химии с передовыми инструментальными методами и строгим соблюдением фармакопейных требований, является залогом успеха в разработке и производстве качественных лекарственных средств. Дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены на разработку новых, более быстрых и экономичных методов анализа, а также на глубокое изучение возможностей модификации и доставки терпенов для расширения их терапевтического применения.

Список использованной литературы

1. Племенков В.В., Тевс О.А. Медико-биологические свойства и перспективы терпеноидов (изопреноидов) // Химия растительного сырья. 2014. №4. С. 5-20.
2. Гольдин Е.Б., Гольдина В.Г. Эколого-биологическое значение терпенов и практическое использование: методологические аспекты // Экосистемы, их оптимизация и охрана. 2011. Вып. 4. С. 104-111.
3. Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Лекарства из веществ. Новосибирск: Акдем. изд-во «Гео», 2010. 215 с.
4. Государственная Фармакопея Российской Федерации. 2008. 704 с.
5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 613 с.
6. Определение камфоры поляриметрическим методом. URL: https://www.anton-paar.com/ru-ru/produkty/detail/mcp-poljarimetr-dlja-kontrolja-kachestva/ (дата обращения: 10.10.2025).
7. Бромкамфора: физические и химические свойства. URL: https://www.chemport.ru/data/chem/property/bromcamphora.html (дата обращения: 10.10.2025).
8. Бромкамфора — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1333.htm (дата обращения: 10.10.2025).
9. РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕНТОЛА // Журнал прикладной спектроскопии. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=43939626 (дата обращения: 10.10.2025).
10. Разработка и аттестация методики определения примесей в бромкамфоре методом ГЖХ // Уральский научно-исследовательский институт технологии медицинских препаратов. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=12850942 (дата обращения: 10.10.2025).
11. Выделение и очистка фармакопейного терпингидрата из продуктов гидратации скипидара // КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vydelenie-i-ochistka-farmakopeynogo-terpingidrata-iz-produktov-gidratatsii-skipidara (дата обращения: 10.10.2025).
12. СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ МЕНТОЛА В КОМПОЗИЦИИ ТРАДИЦИОННОГО КИТАЙСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА // Elibrary. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=42426462 (дата обращения: 10.10.2025).
13. Терпингидрат от 31 октября 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/551978280 (дата обращения: 10.10.2025).
14. КАМФОРА | ICSC 1021. URL: https://www.ilo.org/dyn/icsc/showcard.display?p_lang=ru&p_card_id=1021&p_version=2 (дата обращения: 10.10.2025).
15. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИКАЗ от 31 октября. URL: https://docs.cntd.ru/document/551978272 (дата обращения: 10.10.2025).
16. Бромкамфора от 31 октября 2018. URL: https://docs.cntd.ru/document/551978282 (дата обращения: 10.10.2025).
17. Терпингидрат — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1508.htm (дата обращения: 10.10.2025).
18. Терпеноиды.docx (PDF) // Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии — МВА имени К.И. Скрябина. URL: https://www.mgavm.ru/sites/default/files/kafedry/farmakologiya-i-toksikologiya/uchebnye-materialy-lektsii/1._terpenoidy.docx (дата обращения: 10.10.2025).
19. Терпены. Классификация. Закономерности образования (биосинтез) и распространение в растениях // Астраханский государственный медицинский университет. URL: http://astgmu.ru/wp-content/uploads/2014/10/%D0%A2%D0%B5%D1%80%D0%BF%D0%B5%D0%BD%D1%8B.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
20. НЕОМЫЛЯЕМЫЕ ЛИПИДЫ (ИЗОПРЕНОИДЫ) // Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова. URL: https://www.msu.ru/upload/iblock/618/618a8019e001851e33816694e1d1f05e.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
21. Сульфокамфокаин (Sulfocamphocaine) — АМС-Мед. URL: https://amsmed.ru/preparaty/sulfokamfokain.html (дата обращения: 10.10.2025).
22. ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ СУЛЬФОКАМФОКАИН // Jurabek Laboratories. URL: https://jurabek.uz/upload/iblock/d76/d76f3f01b1b17b621e25c04b5058564f.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
23. Сульфокамфокаин: инструкция по применению, классификация, статьи — Медвестник. URL: https://www.medvestnik.ru/drugs/sulfokamfokain (дата обращения: 10.10.2025).
24. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ТЕРПЕНЫ И ИХ ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ: МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБРАЗЦАХ И ПРОДУКТОВ ПИТАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ // Химия растительного сырья — Научные журналы АлтГУ. URL: https://journal.asu.ru/jcprm/article/view/14785 (дата обращения: 10.10.2025).
25. Сульфокамфокаин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Sulfocamphocaine раствор для инъекций 50.4 мг+49.6 мг/мл: амп. 2 мл 5 или 10 шт. (21136) — справочник препаратов и лекарств — Видаль. URL: https://www.vidal.ru/drugs/sulfocamphocaine (дата обращения: 10.10.2025).
26. Сульфокамфокаин — инструкция по применению, дозы, побочные действия, аналоги, описание препарата — РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_30200.htm (дата обращения: 10.10.2025).
27. Сульфокамфокаин — купить, цена, доставка и отзывы, Сульфокамфокаин инструкция по применению, дешевые аналоги, описание, заказать в Москве с доставкой на дом — ЕАПТЕКА. URL: https://www.eapteka.ru/goods/id21136/ (дата обращения: 10.10.2025).
28. Сульфокамфокаин инструкция, отзывы, аналоги — цена на Сульфокамфокаин в г Рязань — Аптека Будь Здоров. URL: https://budzdorov.ru/drug/sulfokamfokain-rastvor-dlya-in-ekcij-504mg-496mg-ml-2ml-ampuly-10sht (дата обращения: 10.10.2025).
29. ТЕРПЕНОИДЫ КАК БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА // КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/terpenoidy-kak-biologicheski-aktivnye-veschestva (дата обращения: 10.10.2025).
30. Сравнительный анализ качественных реакций, используемых для идентификации и обнаружения примесей по различным фармакопеям, на примере метенамина — Городские проекты. URL: http://gorproekt2017.ru/index.php/2018/06/15/%d1%81%d1%80%d0%b0%d0%b2%d0%bd%d0%b8%d1%82%d0%b5%d0%bb%d1%8c%d0%bd%d1%8b%d0%b9-%d0%b0%d0%bd%d0%b0%d0%bb%d0%b8%d0%b7-%d0%ba%d0%b0%d1%87%d0%b5%d1%81%d1%82%d0%b2%d0%b5%d0%bd%d0%bd%d1%8b%d1%85-%d1%80%d0%b5%d0%b0/ (дата обращения: 10.10.2025).
31. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ФС.2.1.0026. РАЦЕМЕНТОЛ // Министерство Здравоохранения РФ. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/07/%D0%A4%D0%A1.2.1.0026.-%D0%A0%D0%B0%D1%86%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%BB.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
32. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ Сульфокамфорная кислота // Министерство Здравоохранения РФ. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/07/%D0%A4%D0%A1.%D0%A1%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%84%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%B0.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
33. ФС.2.1.0073.18 Бромкамфора // Министерство Здравоохранения РФ. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/07/%D0%A4%D0%A1.2.1.0073.18-%D0%91%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%BA%D0%B0%D0%BC%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%B0.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
34. ФС.2.1.0011.15 Валидол // Министерство Здравоохранения РФ. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/07/%D0%A4%D0%A1.2.1.0011.15-%D0%92%D0%B0%D0%BB%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%BB.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
35. ФС.2.1.0185.18 Терпингидрат // Министерство Здравоохранения РФ. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/07/%D0%A4%D0%A1.2.1.0185.18-%D0%A2%D0%B5%D1%80%D0%BF%D0%B8%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%B4%D1%80%D0%B0%D1%82.pdf (дата обращения: 10.10.2025).