Детские лекарственные формы: комплексный анализ особенностей, проблем и решений в фармацевтической технологии и педиатрической фармакологии

В мире, где медицинская наука неустанно движется вперед, одна из наиболее критически важных, но зачастую недооцененных областей – это создание лекарственных форм, адаптированных для детей. Несмотря на обилие фармакологических препаратов, колоссальные 70% от всех лекарственных средств, применяемых в педиатрической практике, изначально разработаны для взрослых. Это приводит к так называемому «офф-лейбл» назначению, когда врачи вынуждены модифицировать взрослые дозировки или формы, что несет в себе риски неточности и снижения эффективности. Эта курсовая работа нацелена на всестороннее изучение и систематизацию информации о детских лекарственных формах промышленного и аптечного изготовления. Мы углубимся в анатомо-физиологические особенности детского организма, влияющие на разработку и применение препаратов, рассмотрим их классификацию, проанализируем проблемы создания и биофармацевтические аспекты. Наш междисциплинарный подход, объединяющий фармацевтическую технологию, педиатрическую фармакологию и биофармацию, позволит студентам фармацевтических и медицинских вузов получить глубокое и актуальное понимание этой сложной, но жизненно важной области.

Анатомо-физиологические и фармакокинетические особенности детского организма как основа для разработки лекарств

Детский организм – это не просто уменьшенная копия взрослого. Это динамически развивающаяся система, чьи физиологические параметры, особенно на ранних этапах жизни, кардинально отличаются от взрослых, оказывая решающее влияние на фармакокинетику лекарственных средств. Эти уникальные возрастные различия в абсорбции, распределении, метаболизме и элиминации лекарственных препаратов являются краеугольным камнем для понимания специфики детской фармакологии и разработки адаптированных лекарственных форм.

Особенности абсорбции лекарственных средств

Абсорбция лекарственных средств, особенно пероральных, у новорожденных и грудных детей значительно отличается от взрослых. Уменьшение секреции желудочной кислоты является одним из ключевых факторов. У новорожденных и грудных детей этот показатель снижен, что приводит к увеличению биодоступности кислоточувствительных препаратов, таких как пенициллины, поскольку они меньше подвергаются деградации в кислой среде. И наоборот, биодоступность слабокислых лекарственных средств, например, фенобарбитала, может уменьшаться.

Наряду с кислотностью, сниженное количество желчных кислот у детей раннего возраста также играет роль, уменьшая биодоступность липофильных лекарственных средств, таких как диазепам, которые требуют для своего всасывания солюбилизации желчными кислотами. Замедленное опорожнение желудка и более низкая моторика кишечника у грудных детей младше 3 месяцев приводят к увеличению времени, необходимого для достижения терапевтических концентраций энтеральных препаратов. Это обусловлено тем, что лекарство дольше находится в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, где условия для его всасывания могут быть менее оптимальными.

Ферменты, метаболизирующие препараты в кишечнике детей, также имеют сниженную активность, что дополнительно влияет на абсорбцию лекарств. Например, активность цитозольных белков-лигандинов, участвующих в захвате лекарств печеночными клетками, значительно снижена у новорожденных, что может повлиять на первый проход метаболизма и, как следствие, на системную биодоступность.

Отдельного внимания заслуживает трансдермальное всасывание. У новорожденных и детей раннего возраста оно значительно повышено. Это объясняется двумя основными причинами: во-первых, толщина эпидермиса у новорожденных примерно в два раза меньше, чем у взрослых, а роговой слой состоит лишь из 2–3 слоев рыхло расположенных клеток. Процессы отшелушивания рогового слоя у грудных детей происходят в 4–5 раз быстрее, что способствует более легкому проникновению веществ. Во-вторых, у младенцев значительно большее отношение площади поверхности тела к массе тела. Так, у новорожденного на 1 кг массы тела приходится 0,06 м² поверхности, в то время как у взрослого — только 0,02 м². Это означает, что при равной концентрации препарата, нанесенного на кожу, относительная доза, поглощенная младенцем, будет значительно выше. Повреждения кожного покрова, такие как фурункулез, экзема или ожоги, еще больше увеличивают трансдермальную абсорбцию у детей любого возраста, что требует особой осторожности при применении местных препаратов.

Особенности распределения и метаболизма

Распределение лекарственных препаратов в детском организме также претерпевает существенные изменения с возрастом, что связано с меняющимся составом тканей тела. Ключевым фактором является содержание воды в организме. У новорожденных вода составляет до 75–80% массы тела, тогда как у взрослых — около 60%. К 10 месяцам содержание жидкости снижается до 76%, а к 3–5 годам достигает уровня взрослого человека. Это означает, что детям младшего возраста требуются более высокие дозы водорастворимых препаратов на 1 кг массы тела для достижения желаемой концентрации в плазме. По мере снижения объема экстрацеллюлярной жидкости с возрастом, дозы водорастворимых лекарственных средств на килограмм массы тела должны быть снижены для предотвращения токсического действия. Жировой ткани у младенцев относительно меньше (15% массы тела), как и масса скелетных мышц (25% массы тела), что влияет на концентрацию липидорастворимых препаратов в плазме крови.

Метаболизм лекарственных средств, или биотрансформация, является одним из наиболее динамично меняющихся процессов в детском организме. Активность метаболизма фазы I (окисление, восстановление, гидролиз), осуществляемого в основном ферментами цитохрома P450, снижена у новорожденных. Она постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев и для некоторых препаратов может даже превышать взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни. После этого активность ферментов замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений, характерных для взрослых, к концу полового созревания.

Особенно важно детально рассмотреть возрастные особенности активности метаболизирующих ферментов фазы II, участвующих в реакциях конъюгации:

• Глюкуронизация: Этот процесс значительно снижен у детей и достигает уровня взрослых только после 3-летнего возраста.
• Сульфатирование: Созревает относительно рано, уже к моменту рождения.
• Метилирование: Достигает зрелости к 1 месяцу жизни.
• Конъюгация с глутатионом: Созревает к 3 месяцам.
• Соединение с глицином: Достигает зрелости к 6 месяцам жизни.

Таким образом, дети до 4 лет имеют низкую активность ферментов печени, что приводит к медленному разрушению многих препаратов и их длительной циркуляции в организме. В период от двух месяцев до трех лет интенсивность биотрансформации большинства лекарственных средств может быть значительно выше, чем у взрослых, что требует пересмотра дозировок в сторону увеличения. После 3 лет жизни ребенка скорость биотрансформации постепенно снижается до взрослого уровня, а после 5 лет фармакокинетика лекарственных средств обычно соответствует таковой у взрослых.

Особенности элиминации лекарственных средств

Выделительная система новорожденных развита не полностью, что является причиной повышенного риска побочных эффектов из-за недостаточного выделения и обезвреживания токсических веществ почками. Незрелость процессов клубочковой фильтрации (СКФ) и активной канальцевой экскреции почек у новорожденных значительно ограничивает выведение лекарств, особенно в первые дни жизни.

Например, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у доношенных новорожденных составляет около 20 мл/мин/1,73 м², что существенно ниже, чем у взрослых (90-170 мл/мин/1,73 м²). К 2-3 дню жизни СКФ увеличивается до 8-20 мл/мин, а к 3-5 месяцам достигает уровня взрослых (120 мл/мин). Канальцевая реабсорбция жидкости у новорожденных также отличается, составляя 78-89%, тогда как у взрослых — 98-99,5%. Канальцевая секреция также снижена, что приводит к замедленному выведению некоторых препаратов, таких как пенициллин, который выводится из организма почти вдвое медленнее, чем у взрослых.

Эта незрелость почек удлиняет период полувыведения вещества из организма, что требует корректировки кратности введения препарата и повышает опасность прогрессивного накопления препарата и возникновения отсроченных побочных эффектов. Повышенная проницаемость слизистой оболочки органов пищеварения у новорожденных, ускоряющая всасывание лекарственных веществ, также имеет обратную сторону: гиперосмолярные растворы любых веществ могут способствовать развитию некротизирующего энтероколита, что подчеркивает необходимость строгого контроля состава и осмолярности детских лекарственных форм.

Факторы, влияющие на чувствительность детей к лекарствам, и необходимые меры предосторожности

Чувствительность детского организма к лекарственным средствам не является постоянной величиной; она изменяется в зависимости от возраста, стадии развития и наличия сопутствующих факторов. Понимание этих критических периодов и факторов позволяет разработать адекватные меры предосторожности и создать безопасные и эффективные лекарственные формы для педиатрической практики.

Влияние на плод и новорожденного

Начало чувствительности к лекарствам относится еще к фетальному периоду развития. Особенно уязвимым является период с 18-й по 22-ю неделю беременности, когда происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза и продукции гормонов. Назначение агрессивных препаратов в этот период может вызвать развитие различных заболеваний и нарушений функций органов плода, что подчеркивает важность тщательного анализа рисков при медикаментозной терапии беременных женщин.

Проникновение лекарственных средств через плаценту – сложный процесс, зависящий от ряда факторов: концентрации препарата в крови матери, интенсивности фетоплацентарного кровотока, состояния самой плаценты (ее целостности, зрелости) и, конечно, физико-химических свойств самого вещества (молекулярная масса, липофильность, степень ионизации).

Отдельно стоит отметить влияние гестоза у матери. Это состояние может изменять распределение химических веществ у плода из-за задержки жидкости во внеклеточном пространстве. Более того, снижение клубочковой фильтрации и нарушение метаболизма в печени у матери при гестозе изменяют ее фармакокинетику, удлиняя период полувыведения лекарственных средств, что потенциально увеличивает экспозицию плода к препарату.

После рождения ребенка, лекарственные препараты, принимаемые матерью в период кормления, продолжают оказывать влияние на организм ребенка. Большинство лекарственных препаратов проникают в грудное молоко, хотя обычно и в небольших количествах. Однако для младенца, с его меньшей массой тела и незрелыми системами детоксикации, даже эти количества могут быть значимыми. Общепринятым критерием безопасности считается, если относительная доза препарата для ребенка (отношение дозы, полученной ребенком с молоком, к материнской дозе, скорректированной на массу тела) составляет менее 10%. Почему же этот показатель так важен? Он позволяет врачам и фармацевтам оценить реальный риск для младенца и принять обоснованное решение о целесообразности терапии матери во время лактации, минимизируя нежелательные последствия.

Примеры влияния лекарств на младенца через грудное молоко:

• Безопасные препараты:
  • Пенициллины и цефалоспорины: Проникают в материнское молоко в концентрациях менее 1% от материнской дозы и могут безопасно использоваться при грудном вскармливании. Риск минимален.
  • Некоторые антидепрессанты: Сертралин и пароксетин считаются относительно безопасными, так как проникают в грудное молоко в минимальных количествах, и их применение обычно не вызывает побочных эффектов у детей.
  • Вальпроевая кислота: Проникает в грудное молоко в низкой концентрации (1–10% от сывороточной концентрации матери), и ее применение обычно не вызывает побочных эффектов у детей.
• Ограниченно безопасные и противопоказанные препараты:
  • Тетрациклины: Могут откладываться в зачатках зубов, вызывая их пожелтение и хрупкость, а также поражение печени и кишечника у младенца. Их применение не должно превышать 3 недель для предотвращения окрашивания зубов.
  • Антигипертензивные средства (нифедипин, каптоприл, эналаприл, клонидин, метилдопа): Могут вызывать выраженное гипотензивное действие у младенца. В таких случаях часто рекомендуется прекращение лактации или переход на альтернативные, более безопасные препараты.
  • Строго противопоказаны: Цитостатики (используемые при онкологических заболеваниях) и радиоактивные препараты, например, йод-131, из-за высокого риска серьезных побочных эффектов и токсичности для ребенка.

Общие меры предосторожности в педиатрической практике

Непредсказуемость реакций детского организма на лекарства может сохраняться и в более поздние периоды развития, но младший детский возраст, особенно первый год жизни, является периодом максимального проявления токсических эффектов при применении лекарственных препаратов. Это обусловлено незрелостью всех систем организма, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике.

Исходя из этого, существуют строгие требования к аптечному изготовлению детских лекарственных форм:

1. Асептические условия: Все лекарственные средства для новорожденных и детей в возрасте до 1 года готовят исключительно в асептических условиях. Это критически важно, поскольку детский организм в силу незаконченного формирования иммунной системы крайне чувствителен к микроорганизмам и риску инфекционных осложнений.
2. Ограничение вспомогательных веществ: Консерванты, химические стабилизаторы и этиловый спирт, как правило, не вводят в состав лекарственных препаратов, предназначенных для новорожденных детей и детей до 1 года. Их метаболизм у младенцев снижен, что может привести к их накоплению и токсическим эффектам. Для других возрастных групп детей, если необходимость введения антимикробных консервантов обоснована, их эффективность и безопасность должны быть подтверждены в соответствии с нормативными требованиями.

Эти меры предосторожности являются фундаментальными для обеспечения безопасности и эффективности фармакотерапии у детей, минимизируя потенциальные риски и побочные эффекты.

Классификация и специфические требования к детским лекарственным формам

Разработка лекарственных форм для детей – это не только вопрос дозировки, но и глубокого понимания психологии ребенка, его анатомо-физиологических особенностей и требований к удобству применения. «Детские лекарственные препараты» – это не просто уменьшенные версии «взрослых» лекарств, а специально разработанные препараты в дозировках, соответствующих возрасту ребенка, выпускаемые или изготавливаемые в лекарственных формах, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект и удобство применения. К ним относятся препараты, предназначенные для детей от 0 до 14 лет, при этом в отдельную, наиболее чувствительную группу выделяют препараты для новорожденных детей и детей до 1 года.

Виды детских лекарственных форм

Классификация детских лекарственных форм охватывает широкий спектр агрегатных состояний и способов назначения, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения:

1. По агрегатному состоянию:
   • Жидкие: Сиропы, суспензии, эмульсии, капли. На долю жидких форм приходится до 70% от общего количества препаратов для детей, что объясняется их преимуществами:
     • Быстрая всасываемость: Действующее вещество уже растворено или находится в тонкодисперсном состоянии, что увеличивает площадь контакта с эпителием кишечника и сокращает время достижения системного кровотока.
     • Удобство дозирования: Особенно актуально для младенцев и детей младшего возраста, когда необходимо точно отмерить небольшие дозы.
     • Простота использования: Легко глотать, особенно при наличии вкусовых корректоров.
   • Твердые: Порошки (в том числе для приготовления капель, растворов, суспензий), гранулы, таблетки (жевательные, диспергируемые, для рассасывания), капсулы. Эти формы постепенно вводятся в практику с возрастом ребенка, когда развиваются навыки глотания и восприятия вкуса.
   • Газообразные: Спреи, аэрозоли. Применяются преимущественно для местного воздействия на дыхательные пути.
2. По способу назначения:
   • Пероральный путь: Наиболее распространенный и предпочтительный. Включает сиропы, суспензии, капли, жевательные и диспергируемые таблетки.
   • Ректальный путь: Суппозитории ректальные, ректальные капсулы. Имеет значение при невозможности перорального введения (рвота, отказ ребенка) или для препаратов, требующих быстрого системного эффекта без прохождения через печень.

Специфические требования к детским лекарственным формам

Разработка и изготовление детских лекарственных форм подчиняются строгим требованиям, учитывающим уникальные особенности педиатрических пациентов:

1. Предпочтительные пути введения: В педиатрической практике предпочтительными являются пероральный и ректальный пути введения. Жидкие лекарства, попадая в кишечник, распространяются по большей площади слизистой оболочки и лучше всасываются, обеспечивая более быстрый и полный терапевтический эффект.
2. Суппозитории ректальные: Для детей они должны иметь уменьшенный размер и массу, соответствующие возрасту пациента. Например, масса суппозитория для детей грудного возраста, как правило, должна быть около 1 г, что значительно меньше стандартных «взрослых» форм.
3. Объем разовой дозы: Для пероральных жидких форм существуют четкие рекомендации по объему разовой дозы:
   • Не более 5 мл для детей до 5 лет.
   • Не более 10 мл для детей от 5 лет и старше.

   Это облегчает дозирование и предотвращает случайное передозирование.

4. Однодозовые и готовые к применению формы: В педиатрической практике крайне предпочтительно применение однодозовых лекарственных форм, которые исключают ошибки при отмеривании дозы и обеспечивают стерильность. Также лекарственные препараты для детей по возможности должны выпускаться в виде готовой к применению лекарственной формы, не требующей дополнительных этапов приготовления, что упрощает использование для родителей и снижает риск контаминации.
5. Требования к стерильности: Требование стерильности предъявляется к лекарственным препаратам для применения в педиатрической практике, изготовленным в виде:
   • Лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года.
   • Лекарственных форм для парентерального и офтальмологического применения.
   • Лекарственных форм для нанесения на раневые и ожоговые поверхности.

   Недозированные порошки аптечного изготовления, как правило, предназначены для наружного применения в виде присыпок и не требуют стерильности, но должны отвечать строгим микробиологическим требованиям.

6. Жевательные и рассасывающиеся таблетки:
   • Жевательные таблетки: Являются подходящей лекарственной формой для применения у детей от 2 лет и старше, поскольку они не требуют глотания целиком и часто имеют приятный вкус.
   • Лекарственные формы для рассасывания: Имеют большое значение для детей, так как их легко принимать, они не требуют добавления воды, и быстрое рассасывание затрудняет выплевывание, обеспечивая поступление ряда доз, подходящих для детей младшего возраста. Однако, на текущий момент, для использования у детской популяции разрешено только несколько лекарственных препаратов в формах для рассасывания, и только у детей в возрасте старше 6 лет, что говорит о необходимости дальнейших исследований и разработок в этой области.

Эти специфические требования подчеркивают комплексность подхода к созданию детских лекарственных форм, где безопасность, эффективность и удобство применения являются неразрывно связанными критериями.

Проблемы разработки и изготовления детских лекарств: современные подходы и инновационные решения

Создание лекарственных препаратов для детей – это поле, усеянное многочисленными вызовами, которые требуют нетривиальных подходов и инновационных решений. Глобальная проблема заключается в том, что многие лекарственные препараты в настоящее время недоступны в лекарственных формах, подходящих для детей, что заставляет медицинских работников прибегать к использованию модифицированных форм для взрослых. Эта ситуация сделала проблему создания детских лекарственных форм одной из первоочередных задач фармацевтической технологии, требующей расширения научно-исследовательской работы, увеличения ассортимента высокоэффективных вспомогательных веществ и разработки специальных видов упаковок.

Вызовы в разработке и производстве

Первостепенным вызовом является отсутствие адаптированных лекарственных форм. Это приводит к практике «офф-лейбл» применения, когда взрослые препараты дробятся, измельчаются или растворяются, что может привести к неточному дозированию, изменению биодоступности и даже токсичности. Здесь важно понимать, что даже незначительное отклонение в дозировке может иметь катастрофические последствия для развивающегося организма.

Второй, не менее важный аспект – органолептические характеристики. Дети, в отличие от взрослых, крайне чувствительны к вкусу, запаху и внешнему виду лекарств. Горькие, неприятно пахнущие или невзрачные препараты часто вызывают сопротивление, рвотный рефлекс и, как следствие, несоблюдение режима лечения. Для решения этой проблемы активно применяются корригенты вкуса: фруктовые сиропы (вишневый, малиновый и др.), фруктоза, сорбит, аспартам и другие вещества, разрешенные к применению в медицинской практике. Корригенты запаха могут быть представлены эфирными маслами (мятное, анисовое, гвоздичное), способными замаскировать нежелательные ароматы. Для придания приятного, привлекательного цвета в лекарственных препаратах для детей должны использоваться только красители, разрешенные к применению в медицинской практике, строго регламентированные по концентрации.

Выбор лекарственной формы также адаптируется под возраст:

• Для детей до 5 лет предпочтительно использовать жидкие лекарственные формы.
• С пяти лет применяются не только жидкие лекарственные формы, но и шипучие таблетки, растворяемые в жидкости, а также порошки, которые можно добавлять в еду.
• Начиная с шестилетнего возраста, фармацевтический ряд препаратов расширяется жевательными и растворяющимися в ротовой полости таблетками.

Точность дозирования и безопасность

Корректировка доз – это одна из самых сложных задач. В детских лекарственных препаратах необходима тонкая корректировка доз, а также массы или объема в зависимости от возраста и массы тела ребенка. У новорожденных детей фармакокинетика любого препарата существенно отличается от таковой у детей более старшего возраста, и, что критически важно, единой универсальной формулы пересчета доз препаратов, исходя из дозировок для взрослых, не существует. Каждый препарат требует индивидуального подхода и клинических исследований.

Вопрос безопасности действующих и вспомогательных веществ стоит особенно остро. В детских лекарственных препаратах недопустимо использование действующих веществ, влияющих на рост и развитие тканей, снижающих иммунитет и являющихся токсичными. Вспомогательные вещества, применяемые в педиатрии, должны быть специально подобраны и разрешены для применения в педиатрической практике, строго в соответствии с возрастом ребенка и отсутствием у них потенциального вреда.

Упаковка и маркировка

Упаковка детских лекарственных препаратов имеет свои особенности:

• Она должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослым, предотвращая случайное отравление.
• Упаковка стерильных лекарственных препаратов, применяемых в педиатрической практике, должна обеспечивать и поддерживать стерильность содержимого.

Маркировка также играет ключевую роль:

• Лекарственные препараты для детей должны иметь специальные внешние обозначения, отличающие их от аналогичных лекарственных препаратов для взрослых, например, добавление определения «для детей» к наименованию.
• Сведения о дозировке должны быть представлены в четкой форме, например, в виде миллиграммов, а не только в объемных единицах, чтобы избежать ошибок.
• Предупредительные надписи на упаковках лекарственных препаратов для педиатрического применения должны содержать текст: «Детское», «Для новорождённых», а также дополнительные тексты, соответствующие виду лекарственной формы. На упаковке стерильного лекарственного препарата аптечного изготовления должна быть надпись «Стерильно» или «Приготовлено асептически».

Особенности аптечного изготовления

При аптечном изготовлении детских лекарственных форм существуют дополнительные строгие правила:

• Для растворов для приема внутрь для новорожденных объем не должен превышать 100 мл для индивидуального использования. Для наружного применения объем составляет от 5,0 до 30,0 мл (г).
• При изготовлении для медицинских организаций объем растворов для приема внутрь для новорожденных составляет 10-20 мл для одноразового использования, но допускается до 200 мл для одномоментного использования несколькими новорожденными, что требует строжайшего контроля за условиями хранения и выдачи.
• При изготовлении порошков в аптечных условиях должна быть обеспечена необходимая степень измельчения всех ингредиентов и однородность их смешивания, чтобы исключить неравномерное распределение действующего вещества.
• Категорически не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм, таких как раствор Рингера-Локка для внутреннего применения, порошки, мази. Это связано с тем, что таблетки содержат связующие и формообразующие вещества, которые могут быть несовместимы с другими компонентами, а также с невозможностью гарантировать точное дозирование действующего вещества при их измельчении.

Эти многогранные проблемы и предложенные пути их решения подчеркивают, что создание детских лекарственных форм – это сложный, междисциплинарный процесс, требующий глубоких знаний, инновационных технологий и строгого соблюдения нормативных требований.

Биофармацевтические аспекты и влияние фармацевтических факторов на фармакотерапевтический эффект

Биофармация является краеугольным камнем в создании безопасных и эффективных детских лекарственных форм. Именно она лежит в основе решения задачи по выбору оптимального состава, вида лекарственной формы и применению современных технологий, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при минимальном риске для юного пациента. Биофармацевтические исследования позволяют понять, как фармацевтические факторы влияют на фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию) и, как следствие, на фармакодинамику лекарственного средства в детском организме.

Влияние вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества — это не просто инертные добавки; они могут существенно влиять на биодоступность, стабильность, органолептические свойства и даже безопасность лекарственного препарата. В педиатрии их выбор особенно критичен:

• Выбор оптимальных вспомогательных веществ: Для детских лекарственных форм могут быть использованы индифферентные, преимущественно натуральные продукты, разрешенные к применению в медицинской практике. Их токсичность, аллергенность и взаимодействие с действующим веществом должны быть тщательно изучены.
• Регламентированное содержание: Содержание вспомогательных веществ в лекарственных формах для детей должно быть строго регламентировано. Это предотвращает потенциальные побочные эффекты, связанные с их накоплением или непереносимостью в незрелом организме.
• Вспомогательные вещества в ректальных формах: Особое внимание уделяется основам для ректальных суппозиториев. Вспомогательные вещества, используемые в ректальных лекарственных препаратах, не должны раздражать слизистую оболочку прямой кишки детей. Например, основы из полиэтиленгликоля (ПЭГ) могут приводить к раздражению из-за их гигроскопичности, вытягивая воду из слизистой. Этот эффект может быть уменьшен путем увлажнения суппозитория водой перед введением, что является важной рекомендацией для родителей и медицинского персонала.

Факторы, влияющие на биодоступность и эффективность

Биодоступность лекарственных средств — это ключевой биофармацевтический параметр, определяющий количество неизмененного лекарства, которое достигло системного кровообращения и стало доступным для оказания фармакологического эффекта. На биодоступность влияют как физиологические, так и фармацевтические факторы:

1. Физические свойства действующего вещества:
   • Гидрофобность/гидрофильность: Определяет растворимость и проницаемость через биологические мембраны.
   • Степень диссоциации на ионы: Ионизированные формы хуже проникают через липидные мембраны.
   • Растворимость: Непосредственно влияет на скорость всасывания.
2. Особенности лекарственной формы:
   • Немедленное высвобождение: Обеспечивает быстрое достижение терапевтической концентрации.
   • Измененное высвобождение: Позволяет пролонгировать действие или достичь целенаправленной доставки.
   • Применение вспомогательных веществ: Как уже обсуждалось, могут влиять на растворимость, стабильность и скорость высвобождения.
   • Методы производства: Технологические процессы могут изменять физические свойства действующего вещества и, как следствие, его биодоступность.
3. Физиологические факторы:
   • Рацион питания и время приема препаратов: На всасывание лекарств в пищеварительном тракте влияет состав пищи и время ее приема. Например, лекарственные средства, которые могут оказывать раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, рекомендуется давать ребенку после или во время еды, чтобы снизить раздражение и улучшить переносимость.
   • pH жидкости для запивания: На эффективность препаратов оказывает значительное влияние pH жидкости, которой запивают лекарства:
     • Фруктовые и овощные соки (кислые) могут снижать эффективность некоторых кислоточувствительных антибактериальных препаратов (например, пенициллиновый ряд, эритромицин), разрушая их до абсорбции.
     • Молочные продукты могут влиять на всасывание тетрациклинов, образуя с ними нерастворимые комплексы, что значительно снижает их биодоступность.
   • Повышенная проницаемость детской кожи: Для местных накожных применений и трансдермальных систем крайне важна рациональная доставка дозы. Учитывая повышенную проницаемость кожных покровов у детей (тонкий роговой слой, высокое отношение площади поверхности к массе тела), необходимо тщательно балансировать между эффективностью и местной/общей безопасностью, чтобы избежать системной абсорбции и токсических эффектов. Характеристики проникновения действующих веществ и проницаемости кожных покровов, а также характеристики наполнителя, значительно зависят от физиологических факторов, таких как состояние участка кожи и кожи в целом, и влияют на местную биодоступность по сравнению с общей биодоступностью.
4. Технологические инструкции: При получении восстановленных лекарственных препаратов для парентерального применения из порошков, лиофилизатов, концентратов, таблеток и др. необходимо строго руководствоваться четкими технологическими инструкциями. Любое отступление может привести к изменению физико-химических свойств, стерильности и, как следствие, к снижению эффективности или развитию побочных эффектов.
5. Изготовление сложных порошков: При аптечном изготовлении сложных порошков должна быть обеспечена необходимая степень измельчения всех ингредиентов и однородность их смешивания. Это гарантирует, что каждая доза содержит точное количество действующего вещества.

Таким образом, биофармацевтические аспекты пронизывают весь процесс создания и применения детских лекарственных форм, подчеркивая необходимость комплексного подхода и строгого контроля на всех этапах – от разработки состава до инструкций по применению.

Нормативно-правовое регулирование производства и аптечного изготовления детских лекарственных форм

Сфера разработки, производства и применения детских лекарственных форм находится под пристальным вниманием не только научных сообществ, но и регуляторных органов. Это обусловлено особой уязвимостью педиатрических пациентов и необходимостью гарантировать максимально возможную безопасность и эффективность терапии. Нормативно-правовая база призвана установить единые стандарты качества, безопасности и порядка обращения этих жизненно важных препаратов.

Российская Федерация

В Российской Федерации регулирование детских лекарственных форм осуществляется комплексом нормативных документов, ключевыми из которых являются Общие фармакопейные статьи (ОФС) и Государственная фармакопея РФ.

1. Общие фармакопейные статьи (ОФС):
   • ОФС «Лекарственные препараты аптечного изготовления для применения в педиатрической практике»: Этот документ является фундаментом, регламентирующим требования именно к аптечному изготовлению лекарственных препаратов для детей. Он устанавливает общие принципы и подходы.
   • ОФС.1.8.0002 «Лекарственные препараты аптечного изготовления для детей»: Более детализированная статья, которая устанавливает правила по дозированию, выбору вспомогательных веществ, а также специфические требования к упаковке и маркировке, обеспечивая безопасность и эффективность лекарственных средств, специально разработанных для педиатрических пациентов.
   • ОФС.1.1.0009.18 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств»: Регулирует правила определения и подтверждения стабильности всех лекарственных средств, включая детские, обеспечивая их качество на протяжении всего срока хранения.
   • ОФС.1.1.0010.18 «Хранение лекарственных средств»: Устанавливает условия хранения, критически важные для сохранения эффективности и безопасности препаратов, особенно чувствительных к внешним факторам.
   • ОФС.1.1.0025.18 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств»: Определяет требования к защитной упаковке (включая защиту от детей), корректной и информативной маркировке, а также условиям транспортировки, исключающим потерю качества.
   • ОФС.1.4.1.0001.15 «Лекарственные формы»: Устанавливает общие требования ко всем видам лекарственных форм, являясь базовым документом для любых препаратов.
   • ОФС.1.4.1.0013.15 «Суппозитории»: Регулирует специфические требования к суппозиториям, что особенно актуально для детских ректальных форм с их особыми размерами и массой.
2. Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ):
   • ГФ РФ XIV издания: Этот документ имеет стратегическое значение для обеспечения качества лекарственных средств, находящихся в обращении на отечественном фармацевтическом рынке. ОФС и ФС, составляющие ГФ РФ XIV издания, утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2018 г. № 749. Она содержит не только общие статьи, но и монографии на конкретные лекарственные средства и вспомогательные вещества, устанавливая стандарты их качества.

Международное регулирование

На международном уровне также предпринимаются значительные усилия для улучшения ситуации с детскими лекарственными формами:

1. Резолюция ВОЗ «Make medicines child size – Создание лекарства для детей» (2010 г.): Эта резолюция 60-й сессии секретариата Всемирной организации здравоохранения является знаковым документом, посвященным глобальным проблемам создания детских лекарственных форм. Она призывает государства-члены и фармацевтическую промышленность к разработке, регистрации и обеспечению доступности безопасных, эффективных и адаптированных лекарств для детей.
2. Руководство Евразийской экономической комиссии: Руководство по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции, утвержденное Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 13 сентября 2021 г. № 23, применяется при разработке лекарственных препаратов для детей в странах-членах ЕАЭС. Этот документ гармонизирует подходы к оценке педиатрического применения лекарств, способствуя созданию единого регуляторного пространства и повышению доступности адаптированных форм.

Все эти нормативно-правовые акты формируют сложную, но необходимую систему контроля, которая обеспечивает строгие требования к качеству, безопасности и эффективности детских лекарственных форм, защищая самых уязвимых пациентов.

Заключение

Исследование детских лекарственных форм демонстрирует, что фармакотерапия в педиатрии — это область, требующая глубоких междисциплинарных знаний и постоянного совершенствования. Мы увидели, как анатомо-физиологические особенности детского организма, особенно в периоды новорожденности и раннего детства, кардинально влияют на фармакокинетику препаратов, делая стандартные «взрослые» подходы неприменимыми и даже опасными. От сниженной секреции желудочной кислоты и уникального водного баланса до незрелости ферментных систем метаболизма и выделительной функции почек — каждый аспект требует тщательного учета при разработке и применении лекарств.

Проблемы, связанные с созданием адаптированных форм – от отсутствия адекватных дозировок и неудовлетворительных органолептических характеристик до необходимости строжайшего контроля вспомогательных веществ и упаковки – по-прежнему остаются актуальными. Однако, современные подходы, основанные на принципах биофармации, предлагают пути решения этих вызовов через инновации в составе, технологии производства и строжайшем регулировании.

Важнейшую роль играет нормативно-правовая база, как национальная (Общие фармакопейные статьи, Государственная фармакопея РФ), так и международная (резолюции ВОЗ, рекомендации ЕАЭС), которая стремится обеспечить безопасность и эффективность каждого детского препарата.

Подводя итог, можно утверждать, что комплексность проблемы и необходимость дальнейших исследований и совершенствования подходов к разработке и изготовлению детских лекарственных форм остаются фундаментальными задачами. Только через постоянное научное развитие, строгое соблюдение регуляторных требований и тесное сотрудничество между фармацевтами, педиатрами и регуляторами мы сможем обеспечить безопасную и эффективную фармакотерапию для наших самых маленьких пациентов, гарантируя им здоровое будущее.

Список использованной литературы

1. Бузовский А.Н., Кислева Г.С., Соллогуб Л.В. Детские лекарственные формы // Фармация. 1980. № 1. С. 53-54.
2. Насыбуллина Н.М. Введение в биофармацию // Consilium Provisorum. 2004. Т. 03, № 6.
3. Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 944 с.
4. Классификатор лекарственных форм // Еженедельник «Аптека». 2002. № 31. С. 7.
5. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных: руководство. 2-е изд., перераб. и доп. СПб: АО «Сотис», 1993. 374 с.
6. Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология: учеб. для студ. педиатр. факульт. 2-е изд., перераб. и доп. СПб: Фолиант, 2001. 415 с.
7. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002.
8. Приказ МЗ РФ от 16.06.1997 №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке».
9. Соллогуб Л.В. Детские лекарственные формы и требования, предъявляемые к ним // Фармация. 1991. № 1. С. 12-16.
10. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник для студентов мед. вузов. 8-е изд., перераб., доп. и испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 736 с.
11. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие: в 2 т. Т. 1. 3-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2004. 608 с.
12. Фармакокинетика у детей. Педиатрия. Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F/%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F/%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%BF%D1%8B-%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8-%D0%B2-%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B8/%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%BA%D0%B8%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9 (дата обращения: 15.10.2025).
13. Проект ОФС Лекарственные препараты для детей // Pharmacopoeia.ru. URL: https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2018/01/%D0%9F%D1%80%D0%BE%D0%B5%D0%BA%D1%82_%D0%9E%D0%A4%D0%A1_%D0%9B%D0%9F_%D0%B4%D0%BB%D1%8F_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9.doc (дата обращения: 15.10.2025).
14. Детские лекарственные формы. Информио. URL: https://www.informio.ru/publications/id5902/Detskie-lekarstvennye-formy (дата обращения: 15.10.2025).
15. Лекарственные препараты аптечного изготовления для детей. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-8-0002-lekarstvennye-preparaty-aptechnogo-izgotovleniya-dlya-detej/ (дата обращения: 15.10.2025).
16. О Руководстве по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции в целях указания соответствующих сведений в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению. Тематические подборки НПА на Pravo.by. 2021, сентябрь. URL: https://pravo.by/novosti/novosti-pravo-by/2021/september/64627/ (дата обращения: 15.10.2025).
17. Детские лекарственные формы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. URL: https://vbmbh.ru/ru/articles/article/view?id=113 (дата обращения: 15.10.2025).
18. Детские лекарственные формы аптечного изготовления. Особенности изготовления жидких лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/detskie-lekarstvennye-formy-aptechnogo-izgotovleniya-osobennosti-izgotovleniya-zhidkih-lekarstvennyh-form-dlya-novorozhdennyh-i-detey-do-1-goda (дата обращения: 15.10.2025).
19. Какие бывают детские лекарственные формы и как принимать препараты для детей? The Pharma Media. URL: https://thepharmamedia.ru/articles/kakie-byvayut-detskie-lekarstvennye-formy-i-kak-prinimat-preparaty-dlya-detey (дата обращения: 15.10.2025).
20. Фармакокинетика лекарственных средств у детей разных возрастных групп. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakokinetika-lekarstvennyh-sredstv-u-detey-raznyh-vozrastnyh-grupp (дата обращения: 15.10.2025).
21. Лекции. Особенности клинической фармакологии детского возраста. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/lektsii-osobennosti-klinicheskoy-farmakologii-detskogo-vozrasta (дата обращения: 15.10.2025).
22. Особенности клинической фармакологии детского возраста. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-klinicheskoy-farmakologii-detskogo-vozrasta (дата обращения: 15.10.2025).
23. О Руководстве по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции в целях указания соответствующих сведений в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению. Әділет. URL: https://adilet.zan.kz/rus/docs/R2100000023 (дата обращения: 15.10.2025).
24. Актуальная проблема в педиатрии: особенности применения «детских» и «взрослых» // Recipe. 2024. № 3. С. 479-487. URL: https://recipe.by/wp-content/uploads/2024/06/Recipe_2024_3_479-487.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
25. Особенности детского организма. Medicinetoday.ru. URL: http://medicinetoday.ru/1-osobennosti-detskogo-organizma/ (дата обращения: 15.10.2025).
26. Особенности фармакотерапии в детском возрасте. НейроNEWS. URL: https://neuronews.com.ua/images/magazine/2010/5-2/15.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
27. Принципы медикаментозной терапии новорожденных детей. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/printsipy-medikamentoznoy-terapii-novorozhdennyh-detey (дата обращения: 15.10.2025).
28. Обзоры и лекции. Проведение фармакотерапии у детей неонатального периода. URL: https://www.vsmu.by/wp-content/uploads/2018/01/vestnik-2015-4-97-104.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
29. Обзор принципов фармакотерапии в педиатрии (Overview of Drug Treatment in Children). Педиатрия. Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F/%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F/%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%BF%D1%8B-%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8-%D0%B2-%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B8/%D0%BE%D0%B1%D0%B7%D0%BE%D1%80-%D0%BF%D1%80%D0%B8%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D0%B2-%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8-%D0%B2-%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B8 (дата обращения: 15.10.2025).
30. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания. Федеральная электронная медицинская библиотека. URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php?id=3 (дата обращения: 15.10.2025).
31. Биодоступность лекарственных средств. Определение. Факторы, влияющие на биодоступность. Примеры. URL: http://www.kgmu.kz/uploads/files/2018/05/15/2810.pdf (дата обращения: 15.10.2025).