Фармацевтическая технология: Комплексное руководство по расчетам, процессам и аппаратурным схемам производства лекарственных форм

В современной фармацевтической индустрии, где каждый миллиграмм активного вещества и каждая стадия производственного процесса имеют критическое значение для здоровья миллионов людей, фармацевтическая технология выступает не просто как дисциплина, а как искусство и наука, требующая безупречной точности и глубоких знаний. От мельчайших расчетов до масштабных аппаратурных схем — каждый элемент играет ключевую роль в обеспечении качества, безопасности и эффективности лекарственных средств. Актуальность этой области постоянно растет, обусловленная ужесточением регуляторных требований (таких как GMP), необходимостью оптимизации производства и внедрением инновационных методов.

Цель данной курсовой работы – предоставить всесторонний и детализированный анализ основных аспектов фармацевтической технологии. Мы погрузимся в мир расчетов выхода продукта и материального баланса, изучим тонкости производства жидких форм, таких как настойки и экстракты, раскроем секреты создания мягких лекарственных форм – мазей и суппозиториев, а также рассмотрим специфику ампульного производства и нюансы алкоголеметрии. Каждый раздел будет посвящен одной из этих ключевых задач, предлагая не только теоретическое обоснование, но и практические алгоритмы, конкретные примеры и подробные описания аппаратурных схем. Наша задача – превратить сухие данные в цельное, увлекательное повествование, демонстрирующее сложность и многогранность фармацевтической технологии, и одновременно предоставить студентам фармацевтических и химико-технологических вузов надежный фундамент для дальнейшего обучения и практической деятельности.

Теоретические основы фармацевтической технологии и принципы расчетов

Фармацевтическая технология — это не просто совокупность методов, а сложная система, направленная на создание безопасных, эффективных и стабильных лекарственных средств. В ее основе лежат глубокие знания химии, физики, биологии и инженерии. Прежде чем приступить к детализированному анализу конкретных производственных процессов, необходимо заложить прочный фундамент, освоив базовую терминологию и универсальные принципы, определяющие эффективность любого фармацевтического производства.

Понятие о фармацевтической технологии и ее задачах

В основе каждого лекарственного препарата, будь то простая таблетка или сложный инъекционный раствор, лежит фармацевтическая технология — наука и искусство трансформации исходных компонентов в готовую, пригодную для использования форму. Это не просто набор рецептов, а комплексная дисциплина, которая объединяет химию, биологию, физику и инженерию, чтобы обеспечить безопасность, эффективность и стабильность лекарственных средств на протяжении всего их жизненного цикла.

Чтобы ориентироваться в этом сложном мире, необходимо владеть его языком. Вот несколько ключевых терминов, которые будут сопровождать нас на протяжении всего исследования:

• Лекарственная форма: Это не просто внешний вид препарата, а тщательно продуманное состояние, в котором лекарственное средство или растительное сырье подается пациенту. Цель — обеспечить максимальное удобство применения, точность дозирования и, самое главное, оптимальный терапевтический эффект. От твердых таблеток и капсул до жидких растворов, мягких мазей и суппозиториев — каждая форма имеет свои особенности и предназначена для конкретных целей.
• Сырье: Основа всего. Это могут быть активные фармацевтические ингредиенты (API), которые непосредственно оказывают лечебное действие, а также вспомогательные вещества, обеспечивающие стабильность, форму, вкус и другие необходимые свойства. Кроме того, к сырью относится лекарственное растительное сырье, вода очищенная или вода для инъекций, соответствующие строжайшим стандартам.
• Экстрагент: Вещество, выполняющее функцию «проводника» для активных компонентов. Чаще всего это растворитель, который избирательно извлекает нужные биологически активные вещества из растительного или животного сырья. В контексте настоек и экстрактов, как мы увидим далее, незаменимым экстрагентом является этиловый спирт или его водно-спиртовые растворы.
• Готовый продукт: Венец производственного цикла. Это лекарственное средство, которое успешно прошло все этапы изготовления, контроль качества и полностью соответствует всем требованиям нормативной документации. Только такой продукт может быть выпущен на рынок и использоваться по назначению.

Основные задачи фармацевтической технологии не ограничиваются лишь созданием препарата. Они гораздо шире и включают в себя:

1. Гарантия качества и безопасности: Фундаментальная задача, требующая строгого соответствия всем фармакопейным статьям и принципам Надлежащей производственной практики (GMP). Каждый этап — от выбора сырья до финальной упаковки — должен быть контролируемым и валидированным.
2. Разработка оптимальных технологий: Создание воспроизводимых, масштабируемых и экономически эффективных методов производства, позволяющих получать стабильные и качественные препараты с минимальными затратами.
3. Выбор и обоснование аппаратуры: Подбор технологического оборудования, которое способно обеспечить необходимые условия для процесса (температуру, давление, перемешивание), точность дозирования, стерильность и высокую производительность.
4. Контроль и регулирование производственных процессов: Непрерывный мониторинг и своевременная коррекция параметров на всех стадиях, чтобы предотвратить отклонения от заданных стандартов.
5. Минимизация потерь и оптимизация выхода продукта: Постоянное совершенствование технологий с целью максимально полного использования сырья, снижения отходов и повышения общей эффективности производства.

Фармацевтическая технология — это динамично развивающаяся область, где инновации и строгие стандарты идут рука об руку, чтобы обеспечить доступность и надежность лекарственных средств для каждого пациента.

Основы материального баланса и показатели эффективности производства

В фармацевтическом производстве, где каждый грамм и каждый литр исходного сырья представляют собой ценность, а точность и эффективность напрямую влияют на экономические показатели и доступность лекарственных средств, понимание и применение принципов материального баланса является фундаментальным. Материальный баланс — это не просто учет, а детальное отслеживание всех веществ, входящих в производственный процесс, и всех веществ, выходящих из него. Это своего рода «бухгалтерия» масс (или объемов), где суммарная масса всех входящих потоков должна быть равна суммарной массе всех исходящих потоков.

В идеальном, гипотетическом мире, где нет потерь и все реакции проходят со 100% выходом, материальный баланс был бы прост. Однако в реальности, на каждом этапе производства возникают неизбежные потери, будь то адгезия к оборудованию, испарение, неполное извлечение активных веществ, механические потери при переработке или отбраковка. Именно поэтому материальный баланс становится мощным инструментом для выявления этих потерь, их количественной оценки и последующей минимизации.

Для оценки эффективности производственного процесса и управления потерями используются три ключевых взаимосвязанных показателя: выход продукта, трата и расходный коэффициент.

1. Выход продукта (η)

   Выход продукта — это, по сути, КПД (коэффициент полезного действия) производственного процесса. Он показывает, насколько эффективно исходное сырье было преобразовано в целевой продукт. Этот показатель выражается в процентах и всегда является одним из важнейших индикаторов успешности технологии.

   • Формула для расчета:

     η = ^m_практ⁄_mтеор × 100%

     Где:

     • m_практ (практическая масса/объем) — это количество (масса или объем) продукта, которое было фактически получено в результате производственного процесса. При расчете выхода для таких форм, как настойки, в m_практ также включается рекуперированный экстрагент, поскольку он не является потерей, а возвращается в производственный цикл.
     • m_теор (теоретическая масса/объем) — это максимально возможное количество продукта, которое могло бы быть получено из данного объема исходного сырья, если бы процесс проходил без каких-либо потерь, со 100% эффективностью.

   • Пример расчета:

     Представим, что для производства партии настойки было задействовано 48 литров абсолютного этилового спирта в качестве экстрагента (это наша теоретически возможная база). В конце производственного цикла мы получили 37 литров готовой настойки (в пересчете на абсолютный спирт) и, благодаря системе рекуперации, смогли вернуть 7,4 литра абсолютного спирта обратно в оборот.

     Расчет:

     1. Определяем общую массу «полезного» выхода:
        m_практ = 37 л (готовый продукт) + 7,4 л (рекуперированный спирт) = 44,4 л.
     2. Подставляем значения в формулу выхода:
        η = ^44,4⁄₄₈ × 100% = 0,925 × 100% = 92,5%.

     Вывод: Эффективность данного производственного процесса составляет 92,5%, что означает, что почти все исходное сырье было эффективно использовано.

2. Трата (ε)

   В отличие от выхода, который показывает, сколько мы получили, трата демонстрирует, сколько мы потеряли. Этот показатель является прямым индикатором неэффективности или неизбежных потерь в процессе.

   • Формула для расчета:

     ε = ^{m_потерь}⁄_mисход × 100%

     Где:

     • m_потерь — это масса (или объем) сырья, которое было безвозвратно утрачено в процессе производства.
     • m_исход — общая масса (или объем) исходных материалов, которые были запущены в производственный цикл.

   • Пример расчета:

     Продолжим использовать данные из предыдущего примера. Мы начали с 48 литров абсолютного спирта. В результате 44,4 литра было учтено как полезный выход (готовый продукт + рекуперат).

     Расчет:

     1. Определяем объем потерь:
        m_потерь = 48 л (исходное сырье) — 44,4 л (полезный выход) = 3,6 л.
     2. Подставляем значения в формулу траты:
        ε = ^3,6⁄₄₈ × 100% = 0,075 × 100% = 7,5%.

     Вывод: В данном процессе 7,5% исходного сырья было потеряно. Подобный анализ позволяет определить «узкие места» и возможные пути для оптимизации.

3. Расходный коэффициент (К_расх)

   Расходный коэффициент — это еще один важный экономический показатель, который демонстрирует, сколько единиц исходного сырья требуется для получения одной единицы годного продукта. Чем ближе значение К_расх к единице, тем экономичнее и эффективнее процесс.

   • Формула для расчета:

     К_расх = ^m_исход⁄_{m(продукт + рекуперат)}

     Где:

     • m_исход — общая масса (или объем) исходных материалов, которые были запущены в производство.
     • m_{(продукт + рекуперат)} — суммарная масса (или объем) фактически полученного годного продукта и всех рекуперированных веществ.

   • Пример расчета:

     Используя те же данные:

     • m_исход = 48 л.
     • m_{(продукт + рекуперат)} = 44,4 л.

     Расчет:

     К_расх = ⁴⁸⁄_44,4 ≈ 1,081.

     Вывод: Для производства 1 литра полезного продукта (готовый продукт + рекуперат) требуется примерно 1,081 литра исходного абсолютного спирта. Этот коэффициент позволяет планировать закупки сырья и оценивать экономическую эффективность различных технологических решений.

Постоянный мониторинг и анализ этих показателей позволяют фармацевтическим предприятиям не только соответствовать строгим стандартам качества, но и значительно повышать свою конкурентоспособность за счет оптимизации ресурсов и снижения издержек.

Производство жидких фармацевтических форм: настойки и экстракты

Жидкие лекарственные формы, такие как настойки и экстракты, занимают особое место в арсенале фармацевтических препаратов, предлагая удобство применения и высокую биодоступность активных компонентов, извлеченных из природного сырья. Они представляют собой концентрированные извлечения, требующие строгого соблюдения технологий для сохранения всех полезных свойств растений. В этом разделе мы подробно рассмотрим методы их получения, начиная с общих характеристик и заканчивая нюансами оптимизации процессов.

Настойки: расчеты, методы получения и контроль качества

Настойки — это своего рода эликсиры древности, дошедшие до наших дней в усовершенствованном виде. Сегодня это прозрачные, обычно окрашенные спиртовые или водно-спиртовые извлечения, получаемые из лекарственного растительного сырья. Их отличительная черта – отсутствие последующего удаления экстрагента, что позволяет сохранить многие летучие и термолабильные компоненты. Согласно Общей фармакопейной статье ОФС.1.4.1.0019 «Настойки», они готовятся методами мацерации, перколяции или другими валидированными методами.

Общая характеристика и соотношение сырья к экстрагенту:
Традиционно, если в фармакопейной статье не указано иное, из одной массовой части высушенного лекарственного растительного сырья получают 5 объемных частей настойки. Однако для сырья, содержащего сильнодействующие вещества (например, алкалоиды, сердечные гликозиды), это соотношение меняется на 1:10, что позволяет более точно дозировать активные компоненты и снизить риски передозировки. Экстрагентом почти всегда выступает этиловый спирт определенной концентрации, который не только извлекает активные вещества, но и консервирует готовый продукт.

Алгоритмы расчета количества сырья и экстрагента:
Промышленное производство требует точных расчетов, учитывающих не только желаемый объем конечного продукта, но и физико-химические свойства сырья. Ключевым параметром здесь является коэффициент спиртоводопоглощения (К_погл) – объем экстрагента, поглощаемого 1 массовой частью сырья при набухании.

• Формула для определения общего объема экстрагента:

  Vэкстрагента = Vнастойки + mсырья × Кпогл

  • Где:
    • V_{настойки} — требуемый конечный объем настойки.
    • m_сырья — масса лекарственного растительного сырья, необходимая для производства.
    • К_погл — коэффициент поглощения (ориентировочные значения: 2 для листьев и трав; 1,5 для коры, корней, корневищ; 3 для цветков).

• Пример расчета:
  Предположим, нам нужно произвести 300 литров настойки красавки. Согласно ФС.2.4.0003.18 «Красавки листьев настойка», соотношение сырья к конечному продукту составляет 1:10.

  1. Расчет массы сырья: При соотношении 1:10, для 300 литров настойки потребуется 30 кг лекарственного растительного сырья (300 л / 10).
  2. Определение К_погл: Для листьев красавки К_погл составляет приблизительно 2.
  3. Расчет общего объема экстрагента:
     Vэкстрагента = 300 л + (30 кг × 2) = 300 л + 60 л = 360 л.
     Таким образом, для получения 300 л настойки нам потребуется 360 л 40% этилового спирта.
  4. Приготовление 40% этанола из 96% этанола с учетом контракции:
     Для этого используется принцип материального баланса абсолютного спирта: V1 × C1 = V2 × C2.
V96% этанола = (360 л × 40%)⁄96% = 150 л 96% этанола.

     Оставшийся объем будет составлять вода очищенная. Однако просто вычесть 150 л из 360 л будет неверно из-за контракции — явления уменьшения общего объема раствора при смешивании этилового спирта с водой. Для точного определения объема воды используют алкоголеметрические таблицы (например, таблица 3 ГФ XIV). Согласно этим таблицам, если для получения 100 л 40% этанола требуется 63,347 л воды к 96% спирту, то для 360 л потребуется (360 л × 63,347 л) / 100 л ≈ 228,05 л воды.

Технология настойки мяты перечной методом ускоренной дробной мацерации

Настойка мяты перечной (Tinctura Menthae piperitae) — особый случай, требующий утонченного подхода к экстракции. В её составе не только измельченные листья мяты, но и масло мяты перечной, что делает критически важным сохранение летучих ароматических веществ. Соотношение для этой настойки составляет 1:20 (50 г листьев и 50 г масла мяты перечной на 1000 мл настойки), а экстрагентом служит 90% этиловый спирт.

Ускоренная дробная мацерация – это усовершенствованный метод, позволяющий значительно интенсифицировать процесс экстракции по сравнению с традиционной мацерацией, при этом минимизируя потери ценных летучих компонентов. Суть его заключается в следующем:

• Мацерация: Это базовый процесс настаивания, при котором измельченное сырье выдерживается с экстрагентом. В случае с настойкой мяты, содержащей эфирные масла, длительная традиционная мацерация (7-14 суток) может привести к нежелательным потерям.

• Дробная мацерация (ремацерация): Этот метод повышает эффективность экстракции за счет разделения общего объема экстрагента на несколько порций. Сырье последовательно настаивается с каждой порцией, а полученные вытяжки объединяются. Это позволяет поддерживать высокий градиент концентраций активных веществ между сырьем и экстрагентом, что ускоряет процесс диффузии и обеспечивает более полное извлечение.

• Ускоренная дробная мацерация: Применяются дополнительные меры для интенсификации:

  • Принудительная циркуляция экстрагента: В специальных мацерационных баках с циркуляционными насосами экстрагент постоянно прокачивается через слой сырья. Это улучшает контакт фаз, предотвращает образование «мертвых зон» и ускоряет массообмен.
  • Механическое перемешивание: Использование мешалок в мацерационных баках обеспечивает равномерное распределение сырья в экстрагенте, что также способствует более быстрой и полной экстракции.
  • Экстракторы-прессы: После каждого цикла настаивания сырье подвергается прессованию, что позволяет максимально эффективно отделить извлечение от истощенного шрота.
  • Метод противотока (по ЦАНИИ): Это более сложная, но крайне эффективная система, когда сырье загружается в несколько перколяторов, а свежий экстрагент подается только в тот, где сырье уже максимально истощено. Далее экстрагент движется «навстречу» свежему сырью, постепенно насыщаясь активными веществами. Этот метод не только сокращает время экстракции (на 30-50%), но и значительно увеличивает выход биологически активных веществ (на 15-25%) за счет постоянного поддержания оптимального градиента концентраций.
  • Температурный режим: Для настойки мяты критически важно проводить процесс при температуре 15–20 °C, чтобы предотвратить разложение термолабильных соединений и испарение ценных эфирных масел.

• Последующие операции: После экстракции настойка должна отстояться при температуре не выше 10 °C в течение как минимум 2 суток. Это способствует осветлению и выпадению мелкодисперсных осадков, которые затем удаляются путем фильтрации.

Показатели качества настойки мяты перечной, регламентированные в НД:
Качество настойки мяты перечной строго контролируется в соответствии с фармакопейными статьями (например, ФС «Мяты перечной настойка»).

Показатель	Требования НД	Методы определения
Описание	Прозрачная жидкость, как правило, от светло-зеленого до темно-зеленого оттенка, с характерным, безошибочно узнаваемым мятным запахом и вкусом.	Органолептический
Подлинность	Подтверждается методом газовой хроматографии (ГХ) в соответствии с ОФС «Газовая хроматография». На хроматограмме должны быть четко идентифицированы такие характерные для масла мяты перечной компоненты, как ментол, лимонен, 1,8-цинеол, ментон, ментофуран, с соблюдением определенных отношений и разрешений пиков.	Газовая хроматография (ГХ)
Плотность	Если указано в фармакопейной статье, определяется в соответствии с ОФС «Плотность».	Пикнометрический, ареометрический, плотномер
Содержание этилового спирта	Определяется методом дистилляции или газовой хроматографии согласно ОФС «Определение спирта этилового в лекарственных средствах». Для настойки мяты нормативное содержание составляет 90% этилового спирта.	Дистилляция, ГХ
Сухой остаток	Определяется путем высушивания пробы настойки до постоянной массы, в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании». Этот показатель характеризует количество нелетучих экстрактивных веществ.	Высушивание до постоянной массы
Микробиологическая чистота	Настойка должна соответствовать строгим требованиям ОФС «Микробиологическая чистота», например, категории 3.2 для фармацевтических субстанций или 3Б для готовых лекарственных препаратов, что обеспечивает безопасность продукта.	Микробиологический анализ
Отсутствие посторонних веществ	Продукт должен быть свободен от жирных и минеральных масел, а также осмолившихся веществ, которые могут указывать на некачественное сырье или нарушения технологии.	Визуальный осмотр, химический анализ
Растворимость	1 объемная часть субстанции должна растворяться не более чем в 4 частях 70% спирта, образуя бесцветный прозрачный раствор.	Визуальный осмотр
Количественное определение действующих веществ	Проводится для точного определения содержания ментола и других компонентов эфирного масла, используя спектрофотометрический метод или метод ГХ.	Спектрофотометрия, ГХ

Таким образом, производство настойки мяты перечной методом ускоренной дробной мацерации представляет собой высокотехнологичный процесс, где каждый этап, от выбора сырья до финального контроля качества, строго регламентирован для обеспечения максимальной эффективности и безопасности готового лекарственного средства.

Жидкие экстракты: перколяция и оптимизация процесса

Жидкие экстракты – это следующий шаг в эволюции фитопрепаратов, представляющие собой высококонцентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья. В отличие от настоек, жидкие экстракты обычно производятся в соотношении 1:1, то есть из 1 кг сырья получают 1 кг готового экстракта. Это делает их более мощными и удобными для дозирования, поскольку 1 грамм экстракта соответствует 1 грамму исходного сырья. Метод перколяции является основным для их получения, обеспечивая полноту извлечения активных веществ.

Основные преимущества жидких экстрактов включают:

• Концентрация: Высокое содержание активных веществ позволяет использовать меньшие дозы.
• Удобство дозирования: Соотношение 1:1 упрощает расчеты для медицинских работников.
• Сохранение летучих компонентов: При правильной технологии (например, вакуумное упаривание при низкой температуре) возможно сохранение термолабильных и летучих веществ.

Однако существуют и недостатки:

• Насыщенность сопутствующими веществами: Помимо активных компонентов, экстракт может содержать большое количество балластных веществ, что может привести к помутнению и выпадению осадков при хранении.
• Требования к хранению: Необходимость герметичной укупорки и хранения при температуре 15–20 °C для предотвращения порчи.

1. Основные технологические стадии производства жидких экстрактов методом перколяции:

Перколяция (от лат. percolare – процеживать, пропускать) — это метод непрерывного пропускания экстрагента через слой измельченного лекарственного растительного сырья. Этот процесс, по сути, представляет собой серию последовательных диффузионных и фильтрационных операций, которые можно разделить на три ключевые стадии:

1. Намачивание (набухание сырья):

   • Цель: Обеспечить максимальное набухание растительного сырья, открыть поры клеточных стенок и начать процесс растворения внутриклеточных веществ. Это критически важный этап, так как от полноты набухания зависит дальнейшая эффективность экстракции.
   • Процесс: Измельченное сырье смешивают с небольшой частью экстрагента (обычно 50–100% от массы сырья) и оставляют в герметичной емкости на 4–5 часов. Это намачивание часто проводится вне перколятора.
   • Обоснование: Набухшее сырье становится более проницаемым для экстрагента, что облегчает диффузию активных веществ.

2. Настаивание:

   • Цель: Позволить активным веществам полностью перейти из клеток сырья в экстрагент, образуя концентрированный первичный сок.
   • Процесс: Набухшее сырье аккуратно переносится в перколятор. Затем добавляется дополнительное количество экстрагента до уровня, превышающего слой сырья (так называемое «зеркало»), и оставляется настаиваться на 24–48 часов.
   • Обоснование: Стадия настаивания обеспечивает время для полноценного установления равновесия между концентрацией веществ внутри растительных клеток и в экстрагенте.

3. Собственно перколяция:

   • Цель: Непрерывное извлечение активных веществ из сырья путем его полного истощения.
   • Процесс: После настаивания открывается выходной кран перколятора, и через слой сырья начинают непрерывно пропускать свежий экстрагент с определенной, тщательно контролируемой скоростью (обычно 1/24 или 1/48 объема перколятора в час).
   • Дробление извлечения: При производстве жидких экстрактов извлечение часто делят на две фракции:
     • Первая порция: Собирают наиболее концентрированное извлечение, объем которого составляет около 85% от массы исходного сырья. Эта порция уже достаточно насыщена активными веществами.
     • Вторая порция: Продолжают перколяцию до полного истощения сырья, получая менее концентрированную вторую вытяжку.
   • Упаривание и объединение: Вторая, разбавленная вытяжка затем упаривается под вакуумом при температуре 50–60 °C (для сохранения термолабильных компонентов) до объема, составляющего примерно 15% от массы исходного сырья. После этого концентрированная вторая порция объединяется с первой, чтобы в итоге получить жидкий экстракт в соотношении 1:1 к исходному сырью.

2. Принципы подбора аппаратуры (перколяторов):

Выбор перколятора является ключевым для эффективности процесса. Перколяторы — это специализированные аппараты, предназначенные для экстракции методом перколяции.

• Материал изготовления: Наиболее предпочтительны перколяторы из высококачественной нержавеющей стали (например, AISI 304 или AISI 316), которая химически инертна, легко очищается и стерилизуется, предотвращая контаминацию продукта.
• Типы и форма:
  • Цилиндрические перколяторы: Просты в изготовлении и удобны для загрузки/выгрузки сырья. Однако могут иметь проблемы с равномерностью экстракции по всей высоте слоя.
  • Конические перколяторы: Считаются более эффективными, так как коническая форма способствует более равномерному прохождению экстрагента через сырье, предотвращая образование «каналов» и обеспечивая более полное истощение.
  • С паровой рубашкой: Некоторые перколяторы оснащаются рубашкой для регулирования температуры экстрагента, что может быть важно для некоторых видов сырья.
• Конструкция:
  • Ложное дно: В нижней части перколятора всегда присутствует перфорированное (ложное) дно, на которое укладывается фильтрующий материал (мешковина, специальное полотно), а затем загружается измельченное сырье. Это предотвращает унос сырья с экстрагентом.
  • Герметичная крышка: Верхняя часть аппарата герметично закрывается, имея патрубки для подачи экстрагента, отвода паров (при необходимости) и контроля давления.
• Дополнительное оборудование: Для производства концентрированных экстрактов перколяторы могут интегрироваться с системами вакуумного упаривания, теплообменниками и насосами для циркуляции.

Методы интенсификации и оптимизации перколяции

Для повышения эффективности перколяции – увеличения выхода биологически активных веществ (БАВ) и сокращения времени процесса – разработаны различные методы интенсификации:

1. Реперколяция (батарея перколяторов):

   • Принцип: Вместо одного перколятора используется система из нескольких (от 3 до 10) аппаратов, соединенных последовательно. Сырье делится на части и загружается в каждый перколятор.
   • Процесс: Свежий экстрагент подается только в перколятор с максимально истощенным сырьем, а затем последовательно проходит через остальные аппараты, каждый раз обогащаясь активными веществами. Таким образом, экстрагент движется от истощенного сырья к свежему, а сырье «встречает» все более насыщенный экстрагент.
   • Преимущества: Позволяет получить высококонцентрированную вытяжку без последующего упаривания, значительно повышает полноту истощения сырья и уменьшает объем используемого экстрагента.

2. Противоточная экстракция:

   • Принцип: Экстрагент и сырье движутся навстречу друг другу. Это обеспечивает поддержание максимального градиента концентраций на всех стадиях процесса, что способствует быстрому и полному извлечению БАВ.
   • Аппаратура: Могут использоваться шнековые аппараты или пружинно-лопастные экстракторы, где сырье перемещается в одном направлении, а экстрагент подается с противоположного конца.
   • Преимущества: Высокая эффективность, сокращение времени экстракции, полный выход активных веществ.

3. Ультразвуковая экстракция:

   • Принцип: Использование ультразвуковых волн для интенсификации процесса. Ультразвук вызывает кавитацию — образование и схлопывание микропузырьков в жидкости, что создает локальные микропотоки и ударные волны.
   • Влияние: Эти эффекты разрушают клеточные стенки растительного сырья, увеличивают площадь контакта экстрагента с активными веществами, улучшают диффузию и массообмен.
   • Преимущества: Значительно сокращает время экстракции (в 2-5 раз) и увеличивает выход БАВ (до 20-30%) по сравнению с традиционными методами, при этом может проводиться при более низких температурах, сохраняя термолабильные компоненты.

4. Роторно-пульсационные аппараты (РПА):

   • Принцип: Обеспечивают интенсивное механическое воздействие на сырье и экстрагент, одновременно измельчая частицы сырья и создавая мощные турбулентные потоки.
   • Преимущества: Позволяют совместить стадии измельчения и экстракции, что сокращает общее время процесса и обеспечивает получение высокодисперсных, концентрированных извлечений.

Контроль и регулирование параметров:
Эффективность перколяции также зависит от тщательного контроля таких параметров, как:

• Степень измельчения сырья: Оптимальный размер частиц (обычно 0,5–2 мм для перколяции) увеличивает площадь поверхности контакта, но при слишком мелком измельчении может затруднить фильтрацию.
• Скорость перколяции: Должна быть оптимальной – слишком быстрая не обеспечит полного истощения, слишком медленная увеличит время процесса.
• Температура: Влияет на вязкость экстрагента и скорость диффузии.
• Давление: Может быть использовано для интенсификации процесса (экстракция под давлением).
• Концентрация экстрагента: Подбирается для максимальной селективности к целевым БАВ.

Рекуперация экстрагента:
Важным аспектом оптимизации является рекуперация (возвращение) экстрагента из отработанного сырья. Это не только снижает производственные затраты, но и минимизирует воздействие на окружающую среду.

В целом, производство жидких экстрактов методом перколяции – это сложный, но гибкий процесс, который при грамотном подборе аппаратуры и применении методов интенсификации позволяет получать высококачественные и эффективные лекарственные средства из растительного сырья.

Производство мягких лекарственных форм: мази и суппозитории

Мягкие лекарственные формы, такие как мази и суппозитории, играют ключевую роль в дерматологии, проктологии и гинекологии, обеспечивая локальное или системное действие активных веществ. Их особенностью является контакт с биологическими тканями, что налагает строгие требования к однородности, стабильности, стерильности и отсутствию раздражающего действия. Производственный процесс этих форм требует особого внимания к диспергированию компонентов и поддержанию гомогенности на всех этапах.

Технология производства серной мази 33% на эмульсионной основе

Серная мазь 33% – классический пример суспензионной мази, применяемой в дерматологии. Её уникальность заключается в высоком содержании нерастворимой серы, что требует использования специальной основы и методов обработки для обеспечения однородности и эффективности. Приготовление такой мази на простой вазелиновой основе является недопустимым, поскольку это приведет к расслоению и неэффективному распределению действующего вещества. Поэтому используют эмульсионные основы, способные стабилизировать суспензию.

Примерный состав эмульсионной основы (например, «Основа Кутумовой»):

• Вазелин: 6 часте��
• Эмульгатор Т-2: 1 часть
• Вода очищенная: 3 части

Для приготовления 33% серной мази, соотношение серы к основе составляет 1:2. То есть, на 10 г серы потребуется 20 г эмульсионной основы.

Основные технологические стадии производства мазей на фармацевтических предприятиях:

1. Подготовительные работы:

   • Подготовка воды очищенной: Вода, используемая в производстве, должна соответствовать фармакопейным требованиям (например, вода очищенная или вода для инъекций), что обеспечивается многоступенчатой очисткой (фильтрация, обратный осмос, дистилляция).
   • Санитарная обработка: Все производственные помещения и оборудование проходят строжайшую санитарную обработку и дезинфекцию в соответствии с принципами GMP. Это критически важно для предотвращения микробной контаминации готового продукта.
   • Подготовка сырья и материалов: Включает входной контроль качества всех компонентов – лекарственных веществ, вспомогательных веществ (вазелин, эмульгатор), тары и упаковочных материалов. Персонал, занимающийся отбором проб и контролем, должен быть специально обучен.

2. Приготовление эмульсионной основы:

   • Плавление компонентов: В реакторе-смесителе (часто оснащенном паровой рубашкой для нагрева и якорной или рамной мешалкой) сначала расплавляют тугоплавкие компоненты основы. Вазелин плавится при температуре 50–60 °C, эмульгатор Т-2 — при 60–70 °C.
   • Эмульгирование: К расплавленным липофильным компонентам при постоянном интенсивном перемешивании постепенно добавляют горячую водную фазу. Процесс продолжают до образования стабильной, однородной эмульсии и её последующего охлаждения до температуры, при которой можно вводить активное вещество.

3. Введение лекарственного вещества (серы) в основу:

   • Характеристика серы: Сера осажденная или очищенная представляет собой мелкодисперсный порошок, который не растворяется ни в эмульсионной основе, ни в воде. Поэтому её вводят в мазь по типу суспензии.
   • Предварительное измельчение: Если исходная сера имеет крупные частицы, её предварительно тщательно измельчают в ступке или на дисковых мельницах.
   • Диспергирование по «правилу Дерягина»: Для достижения максимальной степени дисперсности и равномерного распределения серы в основе, используют «правило Дерягина». Согласно ему, измельченную серу сначала диспергируют (растирают) с небольшой частью расплавленной эмульсионной основы, объем которой составляет примерно половину массы лекарственного вещества. Например, для 10 г серы берут 5 г основы. Это позволяет смочить каждую частицу серы и предотвратить образование агломератов.
   • Постепенное добавление остальной основы: После получения первичной суспензии, к ней постепенно, при непрерывном перемешивании, добавляют оставшуюся часть расплавленной эмульсионной основы, продолжая перемешивание до образования однородной мазевой массы.

4. Гомогенизация мази:
   Эта стадия является критически важной для суспензионных мазей, таких как серная, поскольку она обеспечивает необходимую степень дисперсности частиц серы и их равномерное распределение по всей массе мази. Качественная гомогенизация предотвращает расслоение, повышает стабильность, биодоступность и терапевтическую эффективность продукта. Без гомогенизации частицы серы могли бы оседать, что привело бы к неоднородности дозы. Как же обеспечить такую однородность в промышленных масштабах?

   • Специализированное оборудование для гомогенизации:
     • Валковые мазетерки (трехвальцовые мельницы): Состоят из двух или трех горизонтальных валков с полированной поверхностью, вращающихся навстречу друг другу с разной скоростью. Мазь подается в зазор между первым и вторым валками, где подвергается интенсивному трению и сдвиговым деформациям, измельчаясь до требуемого размера частиц. Затем она переходит на следующий валок. Производительность таких машин может достигать 50 кг/час. Валки часто охлаждаются водой для предотвращения перегрева продукта.
     • Коллоидные мельницы: Эти аппараты обеспечивают тонкое измельчение и гомогенизацию за счет прохождения мазевой массы через узкий зазор между быстро вращающимся ротором и неподвижным статором. Частицы подвергаются силам сдвига, ударам и трению. Существуют жерновые и роторно-бильные типы.
     • Гомогенизаторы-диспергаторы (например, роторно-пульсационные аппараты — РПА): Это современное оборудование, способное одновременно измельчать, перемешивать и гомогенизировать. РПА создают высокоскоростные потоки и кавитационные эффекты, что позволяет достигать высокой степени дисперсности и однородности, часто исключая необходимость предварительного измельчения.
     • Вакуумные гомогенизаторы: Представляют собой комплексные установки, объединяющие функции нагрева, перемешивания, гомогенизации и деаэрации (удаления воздушных пузырьков) в условиях вакуума. Вакуум предотвращает окисление чувствительных компонентов, удаляет воздушные включения (которые могут способствовать окислению и дестабилизации) и повышает однородность и стабильность мази.

5. Стандартизация готового продукта:

   • Контроль качества: Мазь серная 33% проходит строгий контроль согласно нормативной документации (ФС, ФСП, ТУ).
   • Органолептические показатели: Оцениваются внешний вид, цвет, запах.
   • Содержание действующего вещества: Методы количественного определения серы.
   • Отклонение в массе: Для расфасованных мазей проверяется точность дозирования.
   • pH: Методика включает заливку пробы водой, встряхивание, фильтрование и потенциометрическое определение pH.
   • Размер частиц твердой фазы: Критически важный показатель. Проводится с использованием биологического микроскопа с окулярным микрометром. Согласно фармакопейным требованиям, для суспензионных мазей размер частиц не должен превышать 50 мкм, а количество частиц размером более 10 мкм не должно превышать 30% от общего числа.

6. Фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции:

   • Фасовка: Мазь фасуют в алюминиевые или пластиковые тубы, а также в широкогорлые банки.
   • Оборудование: Процесс фасовки автоматизирован с помощью тубонаполнительных автоматов (например, NF-60Z, NF-30), которые выполняют подачу туб, их ориентацию, нагрев, запайку и точное наполнение.
   • Упаковка и маркировка: Готовая продукция маркируется и упаковывается в потребительскую тару в соответствии с требованиями НД и регуляторных органов.

Примерная аппаратурная схема производства мази серной 33% на эмульсионной основе:

1. Участок водоподготовки: Система фильтров, обратного осмоса, дистилляторов (для получения воды очищенной).
2. Реактор-смеситель (с рубашкой и мешалкой): Для плавления основы, приготовления эмульсии.
3. Емкость для приготовления водной фазы: Отдельный смеситель с подогревом.
4. Диспергатор/Измельчитель сырья (опционально): Для предварительного измельчения серы.
5. Ваккумный гомогенизатор/Установка трехвалковой мазетерки/Коллоидная мельница: Для финишной гомогенизации мазевой массы.
6. Сборник-накопитель (с мешалкой и охлаждением): Для хранения готовой мази перед фасовкой, поддержания температуры и однородности.
7. Тубонаполнительный/дозирующий автомат: Для точной фасовки мази.
8. Упаковочная линия (маркировка, укладка в пачки).

Такой комплексный подход обеспечивает производство высококачественной серной мази 33%, которая будет эффективна и безопасна для пациентов.

Производство суппозиториев «Олестезин»

Суппозитории, или свечи, являются уникальной лекарственной формой, которая при комнатной температуре сохраняет твердость, но при температуре тела быстро плавится или растворяется, высвобождая активные вещества. Это делает их идеальными для локального или системного действия через слизистые оболочки (ректально, вагинально, уретрально).

Суппозитории «Олестезин» – это ректальные суппозитории, широко применяемые для лечения проктологических заболеваний, таких как геморрой, анальные трещины и зуд. Их состав включает:

• Бензокаин: Местный анестетик, уменьшающий боль и зуд.
• Облепихового крушиновидной плодов масло: Обладает регенерирующими и противовоспалительными свойствами.
• Сульфаэтидол: Противомикробное средство.
• Вспомогательные вещества: Для стабилизации эмульсии, обеспечения необходимой консистенции и температуры плавления, может быть добавлен Твин-80 в количестве 0,3-0,5 г на один суппозиторий массой 2,23-2,47 г.

Современные подходы к производству суппозиториев:
Промышленное производство суппозиториев в подавляющем большинстве случаев осуществляется методом выливания в формы. Этот метод зарекомендовал себя как наиболее продуктивный, гигиеничный и экономически выгодный для крупномасштабного производства. В отличие от менее распространенных методов прессования и выкатывания, выливание позволяет автоматизировать весь процесс, минимизируя человеческий фактор, обеспечивая высокую точность дозирования и стабильное качество. Современные тенденции направлены на создание полностью автоматизированных линий, интегрирующих все этапы производства.

Основные технологические стадии и аппаратура:

1. Подготовка лекарственных веществ и основы:

   • Выбор основы: Основа суппозиториев – это критически важный компонент, определяющий их физико-химические свойства и высвобождение активных веществ.
     • Жировые (липофильные) основы: Например, масло какао, гидрожир, парафин, бутирол. Они плавятся при температуре тела, обеспечивая медленное и контролируемое высвобождение липофильных веществ.
     • Гидрофильные (водорастворимые) основы: Например, полиэтиленоксиды (ПЭГ), желатино-глицериновые гели. Они растворяются в физиологических жидкостях, что обеспечивает более быстрое высвобождение водорастворимых веществ.
     • Дифильные основы: Сочетают свойства обеих групп, образуя эмульсии.
   • Введение лекарственных веществ:
     • Растворимые в основе вещества: Растворяются непосредственно в расплавленной основе при осторожном нагревании и перемешивании.
     • Водорастворимые вещества: Предварительно растворяются в минимальном количестве воды, а затем вводятся в расплавленную жировую основу. В этом случае обязательно использование поверхностно-активных веществ (ПАВ), таких как Твин-80, для стабилизации образующейся эмульсии.
     • Нерастворимые вещества (суспензии): Такие как сульфаэтидол в «Олестезине», вводятся по типу суспензии. Они должны быть предварительно тонко измельчены и равномерно распределены в расплавленной основе.
     • Термолабильные вещества: Добавляются к полуостывшей суппозиторной массе непосредственно перед выливанием в формы, чтобы избежать их разложения.
   • Аппаратура:
     • Реакторы из нержавеющей стали (плавители): Оснащены паровой рубашкой для контролируемого нагрева и плавления жировых основ.
     • Реакторы-смесители: Снабжены различными типами мешалок (якорные, рамные) для обеспечения гомогенного смешивания расплавленной основы с активными веществами.
     • Гомогенизаторы (например, коллоидные мельницы, роторно-пульсационные аппараты): Применяются для тонкого диспергирования нерастворимых частиц и получения однородной суппозиторной массы, предотвращая расслоение, особенно для многокомпонентных или суспензионных суппозиториев.

2. Введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы:
   На этом этапе все подготовленные активные и вспомогательные вещества тщательно диспергируются или растворяются в расплавленной суппозиторной основе. Процесс происходит в реакторах-смесителях, часто с использованием гомогенизаторов для обеспечения максимальной однородности. Температурный режим строго контролируется, чтобы поддерживать основу в жидком состоянии, но избегать перегрева.

3. Дозирование и формирование суппозиториев:
   Это ключевая стадия, которая определяет точность дозирования и конечную форму продукта.

   • Автоматические линии для производства суппозиториев (например, «Sarong», МБ-500, SJ-1LS): Эти высокотехнологичные комплексы выполняют весь процесс формирования суппозиториев, упаковки и охлаждения:
     • Формование упаковки: Из рулонов многослойных полимерных или комбинированных материалов (ПВХ, ПЭТФ, ПЭ, ламинированные алюминиевой фольгой для барьерных свойств и герметичности) на термоформовочных станциях формируются чашеобразные ячейки. Затем две такие половины соединяются и термосвариваются по периметру, образуя герметичную упаковку для каждого суппозитория.
     • Наполнение продуктом: Расплавленная суппозиторная масса подается из термостатированного бункера (с двойными стенками и перемешивающим устройством для поддержания постоянной температуры и однородности) через высокоточные дозирующие сопла непосредственно в сформированные ячейки упаковки. Современные автоматы обеспечивают высокую точность дозирования (до ±1%) и производительность (от 2000 до 5000 суппозиториев в час).
     • Охлаждение: Заполненные ячейки с жидкой массой немедленно поступают в охлаждающий туннель. Здесь интенсивный поток отфильтрованного воздуха или система циркуляционного водяного охлаждения быстро снижает температуру (обычно от 0 °C до 8 °C), обеспечивая полное затвердевание суппозиториев. Время охлаждения варьируется от 15 до 30 минут в зависимости от размера и типа основы.

4. Упаковка, маркировка и кодирование:
   После охлаждения и затвердевания суппозитории полностью запечатываются (дополнительное термосваривание), нарезаются на заданное количество в пластине (например, по 5 или 10 штук).

   • На упаковку наносится вся необходимая информация: дата производства, срок годности, номер партии (кодирование).
   • Аппаратура: Все эти функции интегрированы в автоматизированные линии, управляемые системами ПЛК (программируемый логический контроллер) с сенсорными экранами. Готовые ленты суппозиториев могут быть автоматически поданы в картонажные машины для дальнейшей упаковки в пачки и групповой упаковки.

Производство суппозиториев «Олестезин» на современном фармацевтическом предприятии – это пример высокотехнологичного и полностью автоматизированного процесса, где каждая стадия тщательно контролируется для обеспечения стабильности, точности дозирования и терапевтической эффективности.

Ампульное производство: расчеты активных веществ и контроль потерь

Ампульное производство – это вершина фармацевтической технологии, требующая исключительной точности, стерильности и соблюдения строжайших стандартов. Инъекционные растворы, предназначенные для парентерального введения, должны быть безупречны в отношении чистоты, изотоничности и концентрации активных веществ. В этом разделе мы рассмотрим методику расчета компонентов и детально проанализируем факторы, влияющие на потери, что критически важно для обеспечения качества и экономической эффективности.

Методика расчета количества растворов активных веществ

Приготовление инъекционных растворов для ампульного производства начинается с тщательного расчета необходимого количества активных и вспомогательных веществ. Здесь используются два основных метода дозирования:

1. Массообъемный метод:

   • Применение: Этот метод является наиболее распространенным для приготовления водных или невязких растворов.
   • Суть: Лекарственное вещество берется по массе (взвешивается), а растворитель (например, вода очищенная или вода для инъекций) – по объему (отмеривается).
   • Процесс: Растворение проводят с учетом растворимости веществ. Первыми вводят наименее растворимые компоненты. Для интенсификации процесса может применяться умеренный нагрев, активное перемешивание или предварительное измельчение твердых веществ.
   • Пример: Приготовление 10% раствора глюкозы – 100 г глюкозы растворяют в воде для инъекций до получения 1000 мл раствора.

2. Весовой метод:

   • Применение: Используется, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды (например, при использовании неводных растворителей – масел, глицерина) или для особо вязких растворов.
   • Суть: И лекарственное вещество, и растворитель берутся по массе. Это позволяет избежать ошибок, связанных с измерением объема жидкостей с нестандартной плотностью или высокой вязкостью.

Расчет изотоничности:
Одним из ключевых требований к инъекционным растворам является их изотоничность – осмотическое давление раствора должно быть равно осмотическому давлению плазмы крови (примерно 0,9% раствор NaCl). Отклонение от изотоничности может вызывать боль, гемолиз эритроцитов или другие нежелательные реакции.

• Принципы расчета:

  • Для неэлектролитов (например, глюкозы) расчеты основаны на их молярной массе и концентрации.
  • Для электролитов, которые диссоциируют в растворе, необходимо учитывать изотонический коэффициент «i» (коэффициент Вант-Гоффа). Этот коэффициент отражает степень диссоциации вещества, то есть сколько ионов образуется из одной молекулы в растворе. Для сильных электролитов, таких как NaCl, «i» обычно находится в диапазоне 1,8-1,9 при физиологических концентрациях, тогда как для неэлектролитов «i» = 1.

  • Формула расчета осмотического давления (уравнение Клапейрона-Менделеева в модификации Вант-Гоффа):

    P = i ⋅ n⁄V ⋅ R ⋅ T

    Где:

    • P — осмотическое давление.
    • i — изотонический коэффициент.
    • n/V — молярная концентрация вещества.
    • R — универсальная газовая постоянная.
    • T — абсолютная температура.

  Цель расчетов — подобрать концентрацию активного вещества или добавить изотонизирующие агенты (например, NaCl) так, чтобы осмотическое давление раствора соответствовало физиологическим нормам.

Коэффициент расхода (К_расх) и факторы, влияющие на его значение

В ампульном производстве, где потери могут быть особенно значительными из-за сложности технологии и высокой стоимости исходных материалов, коэффициент расхода (К_расх) играет ключевую роль в планировании производства и контроле материального баланса.

• Определение: К_расх — это отношение общего количества исходного материала, которое было затрачено на весь производственный цикл, к количеству годного готового продукта, полученного в итоге.

• Формула (общий вид):

  Красх = Mисход⁄Mпродукт

  • Где:
    • M_исход — масса (или объем) исходного активного вещества, которое было заложено в производственный процесс.
    • M_{продукт} — масса (или объем) годного готового раствора активного вещества, полученного после всех стадий производства и контроля качества.

• Практическое применение: Для определения необходимого количества исходного сырья для получения запланированного объема готового продукта используется формула:

  Mисход = Mцелевой_продукт × Красх.

  Значение К_расх в ампульном производстве для инъекционных растворов может варьироваться в широких пределах, обычно от 1,02 до 1,20 и даже выше. Например, для некоторых витаминных препаратов он может быть около 1,05-1,10, тогда как для особо сложных в производстве или дорогостоящих субстанций — значительно выше. Коэффициент расхода 1,11 означает, что на каждый килограмм годного продукта требуется 1,11 кг исходного сырья, а 0,11 кг теряется.

Факторы, влияющие на значение К_расх:
Потери в ампульном производстве возникают на каждой стадии, и их учет критически важен:

1. Потери при приготовлении раствора:

   • Адгезия: Прилипание раствора к стенкам реакторов, трубопроводов, фильтров и других поверхностей оборудования. Особую роль это играет для вязких растворов.
   • Испарение: Потери растворителя (воды) при нагревании в процессе растворения, фильтрации или стерилизации, особенно для летучих компонентов.
   • Неполное извлечение: Часть активного вещества может оставаться на фильтрах после очистки раствора или в промывных водах.
   • Разложение активного вещества: Химическое разложение из-за воздействия температуры, света, кислорода (окисление), гидролиза или неправильного pH. На это также влияет химическая стойкость ампульного стекла.

2. Потери на стадии подготовки ампул:

   • Бой ампул: Разрушение стеклянных ампул во время мойки, сушки, стерилизации, транспортировки по конвейеру. Типичный процент боя на автоматизированных линиях может составлять от 0,5% до 3%.
   • Брак по качеству: Отбраковка ампул из-за несоответствия требованиям по водостойкости, термической стойкости, силе излома (для легкого вскрытия), а также наличия дефектов стекла или загрязнений. Ампульное стекло классифицируется по гидролитической стойкости: 1-й класс (нейтральное, боросиликатное) — для большинства инъекционных препаратов, 2-й и 3-й классы (натрий-кальций-силикатное) — для менее чувствительных растворов.

3. Потери при наполнении и запайке ампул:

   • Переливы/недоливы: Неточность дозирующего оборудования может приводить к отклонениям от заданного объема наполнения.
   • Капельные потери: Потери раствора из-за негерметичности дозирующих систем или при движении ампул.
   • Брак запайки: Негерметичная запайка ампул ведет к потере стерильности и порче продукта, что требует отбраковки.
   • Дефекты ампул: Возникновение трещин, сколов или других повреждений ампул в процессе наполнения и запайки.

4. Потери при стерилизации:

   • Термическое разложение: Некоторые термолабильные активные вещества могут частично или полностью разлагаться при высокотемпературной стерилизации.
   • Бой ампул: Разрушение ампул из-за термического шока при резком изменении температуры в автоклаве.

5. Потери на контроле качества (бракераж):

   • Отбор проб: Для проведения физико-химических, микробиологических анализов, определения пирогенности и стерильности требуется отбор проб из каждой партии, что ведет к потере части продукта.
   • Бракераж: Визуальный (механические включения, дефекты стекла) и лабораторный контроль могут выявить несоответствие готовой продукции стандартам (по содержанию активного вещества, pH, цветности, стерильности), что приводит к отбраковке целых партий. Типичные показатели отбраковки могут составлять от 1% до 5%.

Комплексный анализ этих факторов позволяет не только точно рассчитать потребность в сырье, но и выявить «узкие места» в производственном процессе, внедрить меры по их устранению и минимизировать потери, тем самым повышая общую эффективность и экономическую выгоду ампульного производства.

Алкоголеметрия в фармацевтическом производстве

Этиловый спирт является одним из наиболее часто используемых растворителей и экстрагентов в фармацевтической промышленности. Его точная концентрация и плотность критически важны для обеспечения качества, безопасности и терапевтической эффективности многих лекарственных средств, от настоек до дезинфицирующих растворов. Поэтому алкоголеметрия — наука об определении концентрации спирта — является неотъемлемой частью фармацевтической технологии.

Методы определения плотности и концентрации этилового спирта

Для контроля качества этилового спирта и водно-спиртовых растворов в фармацевтике применяются стандартизированные фармакопейные методы:

1. Метод дистилляции (Метод 1 по ОФС.1.2.3.0034 «Определение спирта этилового в лекарственных средствах»):

   • Принцип: Этот метод является основным для большинства спиртосодержащих лекарственных средств. Он основан на отделении этилового спирта от других растворенных веществ путем перегонки.
   • Процесс: Образец лекарственного средства нагревают, и спирт, будучи более летучим, испаряется, а затем конденсируется. Полученный дистиллят содержит практически только спирт и воду.
   • Определение плотности дистиллята: Плотность полученного дистиллята затем измеряют одним из высокоточных методов:
     • Пикнометрический метод: Используется пикнометр — стеклянный сосуд определенного объема для измерения плотности с высокой точностью. Это особенно важно для точных расчетов.
     • Спиртомер (ареометрический метод): Наиболее распространенный метод для оперативного контроля. Металлический спиртомер (ареометр) опускают в дистиллят. Для получения достоверных результатов измерение проводится при температуре 20 °C (допустимый диапазон от -25 °C до +40 °C). Если температура отличается, используют специальные поправочные коэффициенты или таблицы ГОСТа.
     • Плотномер: Современные цифровые плотномеры позволяют быстро и точно определить плотность раствора.
   • Определение концентрации: После определения плотности дистиллята, концентрацию этилового спирта (в объемных или массовых процентах) находят по алкоголеметрическим таблицам, содержащимся в Государственной Фармакопее Российской Федерации (например, ГФ XIII, ГФ XIV) или в соответствующих ГОСТах (например, ГОСТ 3639-79). Эти таблицы устанавливают прямую зависимость между плотностью водно-спиртового раствора и содержанием безводного спирта при стандартной температуре.

2. Метод газовой хроматографии (Метод 2 по ОФС.1.2.3.0034):

   • Принцип: Этот метод является более точным и специфичным, особенно когда в лекарственном средстве присутствуют другие летучие вещества, которые могут влиять на результаты дистилляции.
   • Применение: Позволяет однозначно идентифицировать и количественно определить этиловый спирт даже в сложных смесях.

Расчеты для разведения и смешивания этилового спирта

В фармацевтическом производстве часто возникает необходимость развести этиловый спирт до нужной концентрации или смешать растворы различной концентрации для получения заданного объема и процентного содержания. Эти расчеты не так просты, как кажутся, из-за явления контракции.

1. Расчеты для разведения этилового спирта:
   Для разведения спирта используют алкоголеметрические таблицы, например, таблица 3 ГФ XIII, которая указывает объем воды, который необходимо прилить к 1000 мл спирта известной концентрации для получения желаемой.

   • Пример использования таблицы (гипотетический):
     Если для получения 50% спирта из 80% спирта таблица указывает, что к 1000 мл 80% спирта следует добавить 630 мл воды, то для других объемов можно масштабировать.

   • Общая формула для разведения (приблизительная, без учета контракции для конечного объема):

     V1 × C1 = V2 × C2

     Где:

     • V₁ — объем исходного спирта.
     • C₁ — концентрация исходного спирта.
     • V₂ — требуемый конечный объем раствора.
     • C₂ — требуемая конечная концентрация спирта.

     Важно: Эта формула дает объем абсолютного спирта, который должен содержаться в конечном растворе, но не учитывает изменение общего объема из-за контракции. Для точного расчета объема добавляемой воды после нахождения V₂ необходимо использовать алкоголеметрические таблицы.

2. Расчеты для смешивания растворов этилового спирта различной концентрации:
   При смешивании двух и более спиртосодержащих жидкостей также используется принцип сохранения массы абсолютного спирта.

   • Принцип: Общая масса (или объем) абсолютного спирта в конечной смеси должна быть равна сумме масс (или объемов) абсолютного спирта в исходных растворах.
   • Учет контракции: Это ключевой аспект. Контракция — это явление уменьшения суммарного объема водно-спиртовой смеси по сравнению с простой суммой объемов исходных компонентов (спирта и воды). Это происходит из-за специфического взаимодействия молекул этанола и воды, их упаковки в растворе, что влияет на плотность. Максимальная контракция наблюдается при получении примерно 50% об. раствора.

     Для учета контракции:

     • Смесь необходимо тщательно перемешать и выдержать при стандартной температуре (20 °C) не менее 30-60 минут, а иногда и до 24 часов, чтобы эффект контракции полностью проявился и плотность стабилизировалась.
     • Затем проводят измерение плотности и по алкоголеметрическим таблицам определяют фактическую концентрацию.

   • Формулы для смешивания (с учетом массовой доли):
     Для более точных расчетов, особенно в промышленных условиях, часто используют массовые доли:

     Mx = M1 + M2
Mx ⋅ Cx = M1 ⋅ C1 + M2 ⋅ C2

     Где:

     • M₁, M₂ — массы первой и второй исходных жидкостей.
     • C₁, C₂ — массовые доли спирта в первой и второй исходных жидкостях.
     • M_x — масса итоговой жидкости.
     • C_x — массовая доля спирта в итоговой жидкости.

     Для перехода от массовых долей к объемным и обратно, а также для точного учета контракции, используются алкоголеметрические таблицы и данные о плотности растворов при 20 °C. Современные калькуляторы и специализированное программное обеспечение для фармацевтического производства уже учитывают эти тонкости, обеспечивая высокую точность.

Таким образом, алкоголеметрия – это не просто теоретические знания, а комплекс практических методов и расчетов, необходимых для точного контроля и управления процессами, связанными с использованием этилового спирта в фармацевтической технологии.

Заключение

Фармацевтическая технология – это сложный, многогранный процесс, в котором каждый этап, от выбора сырья до контроля готовой продукции, требует глубоких знаний, тщательных расчетов и строгого соблюдения нормативных требований. Проведенный анализ различных аспектов производства лекарственных форм – от настоек и экстрактов до мазей, суппозиториев и ампульных растворов – ярко демонстрирует эту комплексность.

Мы увидели, что эффективность производства невозможно оценить без точного материального баланса, расчета выхода продукта, траты и расходного коэффициента. Эти показатели не только служат мерилом экономической целесообразности, но и выявляют «узкие места» в технологии, стимулируя поиск путей оптимизации.

В производстве жидких экстракционных форм, таких как настойки и жидкие экстракты, ключевую роль играет выбор метода экстракции (мацерация, перколяция, ускоренная дробная мацерация, реперколяция) и аппаратуры (мацерационные баки, перколяторы различных конструкций). Особое внимание уделяется сохранению активных веществ и минимизации потерь экстрагента, что достигается за счет методов интенсификации, таких как противоточная или ультразвуковая экстракция. При этом каждый вид настойки, как, например, настойка мяты перечной, требует индивидуального подхода и строгого контроля качества по уникальному набору фармакопейных показателей.

Мир мягких лекарственных форм, представленный мазями и суппозиториями, подчеркивает критическую важность гомогенизации. Производство серной мази на эмульсионной основе иллюстрирует необходимость тонкого диспергирования нерастворимых компонентов и использования специализированного оборудования – валковых мазетерок, коллоидных мельниц, вакуумных гомогенизаторов. В свою очередь, современные автоматизированные линии для изготовления суппозиториев «Олестезин» демонстрируют, как высокая точность дозирования, формования и охлаждения в условиях полной автоматизации обеспечивают стабильность и терапевтическую эффективность этой деликатной лекарственной формы.

Наконец, ампульное производство – это квинтэссенция требований к стерильности и точности. Расчеты изотоничности с учетом коэффициента Вант-Гоффа, строгий контроль коэффициента расхода и детальный анализ источников потерь на всех стадиях (от приготовления раствора до запайки ампул и контроля качества) являются жизненно важными для обеспечения безопасности парентеральных препаратов. Алкоголеметрия, с её методами определения плотности и концентрации спирта, а также учетом явления контракции, становится незаменимым инструментом для работы со спиртосодержащими растворами.

Таким образом, комплексный подход к изучению и применению фармацевтической технологии, охватывающий как теоретические основы, так и практические аспекты расчетов, выбора аппаратуры и контроля качества, является неотъемлемым условием для успешной работы в современной фармацевтической промышленности. Только глубокое понимание всех нюансов позволяет разрабатывать, производить и оптимизировать лекарственные средства, отвечающие самым высоким стандартам академических требований и Надлежащей производственной практики (GMP), обеспечивая тем самым здоровье и благополучие миллионов пациентов.

Список использованной литературы

1. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание. ОФС.1.4.1.0018 «Настои и отвары» (утв. приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25.08.2023 N 448). Доступно по ссылке: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/407982299/
2. Настойки. Институт фармакопеи и стандартизации ФГБУ НЦЭСМП. Доступно по ссылке: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0019-15-nastojki/
3. Основные факторы, влияющие на полноту и скорость экстрагирования. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. Доступно по ссылке: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/tehnologiya-lekarstv/1-4-osnovnye-faktory-vliyayushhie-na-polnotu-i-skorost-ekstragirovaniya
4. Фармацевтическая технология – все книги по дисциплине. Издательство Лань. Доступно по ссылке: https://e.lanbook.com/books/pharmaceutical_technology
5. ОФС.1.6.2.008.18. Общая фармакопейная статья. Настойки гомеопатические матричные. Утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II. Доступно по ссылке: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/72007884/
6. ФС.2.4.0003.18. Фармакопейная статья. Красавки листьев настойка. Утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том IV. Доступно по ссылке: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/72007909/
7. Хоружина Т.Г., Чучалин А.Г. Растворы, настойки, экстракты промышленного производства. Электронный архив СибГМУ, 2009. Доступно по ссылке: https://elib.sibgmu.ru/fulltext/khoruzhaya_chuchalin_rastvory_nastoyki_ekstrakty_2009.pdf
8. Фармацевтическая технология. Кемеровский Государственный Медицинский Университет. Доступно по ссылке: https://kemsma.ru/nauka/nauchnaya-biblioteka/elektronnye-polki-uchebnykh-distsiplin/farmatsevticheskaya-tekhnologiya/
9. ОФС_Настойки. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-ofs-1-4-1-0019-nastoyki
10. Методические рекомендации для подготовки к итоговому модульному контролю по дисциплине «Технология лекарственных препаратов промышленного производства. Доступно по ссылке: https://elib.bsmu.by/bitstream/handle/123456789/22904/Metodicheskie_rekomendacii_po_farmatsevticheskoy_tehnologii.pdf
11. Расчёт выхода продукта реакции. Доступно по ссылке: https://calc.ru/raschet-vykhoda-produkta-reaktsii.html
12. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА №3 ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХ. Доступно по ссылке: https://elib.bsmu.by/bitstream/handle/123456789/22905/Uchebnoe_posobie_po_farmatsevticheskoy_tekhnologii.pdf
13. УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ К ЛАБОРАТОРНЫМ ЗАНЯТИЯМ. Ульяновский государственный университет. Доступно по ссылке: https://www.ulsu.ru/upload/med/farm/Uchebnoe%20posobie%20po%20farmatsevticheskoi%20tekhnologii.pdf
14. Экстракционные фитопрепараты промышленного производства. Сибирский государственный медицинский университет, 2019. Доступно по ссылке: https://elib.sibgmu.ru/fulltext/ekstrakcionnye_fitopreparaty_promyshlennogo_proizvodstva_2019.pdf
15. Методы синтеза и технология производства лекарственных средств. Химико-фармацевтический журнал. Доступно по ссылке: https://cyberleninka.ru/article/n/metody-sinteza-i-tehnologiya-proizvodstva-lekarstvennyh-sredstv
16. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Доступно по ссылке: https://geotar.ru/upload/iblock/c34/c3437255152a55986925e01b7a6344d5.pdf
17. Изготовление жидких лекарственных форм массо-объемным способом. Доступно по ссылке: https://cyberleninka.ru/article/n/izgotovleniezhidkih-lekarstvennyh-form-masso-obemnym-sposobom-pri-m
18. Технология получения экстракционных фитопрепаратов. Электронный архив СибГМУ, 2019. Доступно по ссылке: https://elib.sibgmu.ru/fulltext/ekstrakcionnye_fitopreparaty_2019.pdf
19. ЛЕКЦИОННЫЙ КОМПЛЕКС Дисциплина: «Технология экстракционных препаратов». SKMA. Доступно по ссылке: https://skma.edu.kz/content/upload/files/lekcionnyy-kompleks-tehnologiya-ekstrakcionnyh-preparatov-2.pdf
20. Производство экстракционных препаратов. Настойки. Экстракты. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. Доступно по ссылке: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/tehnologiya-lekarstv/1-6-nastojki
21. Технология изготовления жидких лекарственных форм — правила и особенности. Доступно по ссылке: https://iqprovision.ru/blog/zhidkie-lekarstvennye-formy/
22. Жидкие лекарственные формы. Провизор 24. Доступно по ссылке: https://provizor24.ru/articles/zhidkie-lekarstvennye-formy
23. МДК 02.01. Технология изготовления лекарственных форм. Учебное пособие. Доступно по ссылке: https://www.psmb.ru/upload/medialibrary/d11/d116c4714f2b5a5c1281878d65561a32.pdf
24. Лекарственные препараты аптечного изготовления. Доступно по ссылке: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0005-18-lekarstvennye-preparaty-aptechnogo-izgotovleniya/
25. Приложение 7. Производство лекарственных средств из растительного сырья. Доступно по ссылке: https://docs.cntd.ru/document/902162624
26. Разработка фармакопейных стандартов качества на сырье и настойки гомеопатические. Журнал «Фармация». Доступно по ссылке: https://pharmjournal.ru/jour/article/view/282/282
27. Национальный Стандарт Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Россельхознадзор. Доступно по ссылке: https://fsvps.gov.ru/fsvps/laws/772.html
28. Выход продукта химической реакции: как увеличить, способы расчета, формула, как найти долю. Доступно по ссылке: https://spadilo.ru/ximiya/vyxod-produkta-reakcii-sposoby-rascheta-formula.html
29. Методические указания для студентов фармацевтического факультета. MedMuv. Доступно по ссылке: https://medmuv.ru/wp-content/uploads/2019/07/%D0%A1%D0%B1%D0%BE%D1%80%D0%BD%D0%B8%D0%BA-%D0%B7%D0%B0%D0%B4%D0%B0%D1%87-%D0%B8-%D1%82%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B2-%D0%BF%D0%BE-%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D1%86%D0%B5%D0%B2%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9-%D1%82%D0%B5%D1%85%D0%BD%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D0%B8.pdf
30. Технология изготовления настоек различными методами. Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии». КиберЛенинка. Доступно по ссылке: https://cyberleninka.ru/article/n/tehnologiya-izgotovleniya-nastoyek-razlichnymi-metodami
31. Гомогенизация. Технологии фармацевтического производства. Доступно по ссылке: https://gmpua.com/homogenization/
32. Оборудование для производства мазей и кремов. SINOPED. Доступно по ссылке: https://sinoped.ru/catalogs/pharma/equipment-for-production-of-ointments-and-creams.html
33. Гомогенизатор для кремов и мазей, купить в Минске. Vekamaf. Доступно по ссылке: https://vekamaf.by/homogenizator-dlya-kremov-i-mazej/
34. Лекция 10. Мази. Доступно по ссылке: https://www.rismu.ru/upload/medialibrary/297/lektsiya-10-mazi.pdf
35. Оборудование для изготовления кремов, мазей, гелей. Vekamaf. Доступно по ссылке: https://vekamaf.by/oborudovanie-dlya-izgotovleniya-kremov-mazej-gelej/
36. Гомогенизация мазей и кремов. КАТАЛОГ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБОРУДОВАНИЯ MINIPRESS.RU. Доступно по ссылке: https://minipress.ru/articles/gomogenizatsiya-mazey-i-kremov
37. Гомогенизация мазей — как происходит и для чего нужна. Доступно по ссылке: https://ipros.si/gomogenizatsiya-mazej/
38. Изготовление гомогенных мазей. Доступно по ссылке: https://ipros.si/izgotovlenie-gomogennyh-mazej/
39. Аппаратура, используемая в производстве мазей. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/3638428/page:10/
40. Технология производства мазей на фармацевтических предприятиях. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/2607839/
41. Найдите инновационное оборудование для производства мазей. Foeth. Доступно по ссылке: https://foeth.com/ru/products/mixers/ointment-mixers/
42. Организация современного производства мазей. Доступно по ссылке: https://gmpua.com/production-of-ointments/
43. Серная мазь. Википедия. Доступно по ссылке: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BC%D0%B0%D0%B7%D1%8C
44. Технология изготовления серной мази русский. Allbest.ru. Доступно по ссылке: https://knowledge.allbest.ru/medicine/2c0b265b5a2bd68a5c53b88521306c27_0.html
45. Составление лабораторного технологического регламента на производство мази ксероформной как мягкой лекарственной формы курсовая работа. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/3628286/
46. Технология производства мазей на фармацевтических предприятиях. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. Доступно по ссылке: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/tehnologiya-lekarstv/4-5-tehnologiya-proizvodstva-mazej-na-farmatsevticheskih-predpriyatiyah
47. Частная технология мазей. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/3638428/page:9/
48. Методическое пособие для студентов ПМ.02 Изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов внутриаптечного контроля МДК.02.01. Доступно по ссылке: https://www.psmb.ru/upload/medialibrary/61a/61a6c4714f2b5a5c1281878d65561a32.pdf
49. RU2112505C1 — Серная мазь. Google Patents. Доступно по ссылке: https://patents.google.com/patent/RU2112505C1/ru
50. Совершенствование технологии промышленного производства мази. Student. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/2607839/
51. Технология приготовления суппозиториев. ТОО КазБАД. Доступно по ссылке: https://kazbad.kz/blog/tekhnologiya-prigotovleniya-suppozitoriev/
52. Лекция 11. Суппозитории и пилюли. Доступно по ссылке: https://www.rismu.ru/upload/medialibrary/3b6/lektsiya-11-suppozitorii-i-pilyuli.pdf
53. Производство суппозиториев: аппаратурное оснащение процесса. Доступно по ссылке: https://akpr.ru/articles/proizvodstvo_suppozitoriev_apparaturnoe_osnaschenie_protsessa.html
54. Технология приготовления суппозиториев. Аптечная технология приготовления лекарственных форм на портале Apteka.uz (Узбекистан). Доступно по ссылке: https://www.apteka.uz/stati/tekhnologiya-prigotovleniya-suppozitoriev-36033
55. Изготовление суппозиториев на липофильной и гидрофильной основе. Аналитэксперт. Доступно по ссылке: https://analit-expert.ru/suppozitorii-na-lipofilnoj-i-gidrofilnoj-osnove/
56. Автоматическая линия для производства суппозиториев МБ-500. Аврора Пак. Доступно по ссылке: https://aurora-pack.ru/catalog/farmacevticheskoe-oborudovanie/avtomaticheskie-linii-po-proizvodstvu-suppozitoriev/avtomaticheskaya-liniya-dlya-proizvodstva-suppozitoriev-mb-500/
57. Машина для запайки суппозиторий (свечей) SJ-1LS. PACKING-MACHINERY. Доступно по ссылке: https://packing-machinery.ru/catalog/suppozitorii/mashina-dlya-zapajki-suppozitorij-svechej-sj-1ls/
58. Производство суппозиториев. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/5745124/page:3/
59. Фармацевтика — Оборудование для суппозиториев. WerEva портал. Доступно по ссылке: https://wereva.ru/farmacevticheskoe-oborudovanie/oborudovanie-dlya-suppozitoriev/
60. Фармацевтическое оборудование/Машина для изготовления суппозиториев/Производственная линия для наполнения и укупорки суппозиториев с линией по производству суппозиториев по низкой цене. Iven Pharmatech. Доступно по ссылке: https://russian.ivenpharma.com/pharmaceutical-equipment/suppositories-making-machine-suppository-filling-and-sealing-production-line.html
61. Инновационная технология и оборудование для получения суппозиториев. ONTUs’ Scientific Journals. Доступно по ссылке: https://eir.onu.edu.ua/bitstream/handle/123456789/27129/57-60.pdf?sequence=1&isAllowed=y
62. Суппозиторий производственная линия. Sinotech. Доступно по ссылке: https://ru.sinotech.cc/suppository-production-line
63. ОЛЕСТЕЗИН®: свечи для лечения геморроя на основе облепихового масла. Доступно по ссылке: https://altayvitamin.ru/catalog/products/olestezin_svechi_dlya_lecheniya_gemorroya/
64. Современные аспекты производства лекарственной формы суппозитории. Демина. Разработка и регистрация лекарственных средств. Доступно по ссылке: https://www.drls.ru/jour/article/view/184
65. Основной спектр технологических задач при разработке лекарственных препаратов в форме суппозиториев. Аналитэксперт. Доступно по ссылке: https://analit-expert.ru/osnovnye-zadachi-razrabotki-suppozitoriev/
66. Методические рекомендации по фармацевтической технологии. Северо-Осетинская государственная медицинская академия. Доступно по ссылке: https://elib.sogma.ru/fulltext/Metodicheskie_rekomendatsii_po_farmatsevticheskoy_tekhnologii.pdf
67. Глава 5. Лекарственные средства для парентерального применения. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. Доступно по ссылке: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/tehnologiya-lekarstv/5-8-prigotovlenie-rastvorov
68. Производство ампул в заводских условиях. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. Доступно по ссылке: http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/tehnologiya-lekarstv/5-3-proizvodstvo-ampul-v-zavodskih-usloviyah
69. Технология получения лекарственных препаратов. Российско-Таджикский (Славянский) университет. Доступно по ссылке: https://rus-taz.com/wp-content/uploads/2021/04/Metod-posobie_Tekh-poluch-lek-prep.pdf
70. Методическое руководство. Электронный архив СибГМУ, 2005. Доступно по ссылке: https://elib.sibgmu.ru/fulltext/metod_ruk_sterilnye_asepticheski_2005.pdf
71. Лекарства и математика: как рассчитать дозу лекарства. Доступно по ссылке: https://dzen.ru/a/XY5R0D_4f1sQeS_D
72. Технология лекарственных форм. Сибирский государственный медицинский университет, 2023. Доступно по ссылке: https://elib.sibgmu.ru/fulltext/tehnologiya_lekarstvennyh_form_2023.pdf
73. Методические материалы по дисциплине: Технология изготовления лекар. Сеченовский Университет. Доступно по ссылке: https://sechenov.ru/upload/iblock/d7c/d7ccb9f71ee52599c27943aa2fb5f95e.pdf
74. Калькулятор разбавления спирта водой. C2H5-OH. Доступно по ссылке: https://c2h5oh.ru/raschet-razbavleniya-spirta-vodoy/
75. Алкоголеметрические таблицы. Государственная фармакопея 13. Доступно по ссылке: https://farmf.ru/articles/alkogolemetricheskie-tablicy-gosudarstvennaya-farmakopeya-13
76. Таблица Фертмана для разбавления спирта (95-30%). Форум самогонщиков. Доступно по ссылке: https://forum.homedistiller.ru/index.php?topic=107380.0
77. Разбавление спирта водой, таблица разбавления спирта. Доктор Губер. Доступно по ссылке: https://doctorguber.ru/book/samogonovarenie/vodka/kak-razbavit-spirt/
78. Калькулятор смешивания жидкостей разной спиртуозности для нахождения итоговой спиртуозности. C2H5-OH. Доступно по ссылке: https://c2h5oh.ru/kalkulyator-smeshivaniya-zhidkostey-raznoy-spirtuoznosti-dlya-nahozhdeniya-itogovoy-spirtuoznosti/
79. Калькулятор смешивания жидкостей разной спиртуозности для нахождения нужного объема и спиртуозности. C2H5-OH. Доступно по ссылке: https://c2h5oh.ru/kalkulyator-smeshivaniya-zhidkostey-raznoy-spirtuoznosti-dlya-nahozhdeniya-nuzhnogo-obema-i-spirtuoznosti/
80. Калькулятор смешивания спиртов разной крепости онлайн. Колба. Доступно по ссылке: https://kolba.ru/online-kalkulyatory/kalkulyator-smesheniya-spirtov
81. Калькулятор разбавления спирта водой. Народные традиции. Доступно по ссылке: https://sidsam.ru/calc/calculator-razbavleniya-spirta-vodoy.html
82. Содержание спирта в водно спиртовом растворе. PLANETCALC Онлайн калькуляторы. Доступно по ссылке: https://planetcalc.ru/640/
83. Калькулятор смешивания спиртов разной крепости и объема онлайн. Русская Дымка. Доступно по ссылке: https://rdshop.ru/info/articles/kalkulyator-smeshivaniya-spirtov-raznoy-kreposti-i-obema-online/
84. Определение концентрации спирта этилового. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/6090538/page:14/
85. ГОСТ 3639-79 Растворы водно-спиртовые. Методы определения концентрации этилового спирта (Издание с Изменением N 1). Доступно по ссылке: https://docs.cntd.ru/document/9002237
86. ОФС_Определение_спирта_эт… Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-ofs-1-2-3-0034-opredelenie-spirta-etilovogo-v-lekarstvennyh-sredstvah
87. Скачать ГОСТ 3639-79 Растворы водно-спиртовые. Методы определения концентрации этилового спирта. Доступно по ссылке: https://gostperevod.ru/gost/3639-79
88. Практическое занятие Тема: Алкоголеметрия. Свойства и особенности ра. Nubex.ru, 2017. Доступно по ссылке: https://nubex.ru/articles/prakticheskoe-zanyatie-tema-alkogolemetriya-svojstva-i-osobennosti-ra-2017/
89. Алкоголеметрические таблицы. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/6090538/page:20/
90. Соотношение между плотностью водно-спиртового раствора и содержание этанола в растворе. Таблица 5.5.-1. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/6090538/page:21/
91. Определение спирта этилового в лекарственных средствах. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707421303-farmakopeynye-statyi/container/8975-ofs-1-2-3-0034-opredelenie-spirta-etilovogo-v-lekarstvennyh-sredstvah/download
92. ФС_Спирт_этиловый_96_.docx. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-fs-2-1-0036-18-spirt-etilovyy-96
93. Плотность растворов этилового спирта (C2H5OH) при 20°C. Аналитическая химия. Доступно по ссылке: https://www.anchem.ru/info/table/density-ethanol.htm
94. Проект_ФС_Спирт_90___70__… Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-fs-2-1-0038-18-spirt-etilovyy-70-i-90
95. ФС_проект_Мяты_перечной_н… Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-fs-2-5-0029-15-myaty-perechnoy-listev-izmelchennyh
96. Мяты перечной настойка. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства (утверждена приказом председателя Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития РК то 19 ноября 2015 года № 1272). Параграф online.zakon.kz. Доступно по ссылке: https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=31245058
97. Мяты перечной настойка (Menthae piperitae tinctura). Видаль. Доступно по ссылке: https://www.vidal.ru/drugs/menthae_piperitae_tinctura__4466
98. Мяты перечной настойка — инструкция по применению, дозы, побочные действия, аналоги, описание препарата. РЛС. Доступно по ссылке: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3332.htm
99. ФС_Мяты_перечной_листьев_… Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доступно по ссылке: https://minzdrav.gov.ru/documents/8975-fs-2-5-0001-18-myaty-perechnoy-listev-maslo-efirnoe
100. Комплекс оборудования для производства настоек. Доктор Губер. Доступно по ссылке: https://doctorguber.ru/samogonovarenie/oborudovanie-dlya-nastoyki/kompleks-oborudovaniya-dlya-proizvodstva-nastoyki/
101. Оборудование для производства настоек, наливок и ликеров купить у производителя по цене 2000001 ₽. ООО ПО Уральское Машиностроение. Доступно по ссылке: https://uralmash.su/catalog/oborudovanie-dlya-proizvodstva-nast/oborudovanie-dlya-proizvodstva-nast-naliv/
102. Перколятор. Gluvexlab. Доступно по ссылке: https://gluvex.com/enc/perkolator
103. Перколяторы. Виды перколяторов в фармации. MedicalPlanet.su. Доступно по ссылке: https://medicalplanet.su/farmacolog/522.html
104. Жидкие экстракты. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/2607839/page:14/
105. Перколятор с мешалкой: цена, купить. ХімМікс. Доступно по ссылке: https://ximmix.com.ua/perkolyator-s-meshalkoj/
106. Технологические схемы переработки растительного сырья, содержащего. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/17696144/page:4/
107. Получение Экстрактов.pptx. Farabi University. Доступно по ссылке: https://www.farabi.university/file/resource/2024/02/09/poluchenie-ekstrakto_1707474474.pptx
108. Перколятор. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева / Под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.А. Куликова. — М., ВЕДАНТА, 2015. — РЛС. Доступно по ссылке: https://www.rlsnet.ru/encyclopedia/farmatsevticheskij-entsiklopedicheskij-slovar/perkolyator_51457
109. Шаг 4 – Жидкие экстракты. Методы получения и очистки. Аппаратура. Stepik. Доступно по ссылке: https://stepik.org/lesson/358178/step/4?unit=343169
110. Перколяционный метод. Нефтесервис — Статьи журнала. Доступно по ссылке: https://nefteservice.ru/stat/perkolyatsionnyy-metod/
111. Моделирование перколяционных кластеров. arXiv, 2015. Доступно по ссылке: https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1510/1510.02102.pdf
112. Теория перколяции. Википедия. Доступно по ссылке: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B5%D0%BE%D1%80%D0%B8%D1%8F_%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D1%8F%D1%86%D0%B8%D0%B8
113. Теория перколяции. Критические показатели и масштабная инвариантность. Доступно по ссылке: https://studfile.net/preview/17696144/page:5/
114. Как повысить продуктивность, сократить потери и обеспечить соответствие регуляторным требованиям в фармацевтическом производстве? GxP News, 2023. Доступно по ссылке: https://gxpnews.net/2023/10/kak-povysit-produktivnost-sokratit-poteri-i-obespechit-sootvetstvie-regulyatornym-trebovaniyam-v-farmatsevticheskom-proizvodstve/
115. Фармацевтическое производство: как сотрудники предприятий улучшают рабочие процессы. Колонки. GxP News, 2023. Доступно по ссылке: https://gxpnews.net/2023/07/farmacevticheskoe-proizvodstvo-kak-sotrudniki-predpriyatij-uluchshayut-rabochie-processy/
116. Оптимизация эффективности и производительности работ фармакологической лаборатории, последовательность действий. GxP News, 2023. Доступно по ссылке: https://gxpnews.net/2023/07/optimizatsiya-effektivnosti-i-proizvoditelnosti-rabot-farmakologicheskoj-laboratorii-posledovatelnost-dejstvij/