Гели и Гелеобразователи в Фармацевтике: Всесторонний Академический Обзор

Гели — это не просто структурированные жидкости; это многообещающая лекарственная форма, которая благодаря своим уникальным свойствам, таким как pH, близкий к коже, и быстрое распределение без закупоривания пор, открывает широкие перспективы в современной фармацевтике. В свете постоянного поиска инновационных и эффективных систем доставки лекарственных веществ, углубленное понимание природы, свойств и механизмов действия гелей и гелеобразователей становится критически важным. Данная курсовая работа нацелена на всесторонний академический анализ этой темы, предназначенный для студентов химических, фармацевтических и биологических специальностей. Мы рассмотрим фундаментальные определения, многогранную классификацию, ключевые физико-химические и реологические свойства, сложные механизмы гелеобразования, современные подходы к разработке составов, а также детально изучим разнообразные области применения гелей в фармацевтической индустрии, уделяя особое внимание вопросам качества, безопасности и эффективности.

Введение в Гели и Гелеобразователи: Основные Понятия и Фундаментальная Классификация

Погружение в мир гелей начинается с четкого определения их сущности. Эти уникальные материалы находятся на границе между жидкостями и твердыми телами, сочетая в себе их характерные черты, что делает их незаменимыми во многих областях, особенно в фармацевтике, где способность к структурированию и формированию устойчивых систем обеспечивает пролонгированное действие и целевую доставку.

Что такое Гели? Определение и Общие Свойства

Представьте себе систему, которая, будучи наполненной жидкостью, ведет себя как твердое тело. Именно такими являются гели, или студни. Это особый класс дисперсных систем, где дисперсная фаза (коллоидные частицы или макромолекулы высокомолекулярных соединений – ВМС) не просто плавает в дисперсионной среде, а образует непрерывную, трехмерную пространственную сетку. Ячейки этой сетки, как губка, заполнены низкомолекулярным растворителем.

Ключевые характеристики гелей, которые отличают их от обычных жидкостей:

• Отсутствие текучести: В отличие от растворов, гели не растекаются под действием силы тяжести.
• Способность сохранять форму: Они обладают структурной целостностью, что позволяет им удерживать заданную форму.
• Прочность: Гели способны выдерживать определенные механические нагрузки без разрушения.
• Способность к деформации (пластичность и упругость): Они могут обратимо изменять свою форму под воздействием внешних сил и возвращаться в исходное состояние.

Таким образом, гель – это структурированная бинарная (или многокомпонентная) система, состоящая из полимерного каркаса (матрицы) и низкомолекулярной жидкости, заполняющей его пустоты.

Гелеобразователи: Сущность и Роль в Формировании Гелей

За формирование этой удивительной трехмерной сетки отвечают специальные вещества, называемые гелеобразователями (или желеобразователями, желирующими веществами). Это макромолекулы, как правило, линейные или разветвленные полимерные цепи, богатые гидрофильными группами, которые активно взаимодействуют с водной средой. Именно эти взаимодействия – физические, а иногда и химические – позволяют отдельным молекулам или частицам объединяться в сложную сеть, лишающую систему текучести, что в итоге определяет консистенцию и стабильность готового фармацевтического продукта.

Классификация Гелей по Дисперсионной Среде и Типу Структуры

Разнообразие гелей проявляется в их способности к образованию в различных дисперсионных средах:

• Гидрогели: Наиболее распространенный тип, где дисперсионной средой является вода. Их широкое применение в фармацевтике обусловлено биосовместимостью.
• Алкогели: Гели, образующиеся на основе спиртов.
• Органогели (лиогели): Общее название для гелей, где дисперсионной средой выступают органические растворители.
• Олеогели (гидрофобные гели): Частный случай органогелей, формирующихся в гидрофобных растворителях, таких как вазелиновое или растительное масло, с использованием липофильных гелеобразователей.

По структуре полимерные гели подразделяются на:

• Гомогенные аморфные эластичные структурированные системы (студни): Это истинные растворы ВМС, где макромолекулы связаны между собой молекулярными силами, образуя однородную сетку.
• Дисперсные системы (микрогетерогенные): Образуются из золей в результате коагуляции и сцепления частиц дисперсной фазы, создавая более гетерогенную структуру.

Детальная Классификация Гелеобразователей по Химической Природе и Происхождению

Классификация гелеобразователей является краеугольным камнем для понимания их функциональности и применения. С точки зрения фармацевтической технологии, наиболее ценной является классификация по химической природе и происхождению:

1. По происхождению:

• Натуральные гелеобразователи: Получаемые из природных источников.
  • Животного происхождения: Желатин (белок, получаемый из коллагена).
  • Растительного происхождения: Пектин (из яблок, цитрусовых), агароиды, камеди (гуаровая, рожкового дерева).
  • Микробного происхождения: Ксантановая камедь (E415), геллановая камедь (E418).
• Полусинтетические гелеобразователи: Производные природных полимеров, модифицированные химическим путем для улучшения свойств.
  • Модифицированные целлюлозы: Карбоксиметилцеллюлоза (E461-E469), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза.
  • Модифицированные крахмалы: E1400-E1451.
  • Альгинат натрия, низкоэтерифицированный пектин.
• Синтетические гелеобразователи: Полностью искусственные полимеры.
  • Производные акриловой кислоты: Карбополы (полиакриловые кислоты).
  • Полоксамеры, полиэтиленгликоли.
  • Эфиры целлюлозы (также могут быть полусинтетическими, в зависимости от степени модификации).
  • Силиконы.

2. По химической природе (с примерами):

• Полисахариды:
  • Из высших растений: Целлюлоза, крахмал, пектин (E440a), гуаровая камедь, камедь рожкового дерева.
  • Из морских водорослей: Агар (E406), альгинаты (E400-E405), каррагинаны (E407), фурцеллеран.
  • Микробные: Ксантановая камедь (E415), геллановая камедь (E418).
• Белки: Желатин.
• Производные акриловой кислоты: Карбополы.
• Хитозан.
• Бентонитовые глины (неорганические).
• Диоксид кремния (неорганический, например, аэросилы).
• Низкомолекулярные органические гелеобразователи (НМГ):

Особое место занимают низкомолекулярные органические гелеобразователи (НМГ). Их уникальность заключается в том, что, несмотря на свою низкую молекулярную массу, они способны к самоорганизации в высокоупорядоченные супрамолекулярные структуры. Этот процесс происходит посредством нековалентных взаимодействий:

• Водородные связи: Образуются между полярными группами НМГ молекул, такими как гидроксильные, аминные, карбоксильные.
• π-π стэкинг: Взаимодействие между ароматическими кольцами молекул НМГ, которые выстраиваются друг над другом, стабилизируя структуру.
• Ван-дер-ваальсовы силы: Слабые, но многочисленные взаимодействия между всеми атомами молекул НМГ, особенно важные для неполярных участков.
• Сольвофобные эффекты: Выталкивание неполярных участков молекул НМГ из полярного растворителя (например, воды) приводит к их агрегации, что способствует формированию сети.

Эти силы приводят к образованию волокон, лент, трубок или везикул, которые затем переплетаются, формируя трехмерную сеть, ответственную за гелеобразование. Понимание этих тонких механизмов открывает двери для дизайна новых, высокоэффективных гелеобразователей с заданными свойствами, что позволяет создавать фармацевтические продукты с предсказуемым поведением и контролируемым высвобождением активных веществ.

Важно отметить, что граница между гелеобразователями и загустителями часто бывает размытой, поскольку многие вещества обладают свойствами обеих групп, способствуя как увеличению вязкости, так и формированию структуры. Однако истинные гелеобразователи создают устойчивую, трехмерную сеть, придающую системе свойства твердого тела.

Физико-химические и Реологические Свойства Гелей: Детальный Анализ

Физико-химические и реологические свойства гелей играют ключевую роль в их функциональности и определяют пригодность для различных применений, особенно в фармацевтике. Именно эти характеристики позволяют создавать лекарственные формы с заданными параметрами высвобождения, стабильности и удобства применения.

Основные Реологические Характеристики Гелей

Реология – это наука о деформации и течении вещества. Для гелей она является основополагающей, поскольку они демонстрируют уникальное сочетание свойств жидкостей и твердых тел:

• Твердое агрегатное состояние (отсутствие текучести): Это наиболее очевидное свойство, отличающее гель от жидкого раствора. Гель способен сохранять свою форму даже под действием силы тяжести.
• Высокоэластические свойства: Гели способны к значительным обратимым деформациям, подобно резине, при этом практически полностью отсутствуют необратимые течения.
• Предел текучести (предельное напряжение сдвига): Это минимальное напряжение, которое необходимо приложить к гелю, чтобы он начал деформироваться или течь. Данный параметр является общим признаком физических гелей и свидетельствует о наличии трехмерной структуры.
• Эластичность, пластичность, хрупкость и прочность: Эти свойства описывают, как гель реагирует на внешние механические воздействия – способность восстанавливать форму, сохранять деформацию, разрушаться при превышении определенной нагрузки и сопротивляться разрушению.

Для детального изучения реологических характеристик используются вращающиеся реометры. Они позволяют получить реограммы течения, графики зависимости динамической вязкости от градиента скорости сдвига, а также определить предельное напряжение сдвига и эффективную вязкость. Особый интерес представляет анализ изменения модулей упругости (G’) и потерь (G») в процессе гелеобразования:

В начальные моменты формирования структуры наблюдается резкий рост реологических характеристик: модуля упругости G’ (характеризующего упругие свойства), модуля потерь G» (характеризующего вязкие свойства) и комплексной вязкости |η*|. Этот рост свидетельствует об активном формировании трехмерной сетки. С течением времени скорость возрастания этих параметров снижается, что указывает на завершение или замедление процесса структурирования.

• Модуль упругости (G’): Отражает способность геля накапливать и отдавать энергию деформации.
• Модуль потерь (G»): Отражает энергию, рассеиваемую в виде тепла при деформации.
• Комплексная вязкость (|η*|): Интегральный показатель, учитывающий как вязкие, так и упругие свойства.

Для композиций с повышенной концентрацией сшивателя у формирующейся структуры, как правило, преобладают упругие свойства (G’ > G»). Это означает, что такой гель будет более твердым, эластичным и способным лучше сохранять свою форму.

Для полностью отвержденного эластичного твердого тела, к которому можно отнести зрелый гель, модуль упругости (G) может быть количественно определен из выражения:

G = νkT

Где:

• ν (ню) – число «упругоэффективных» нитей сети на единицу объема. Это количество сегментов полимерной сетки, которые реально участвуют в передаче упругого напряжения.
• k – постоянная Больцмана (1.38 ⋅ 10^-23 Дж/К).
• T – абсолютная температура в Кельвинах.

Эта формула подчеркивает связь между молекулярной структурой (числом сшивок) и макроскопическими упругими свойствами геля.

Влияние Внешних Факторов на Свойства Гелей

Гели – это динамические системы, свойства которых могут значительно изменяться под воздействием внешних условий. Это свойство активно используется в разработке «умных» материалов и систем доставки:

• Температура:
  • Термочувствительные гели: Многие гидрогели демонстрируют сложную зависимость степени набухания от температуры, иногда с несколькими экстремумами. Например, некоторые полимеры при нагревании могут «сжиматься» (терять воду), а при охлаждении – «набухать».
  • Защитная функция: Для гидрогелей, применяемых в пожаротушении, повышение концентрации гелеобразующей добавки приводит к значительному увеличению вязкости. Это позволяет формировать более толстую и долговечную защитную пленку, которая медленнее испаряется при высоких температурах и обладает повышенной изолирующей способностью.
• pH среды:
  • Диссоциация групп: Изменение pH среды критически влияет на ионизацию функциональных групп полимеров (например, карбоксильных или аминных), что, в свою очередь, изменяет их взаимодействие с растворителем и друг с другом.
  • Пектины: Для пектинов pH среды непосредственно влияет на диссоциацию их карбоксильных групп. В кислых средах снижение pH уменьшает отрицательный заряд молекул пектина, ослабляя взаимное электростатическое отталкивание и способствуя образованию геля.
  • Полиакриловые кислоты: В кислых средах добавление неорганических солей может способствовать комплексообразованию и изменению конформации полимерных цепей, что влияет на реологию.
• Электрический ток: Некоторые электрочувствительные гели способны изменять свой объем или механические свойства под действием электрического поля, находя применение в биомедицинских устройствах.
• Ионный состав растворов: Присутствие различных ионов (особенно многовалентных) может влиять на электростатические взаимодействия в гелевой сети.
  • «Солевое высаливание»: Высокие концентрации солей могут уменьшать гидратацию полимеров и способствовать их агрегации или гелеобразованию.
  • Ионные сшивки: Для альгинатов и каррагинанов, катионы кальция (Ca²⁺) образуют ионные сшивки между полимерными цепями, что является ключевым механизмом гелеобразования.

Дополнительные Свойства Гелей

Помимо реологических и чувствительных к внешним факторам свойств, гели обладают рядом других важных характеристик:

• Суперабсорбционные свойства: Некоторые гели, известные как суперабсорбенты, способны поглощать воду в количествах, в 400 и более раз превышающих их собственный вес. Это свойство используется в гигиенических продуктах, сельском хозяйстве и биомедицине.
• Особенности связанной воды: Вода, заключенная в порах геля, может обладать аномальными свойствами. Например, связанная вода в гелях может не замерзать даже при очень низких температурах, вплоть до -78 °C, что свидетельствует о ее специфическом взаимодействии с полимерной матрицей.
• Осмотическая и адсорбционная активность: Гели на основе эфиров целлюлозы и других гидрофильных полимеров проявляют выраженную осмотическую активность, поглощая воду из среды, и адсорбционную способность, связывая различные вещества на своей поверхности или в объеме пор.
• Термодинамическая неустойчивость и синерезис: Несмотря на свою кажущуюся стабильность, гели являются термодинамически неустойчивыми системами. Со временем они склонны к синерезису – самопроизвольному сжатию гелевой сетки с выделением жидкой фазы. Это процесс, приводящий к разрушению дисперсной системы, и его контроль является важной задачей при разработке стабильных гелевых лекарственных форм, ведь никто не хочет, чтобы лекарство потеряло свои свойства до использования.

Все эти свойства, работая в комплексе, определяют поведение геля и его применимость в широком спектре фармацевтических задач, от контроля высвобождения лекарств до обеспечения стабильности и удобства использования.

Механизмы Гелеобразования: От Золя к Трехмерной Сетке

Понимание механизмов, лежащих в основе гелеобразования, является ключом к созданию функциональных и стабильных гелевых систем. Этот процесс, часто называемый золь-гель переходом, представляет собой сложную последовательность физико-химических превращений.

Золь-гель Переход: Фундаментальные Принципы

Гелеобразование – это не просто загустевание жидкости, а глубокое структурное изменение, приводящее к появлению в объеме системы пространственной фазовой или молекулярной сетки. Именно эта сетка лишает систему текучести и придает ей свойства твердого тела.

Золь-гель переход – это процесс, при котором коллоидный раствор (золь) превращается в гель. Он инициируется различными факторами, которые приводят к увеличению межчастичных или межмолекулярных взаимодействий:

1. Увеличение концентрации дисперсной фазы: По мере увеличения концентрации частиц или макромолекул в золе возрастает вероятность их столкновений, что приводит к образованию коагуляционных контактов и нача��у структурирования.
2. Внешние воздействия: Охлаждение, изменение pH, добавление электролитов (изменение ионной силы) могут способствовать агрегации частиц или изменению конформации полимерных цепей, благоприятствуя формированию сетки.
3. Химические реакции: В основе многих золь-гель процессов лежат реакции контролируемого гидролиза и поликонденсации. Например, для неорганических гелей (например, на основе алкоксидов металлов) эти реакции приводят к образованию коллоидного раствора, который затем, при изменении условий, конденсируется в монолитный гель.

Ключевым условием для превращения золя в гель является возникновение достаточно сильных сил, вызывающих межмолекулярную сшивку между распределенными в жидкости молекулами.

Типы Межмолекулярных Взаимодействий в Гелях

Пространственная сетка геля формируется за счет разнообразных межмолекулярных взаимодействий, которые могут быть как физическими, так и химическими:

• Водородные связи: Образуются между полярными группами (–OH, –COOH, –NH₂) полимерных цепей и/или молекулами растворителя. Эти связи являются относительно слабыми, но их большое количество обеспечивает прочность и стабильность геля. Примером может служить гелеобразование желатина или полисахаридов.
• Ван-дер-ваальсовы силы: Слабые, но вездесущие взаимодействия, включающие дисперсионные, индукционные и ориентационные силы. Они играют важную роль в агрегации неполярных участков молекул и стабилизации сетки.
• Электростатические взаимодействия: Возникают между заряженными группами полимерных цепей. Могут быть как отталкивающими (приводящими к растворению), так и притягивающими (приводящими к образованию ионных сшивок, например, с участием многовалентных ионов).
• Гидрофобные взаимодействия: Возникают, когда неполярные участки полимеров стремятся минимизировать контакт с водной средой, агрегируя друг с другом.
• Химические сшивки (ковалентные связи): Это наиболее прочные связи, создающие необратимые гели. Они образуются в результате специфических химических реакций между функциональными группами полимерных цепей, часто с использованием сшивающих агентов. Примером являются полиакриламидные гели, где сшивателем может выступать N,N’-метиленбисакриламид.

Классификация Гелей по Типу Сшивок и Механизмам Образования

По типу связей, формирующих сетку, гели можно условно разделить на два основных типа:

• Гели 1-го типа (студни): Образуются, когда макромолекулы ВМС связаны в пространственные сетки преимущественно молекулярными (физическими) силами различной природы – водородными связями, ван-дер-ваальсовыми, электростатическими взаимодействиями. Эти гели часто термообратимы: при нагревании связи разрушаются, гель переходит в золь, а при охлаждении восстанавливается. Примеры: желатин, агар.
• Гели 2-го типа: Образуются в системах, где в качестве сшивок выступают локальные области закристаллизованного полимера или устойчивые зацепления макромолекул. Эти сшивки более прочные и могут быть необратимыми. Примеры: некоторые синтетические полимеры, где часть цепей кристаллизуется, образуя физические узлы сетки.

Способность полимеров образовывать полимерную сетку зависит от их молекулярной архитектуры:

• Длина и число линейно ориентированных участков: Длинные, гибкие участки облегчают формирование упорядоченных структур и образование множественных межмолекулярных связей.
• Наличие боковых цепей: Объемные боковые цепи могут создавать стерические затруднения, препятствуя плотному межмолекулярному взаимодействию и снижая способность к гелеобразованию. И наоборот, функциональные боковые группы могут быть местами для образования сшивок.

Факторы, Инициирующие Гелеобразование

Процесс гелеобразования может быть запущен различными способами:

• Снижение количества растворителя: Испарение или удаление растворителя повышает концентрацию гелеобразователя, способствуя агрегации и формированию сетки.
• Понижение растворимости распределенного вещества: Изменение условий (например, добавление антирастворителя) может уменьшить растворимость полимера, вызывая его осаждение и структурирование.
• Добавка веществ, способствующих образованию связей: Это могут быть сшивающие агенты (для химических гелей) или ионы, способные формировать ионные мостики (например, Ca²⁺ для альгинатов).
• Изменение температуры: Охлаждение часто способствует гелеобразованию (например, желатин, агар) за счет стабилизации межмолекулярных связей или конформационных изменений. Нагревание может вызывать гелеобразование у термочувствительных полимеров (например, метилцеллюлоза).
• Регулирование величины pH: Изменение pH может влиять на степень ионизации функциональных групп полимера, что критически важно для его конформации и способности к агрегации. Например, для полиакриловых кислот повышение pH приводит к депротонированию карбоксильных групп, увеличению заряда и набуханию/растворению.

Особый механизм наблюдается для альгината кальция и ι-каррагинанов, для которых предложена модель гелеобразования «egg-box» (яичный лоток). В этой модели ионизированные карбоксильные группы полисахаридных цепей координируются с катионами кальция. Ионы Ca²⁺ связывают несколько полимерных цепей, располагаясь в промежутках между сегментами, как «яйца» в «лотке», создавая прочную и стабильную трехмерную сетку.

Глубокое понимание этих механизмов позволяет целенаправленно управлять процессами гелеобразования, создавая материалы с точно заданными свойствами для конкретных фармацевтических задач.

Составы и Технология Получения Гелей: От Компонентов к Готовому Продукту

Разработка и производство гелей – это сложный технологический процесс, требующий глубокого понимания взаимодействия компонентов и контроля множества параметров. От выбора гелеобразователя до метода концентрирования золя – каждый этап влияет на конечные свойства и эффективность фармацевтического продукта.

Компонентный Состав Гелей: Гелеобразователи и Дисперсионная Среда

Гели по своей сути являются бинарными (или, чаще, многокомпонентными) системами, состоящими из полимерной матрицы и низкомолекулярной жидкости.

1. Гелеобразователи:
Для формирования пространственной сетки могут использоваться как неорганические, так и органические вещества:

• Неорганические гелеобразователи:
  • Диоксид кремния (SiO₂): В форме аэросилов (высокодисперсный диоксид кремния) широко применяется благодаря своей способности образовывать тиксотропные гели без нагревания.
  • Оксид алюминия (Al₂O₃): Также может использоваться как структурообразователь.
  • Бентонитовые глины: Природные алюмосиликаты, набухающие в воде и образующие гели.
• Органические гелеобразователи:
  • Полимеры природного происхождения:
    • Желатин: Белок животного происхождения, образующий термообратимые гели.
    • Агар-агар: Полисахарид из морских водорослей.
    • Пектиновые вещества: Полисахариды растительного происхождения.
    • Альгинаты (например, альгинат натрия): Полисахариды из морских водорослей, образующие гели в присутствии двухвалентных катионов.
    • Каррагинаны (каппа-, йота-, лямбда-): Полисахариды из морских водорослей, с различными свойствами гелеобразования.
    • Хитозан: Полисахарид, производное хитина, обладающий биоадгезивными свойствами.
  • Полимеры полусинтетического происхождения:
    • Производные целлюлозы: Метилцеллюлоза (МЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Широко применяются в фармацевтике благодаря своей биосовместимости и разнообразию реологических свойств.
  • Полимеры синтетического происхождения:
    • Карбополы (полиакриловые кислоты): Мощные гелеобразователи, образующие прозрачные гели при нейтрализации.
    • Полиэтиленоксиды (ПЭО): Используются для создания гидрофильных основ.
    • Силиконы: Применяются для создания органогелей или как компоненты в некоторых композициях.
    • Полоксамеры: Термочувствительные сополимеры, образующие гели при повышении температуры.
    • Поливиниловый спирт (ПВС): Используется для создания гидрогелей, часто с применением сшивающих агентов.

2. Низкомолекулярная дисперсионная фаза (наполнитель геля):
Выбор растворителя определяется гидрофильностью/липофильностью гелеобразователя и требуемыми свойствами геля:

• Вода: Основная среда для гидрогелей, обеспечивает биосовместимость и используется в большинстве фармацевтических гелей.
• Низшие моно- и олигоспирты: Глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропанол. Могут использоваться как сорастворители или как основные растворители для алкогелей, а также для регулирования вязкости и стабильности.
• Углеводороды: Вазелиновое масло, растительные масла. Используются для получения олеогелей (гидрофобных гелей).
• Другие органические растворители: В зависимости от специфических требований.

Гидрофильные гели (гидрогели) обычно готовят на основах, состоящих из воды, иногда с добавлением гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропанол) и, конечно же, гидрофильного гелеобразователя.

Методы Получения Гелей

Технология получения гелей варьируется в зависимости от типа гелеобразователя и желаемых свойств конечного продукта:

1. Суспендирование с последующей нейтрализацией:
   • Для полимеров, таких как карбополы (полиакриловые кислоты), процесс часто начинается с тщательного суспендирования порошка полимера в воде.
   • Затем добавляется небольшое количество нейтрализующего агента (щелочь, сода, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, аммиак, триэтаноламин). Нейтрализация приводит к ионизации карбоксильных групп полимера, вызывая его набухание и разворачивание цепей, что приводит к резкому увеличению вязкости и образованию геля.
   • Важность перемешивания: Интенсивность и время перемешивания критически важны. При недостаточном перемешивании могут образовываться комки, а при избыточном – разрушаться формирующаяся структура.
   • Температура, pH, электролиты: На растворение и диспергирование гидроколлоидов также влияют температура (обычно повышение способствует растворению, но для некоторых гелеобразователей – наоборот), pH среды и присутствие электролитов. Например, электролиты могут «высаливать» полимеры, снижая их растворимость.
   • Размер и форма частиц, удельная поверхность, гранулометрический состав: Эти параметры исходного гелеобразователя определяют скорость и полноту диспергирования.
2. Получение гелей с использованием аэросилов:
   • Аэросилы (коллоидный диоксид кремния) – это высокодисперсные наполнители, которые формируют гелевую структуру за счет образования водородных связей между силанольными группами на поверхности частиц.
   • Преимущества:
     • Не требуют нагревания, что важно для термолабильных активных веществ.
     • Позволяют легко контролировать и варьировать степень вязкости путем изменения концентрации аэросила.
     • Образующиеся гели являются гомогенными, прозрачными и обладают выраженными тиксотропными свойствами.
   • Тиксотропные гели: Эти гели способны распадаться в растворе (разжижаться) при внешнем механическом воздействии (например, при перемешивании, выдавливании из тюбика) и восстанавливать свои эластичные свойства после прекращения воздействия. Эту операцию можно проводить многократно, что обеспечивает удобство нанесения и распределения.
3. Концентрирование золей:
   • В некоторых случаях гель получают путем концентрирования уже существующего золя, то есть коллоидного раствора. Методы включают:
     • Диализ: Удаление низкомолекулярных примесей через полупроницаемую мембрану.
     • Ультрафильтрация: Разделение компонентов раствора под давлением с использованием мембран с определенным размером пор.
     • Электродиализ: Удаление ионов под действием электрического поля.
     • Упаривание при низких температурах: Аккуратное удаление растворителя для повышения концентрации.
     • Экстракция: Перенос растворителя в другую фазу.
   • Эти методы позволяют контролируемо увеличивать концентрацию дисперсной фазы до достижения точки гелеобразования.

Синергетические Эффекты в Комбинациях Гелеобразователей

Одним из мощных инструментов в арсенале фармацевтических технологов является использование комбинаций различных гелеобразователей для достижения эффекта синергизма – взаимного усиления их свойств. Этот подход позволяет получать гели с улучшенными реологическими характеристиками, стабильностью или способностью к высвобождению лекарственных веществ, которые невозможно достичь при использовании одного компонента. Разве не удивительно, как совместное действие разных веществ может превосходить сумму их индивидуальных вкладов?

Примеры синергетических комбинаций и их механизмы:

• Ксантановая камедь с гуаровой камедью:
  • Механизм: Ксантановая камедь – это полисахарид, образующий жесткую спиральную структуру. Гуаровая камедь – более гибкий полисахарид. При их совместном использовании происходит формирование более плотной и упорядоченной сетки за счет комплементарных взаимодействий между спиральными участками ксантана и линейными участками гуара.
  • Эффект: Значительное увеличение вязкости и прочности геля, превосходящее аддитивный эффект.
• Ксантановая камедь с камедью рожкового дерева:
  • Механизм: Камедь рожкового дерева содержит галактоманнаны с «гладкими» участками, которые могут взаимодействовать со спиральными участками ксантановой камеди.
  • Эффект: Усиление гелеобразования и формирование более упругой и прочной структуры.
• Камедь рожкового дерева с κ-каррагинаном:
  • Механизм: κ-каррагинан образует гели в присутствии катионов (например, K⁺), формируя двойные спирали. Добавление камеди рожкового дерева, которая сама по себе не образует прочных гелей, позволяет стабилизировать и укрепить сеть κ-каррагинана за счет образования смешанных агрегатов.
  • Эффект: Получение мягкого, но эластичного геля с улучшенной текстурой.
• Каррагинаны с белками молока (например, κ-казеином):
  • Механизм: κ-каррагинан может взаимодействовать с мицеллами κ-казеина в молоке через электростатические и гидрофобные взаимодействия, образуя комплексы.
  • Эффект: Используется для стабилизации молочных продуктов, предотвращения расслоения и улучшения текстуры, например, в йогуртах или молочных десертах.

Понимание синергетических эффектов позволяет технологам создавать сложные композиции с оптимизированными свойствами, что особенно ценно в фармацевтической индустрии для разработки стабильных и эффективных лекарственных форм.

Применение Гелей и Гелеобразователей в Фармацевтике: Современные Тенденции

Гели и гелеобразователи занимают прочное место в фармацевтической технологии благодаря их универсальности, биосовместимости и способности к модуляции высвобождения активных веществ. Их применение охватывает широкий спектр лекарственных форм, от традиционных мазей до инновационных систем доставки.

Гели как Лекарственная Форма для Наружного и Местного Применения

Исторически гели наиболее широко применялись для наружного и местного воздействия, и их популярность в этой области продолжает расти благодаря ряду неоспоримых преимуществ:

• pH, близкий к pH кожи: Большинство фармацевтических гелей разрабатываются с pH, оптимальным для кожи (обычно в диапазоне 5.5-6.5), что минимизирует раздражение и поддерживает естественный барьер кожи.
• Быстрое и равномерное распределение: Гели легко наносятся и распределяются по поверхности кожи или слизистых оболочек, обеспечивая хороший контакт с тканями. Тиксотропные свойства многих гелей (разжижение при механическом воздействии и восстановление вязкости в покое) значительно улучшают удобство нанесения.
• Не закупоривают поры кожи: В отличие от некоторых мазей на жировой основе, гели обычно не образуют окклюзионной пленки, позволяя коже «дышать», что уменьшает риск фолликулитов и других побочных эффектов.
• Быстрое изготовление: Многие гелевые основы относительно легко и быстро готовятся.
• Хорошая проницаемость: Водные гелевые основы способствуют эффективному высвобождению и резорбции гидрофильных активных веществ через кожу и слизистые оболочки.

Гели активно используются в разработке таких лекарственных форм, как:

• Мази и кремы: Гелевые основы обеспечивают лучшую эстетику и комфорт по сравнению с традиционными жировыми основами.
• Трансдермальные терапевтические системы (ТТС): Гели служат матрицами для контролируемого высвобождения лекарственных веществ через кожу.
• Глазные капли и мази: Гелеобразователи используются для повышения вязкости и пролонгации контакта лекарства с поверхностью глаза.

Пероральные Гели: Перспективы и Преимущества

Одной из наиболее заметных современных тенденций в фармацевтической технологии является разработка гелей для приема внутрь. Эта лекарственная форма предлагает значительные преимущества по сравнению с традиционными растворами и таблетками:

• Удобство приема: Особенно актуально для детей (педиатрическая практика), пожилых людей (гериатрическая практика) и пациентов, страдающих дисфагией (затруднением глотания). Гели легче глотать, и они могут быть приятнее на вкус.
• Высокая биологическая доступность: В некоторых случаях гелевая форма может улучшать растворимость и абсорбцию лекарственного вещества.
• Возможность маскировки вкуса: Гелевая матрица может эффективно маскировать неприятный вкус активных фармацевтических ингредиентов, что повышает приверженность пациентов к лечению.
• Пролонгированное высвобождение: Специально разработанные пероральные гели могут обеспечивать контролируемое и пролонгированное высвобождение лекарства в желудочно-кишечном тракте.

В Японской фармакопее 16.0 (2011) лекарственная форма «Jellies for Oral Administration» уже описана как нетекучий гелеобразный препарат, предназначенный для приема внутрь, что подчеркивает ее признание и значимость.

Гелеобразователи в Различных Фармацевтических Составах

Гелеобразователи – это не только основа для гелей, но и важные вспомогательные вещества в широком спектре других лекарственных форм:

• Гидрофильные основы вязкопластичных лекарственных форм: Создают структуру и консистенцию мазей, кремов, паст.
• Стабилизаторы суспензий и эмульсий: Повышают вязкость дисперсионной среды, замедляя седиментацию частиц в суспензиях или коалесценцию капель в эмульсиях.
• Загустители глазных капель: Увеличивают время контакта активного вещества с роговицей, повышая его эффективность.
• Связующие вещества в таблетках: Используются в процессе грануляции для улучшения сыпучести и прессуемости таблеточной массы.
• Матрицеобразующие компоненты: Создают матрицу в таблетках или других лекарственных формах, из которой лекарственное вещество высвобождается контролируемо.

Гели в Системах Контролируемой и Пролонгированной Доставки Лекарственных Веществ

Одной из наиболее перспективных областей применения гелей является разработка систем контролируемой и пролонгированной доставки лекарственных веществ. Это позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение длительного времени, снижать частоту приема и минимизировать побочные эффекты.

• Пример 1: Полиакриламид-хитозановые гели с неорганическим линкером:
  • Разработан гель на основе полиакриламида и хитозана, который обеспечивает пролонгированное высвобождение модельного лекарственного вещества (комплексов европия) до 75% при физиологическом pH 7.4.
  • Механизм: Пролонгация достигается за счет постепенной деструкции неорганического линкера, связывающего цепи хитозана. По мере разрушения линкера, полимерная сеть ослабевает, и активное вещество медленно высвобождается. Это пример биодеградируемой системы.
• Пример 2: Гидрогелевые пленки на основе сополимеров акриламида:
  • Могут использоваться для контролируемого высвобождения антибиотиков (например, АМП-Na) и антисептиков (например, хлоргексидина биглюконата).
  • Механизм: Скорость высвобождения лекарственного вещества из таких пленок можно регулировать, изменяя концентрацию сшивающего агента при получении гидрогеля. Более высокая степень сшивки приводит к более плотной сети и замедленному высвобождению.
• Пример 3: Гидрогель-образующие полимеры для перорального пролонгированного высвобождения:
  • Эти полимеры (часто на основе целлюлозы или акриловой кислоты) абсорбируют воду и желатинизируются в верхних отделах пищеварительного тракта (желудок и тонкий кишечник).
  • Механизм: Гель образует барьер, через который активное вещество медленно диффундирует по мере продвижения геля по ЖКТ.
  • Применение: Широко используются для широкого спектра лекарственных средств: противовоспалительных, жаропонижающих, противосудорожных, анальгезирующих препаратов, а также средств для сердечно-сосудистой системы.

Примеры Фармацевтических Препаратов на Основе Гелей

Гели находят применение в различных терапевтических областях:

• Лечение инфекций желудочно-кишечного тракта: Пероральные гели для доставки антимикробных средств.
• Онкологические заболевания: Гели для локальной доставки химиотерапевтических агентов.
• Противовоспалительные препараты: Гели для наружного применения (например, с диклофенаком) или пероральные формы.
• Противогельминтозные, слабительные, антацидные и антибиотические препараты: Могут быть разработаны в гелевой форме для улучшения комплаентности или специфики высвобождения.
• Суппозитории: Желатино-глицериновые гели являются традиционной гидрофильной основой для ректальных и вагинальных суппозиториев.
• Включение растительных экстрактов: Гели могут служить основой для включения фитокомпозиций из трав зюзника европейского, гинкго билоба, родиолы розовой, при этом экстракт может влиять на вязкость и другие свойства гелей.
• Низкомолекулярные органические гелеобразователи (НМГ): Активно исследуются в фармацевтической промышленности как средства для контролируемого высвобождения лекарственных средств.

Таким образом, гели представляют собой мощный и гибкий инструмент в руках фармацевтов, позволяющий создавать лекарственные формы, отвечающие самым высоким требованиям по эффективности, безопасности и удобству применения.

Требования к Качеству, Безопасности и Эффективности Фармацевтических Гелей

Разработка фармацевтических гелей – это не только вопрос инноваций, но и строгого соблюдения стандартов качества, безопасности и эффективности. Регуляторные требования и методологии оценки играют ключевую роль в обеспечении того, что конечный продукт будет надежным и безопасным для пациента.

Нормативная Документация и Фармакопейные Требования

Фармакопеи – это своды стандартов и требований к лекарственным средствам, их качеству и методам контроля.

• Государственная фармакопея (ГФ XIV):
  • Определение вязкости образцов геля проводится в соответствии с методикой ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость». Это критически важный параметр, определяющий способность геля к нанесению, распределению и удержанию на поверхности.
  • Определение значения pH осуществляется согласно ОФС.1.2.1.0004.15 «Ионометрия». pH геля для наружного применения должен быть максимально близок к физиологическому pH кожи (5.5-6.5) для минимизации раздражения. Для пероральных гелей pH влияет на стабильность активного вещества и его абсорбцию.
• Вызовы для пероральных гелей:
  

  Примечательно, что для лекарственной формы «гели для приема внутрь» в российской и иностранных фармакопеях до сих пор отсутствуют четко сформулированные требования. Это создает серьезный вызов для разработчиков, поскольку им приходится опираться на общие принципы и самостоятельно научно обосновывать критерии качества. В связи с этим, при разработке пероральных гелей необходим экспериментальный и научно обоснованный подход к коррекции вкуса (особенно важно для детской и гериатрической практики) и обеспечению оптимальных реологических характеристик. Эти характеристики не только влияют на агрегативную стабильность геля, но и играют решающую роль в динамике высвобождения действующих веществ в ЖКТ.

Совместимость Компонентов и Оценка Безопасности

При разработке состава геля важно, чтобы все компоненты – активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) и вспомогательные вещества – были совместимы, безопасны и способствовали максимальному высвобождению активного вещества.

• Оценка совместимости компонентов:
  • Стрессовые эксперименты: Совместимость оценивается путем подвергания смеси АФИ и вспомогательных веществ повышенным температурам и влажности в течение длительного времени.
  • Аналитические методы: Изменения в составе или появление продуктов деградации отслеживаются с использованием:
    • Хроматографических методов (например, ВЭЖХ) для разделения и количественного определения компонентов.
    • Спектральных методов (ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия) для идентификации химических изменений.
    • Термических методов (ДСК, ТГА) для выявления изменений в физическом состоянии и термической стабильности.
  • «Потенциальная несовместимость»: Это понятие означает способность веществ к прямому или опосредованному химическому или неблагоприятному физическому взаимодействию, которое может проявиться как на этапе производства, так и при хранении. Предотвращение таких взаимодействий – ключевая задача фармацевтической разработки.
• Оценка раздражающего действия:
  • Особенно важна для гелей наружного применения.
  • In vivo тесты на кожное раздражение: Традиционно проводятся на животных моделях (например, кроликах), где оцениваются такие параметры как эритема (покраснение) и отек после нанесения геля.
  • In vitro методы с использованием реконструированного эпидермиса человека: Современные альтернативы животным тестам, позволяющие оценить жизнеспособность клеток, высвобождение медиаторов воспаления или изменение барьерной функции кожи. Эти методы более этичны и могут быть более предсказательными для человека.

Оценка Физико-химических и Биофармацевтических Свойств

Помимо совместимости и безопасности, необходимо тщательно контролировать физико-химические и биофармацевтические свойства геля, чтобы гарантировать его стабильность и эффективность.

• Коллоидная стабильность: Определяется методом центрифугирования. Гель должен выдерживать действие центробежных сил без расслоения или выделения жидкой фазы (синерезиса), что указывает на прочность его структуры.
• Термостабильность: Оценивается путем выдерживания образцов геля в термостате при повышенной температуре (например, 40-45 °C) в течение заданного периода (например, 7 суток) и последующей оценки изменений вязкости, pH, внешнего вида и высвобождения АФИ.
• Легкость нанесения: Для наружных гелей это свойство тесно связано с их тиксотропными характеристиками. Тиксотропные гели разжижаются под механическим воздействием (например, при выдавливании из тюбика или распределении по коже) и восстанавливают свою вязкость в состоянии покоя. Это обеспечивает удобство применения, равномерное распределение и хорошую фиксацию на поверхности кожи. Оценить это свойство можно с помощью реологических измерений, наблюдая сдвиговое разупрочнение и последующее восстановление структуры.
• Биофармацевтические исследования (динамика высвобождения): Эффективность лекарственной формы во многом определяется свойствами ее компонентов и скоростью высвобождения активных веществ.
  • Для гелей, особенно предназначенных для контролируемой доставки, динамика высвобождения активных компонентов изучается in vitro методами, например, методом диализа через полупроницаемую мембрану. Этот метод имитирует высвобождение лекарства в биологические жидкости и позволяет количественно оценить кинетику выхода АФИ из гелевой матрицы.
  • Растворы и гели часто обеспечивают наиболее интенсивное выделение и резорбцию биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки, что делает их предпочтительными для многих задач.

Выбор Упаковки и Средства Дозирования

Правильный выбор упаковки и средства дозирования является завершающим, но не менее важным этапом в разработке фармацевтического геля.

• Упаковка: Должна обеспечивать защиту от внешних воздействий (света, воздуха, влаги), химическую инертность по отношению к содержимому, а также стерильность (для некоторых форм). Материал упаковки (например, алюминиевые тубы, пластиковые флаконы) и ее конструкция должны предотвращать взаимодействие с гелем.
• Средство дозирования: Должно быть удобным для пациента и обеспечивать точное и воспроизводимое дозирование. Это могут быть тюбики, шприцы-дозаторы, флаконы с мерными ложками или пипетками. Правильное дозирование критически важно для эффективности и безопасности терапии.

Таким образом, комплексный подход к оценке качества, безопасности и эффективности фармацевтических гелей, основанный на строгих регуляторных требованиях и передовых научных методах, является фундаментом для создания инновационных и надежных лекарственных средств.

Заключение

Всесторонний анализ гелей и гелеобразователей позволяет утверждать, что эти уникальные дисперсные системы представляют собой одну из наиболее динамично развивающихся и перспективных областей в современной фармацевтической технологии. От фундаментальных определений и сложной классификации до детального изучения физико-химических свойств, механизмов гелеобразования, современных составов и технологических подходов – каждый аспект подчеркивает многогранность и важность гелей.

Мы увидели, как разнообразие гелеобразователей – от натуральных полисахаридов и белков до полусинтетических производных целлюлозы и синтетических полимеров, включая уникальные низкомолекулярные органические гелеобразователи с их механизмами самосборки – предоставляет фармацевтам широкий арсенал для создания инновационных лекарственных форм. Глубокое понимание реологических характеристик, таких как модули упругости и потерь, а также влияния внешних факторов (pH, температура) на эти свойства, является ключевым для целенаправленного дизайна и оптимизации гелевых систем.

Особое внимание уделено роли гелей в системах контролируемой и пролонгированной доставки лекарственных веществ, что открывает новые возможности для повышения эффективности терапии и улучшения качества жизни пациентов. Разработка пероральных гелей, маскирующих вкус и обеспечивающих удобство приема, является ярким примером адаптации технологии к потребностям пациентов.

Однако, наряду с огромным потенциалом, существуют и значительные вызовы, особенно в области регуляторных требований к новым гелевым лекарственным формам, таким как пероральные гели. Необходимость строгого контроля качества, совместимости компонентов, безопасности и эффективности требует междисциплинарного подхода, включающего углубленные аналитические исследования и биофармацевтические оценки.

В целом, гели и гелеобразователи остаются в фокусе научных исследований и разработок, обещая создание еще более эффективных, безопасных и удобных лекарственных форм, способных решить многие современные задачи здравоохранения. Дальнейшие исследования в этой области будут способствовать появлению нового поколения инновационных фармацевтических продуктов.

Список использованной литературы

1. Химическая энциклопедия. М.: Сов. энциклопедия, 1982.
2. Кройт Г.Р. Наука о коллоидах. М.: ИЛ, 1955. 540 с.
3. Зонтаг Г., Штренге К. Коагуляция и устойчивость дисперсных систем. Л.: Химия, 1973. 152 с.
4. Дерягин Б.В., Чураев Н.В., Муллер В.М. Поверхностные силы. М.: Наука, 1985. 398 с.
5. Суздалев И.П. Нанотехнология: физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов. М.: КомКнига, 2006. 592 с.
6. Evans D., Wennerstrom H. The Colloidal Domain: Where Physics, Chemistry, Biology, and Technology Meet. 2nd ed. N.Y.: Wiley, 1994. 672 p.
7. IUPAC. Compendium of Chemical Terminology. 2nd ed. (the «Gold Book») / Compiled by A.D. McNaught, A. Wilkinson. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1997. XML on-line corrected version: goldbook.iupac.org, 2006. Created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata. Updates compiled by A. Jenkins. Last update 07.09.2009.
8. Захарченко В.Н. Коллоидная химия: Учеб. для для медико-биолог. спец. вузов. М.: Высш. шк., 1989. 238 с.
9. Зимон А.Д., Лещенко А.Д. Коллоидная химия. М.: Химия, 1995. 326 с.
10. Айлер Р. Химия кремнезема. М.: Химия, 1982. 540 с.
11. Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».
12. Carbopol and its Pharmaceutical Significance: A Review.
13. Коллоидная химия: учебник / М.И. Гельфман. СПб.: Лань, 2010.
14. Коллоидная химия: примеры и задачи: учебное пособие / В.Ф. Марков, Т.А. Алексеева, Л.А. Брусницына, Л.Н. Маскаева. Уральский федеральный университет, 2015.
15. Основы коллоидной химии / Б.Д. Сумм. Издательский центр «Академия», 2010.
16. Полимерные гели / ООО «ХимТехПолимер». URL: himtehpolimer.ru
17. Классификация загустителей и гелеобразователей. URL: studme.org
18. Гелеобразователи / Норд Ингредиентс (Nord Ingredients). URL: nordingredients.ru
19. Загустители и гелеобразователи. URL: studfile.net
20. Бахрушина Е.О., Башкатова В.В., Загорулько Е.Ю., Теслев А.А. Гели для приема внутрь: современные подходы к разработке и оценке качества (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2017. № 11.
21. Реология и физико-химическая механика гетерофазных систем / ИНХС РАН.
22. Фармацевтическая технология: современные лекарственные формы / В.В. Азарова и др. ГЭОТАР-Медиа, 2015.
23. Анурова М.Н., Демина Н.Б., Кедик С.А., Каухова М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал. 2014. № 10.
24. Семкина О.А., Зверева В.И., Джавахян М.А., Павец Н.Р. Обоснование выбора структурообразователей геля для приема внутрь с субстанцией растительного происхождения // КиберЛенинка. 2019.
25. Роговина Л.З., Васильев В.Г., Браудо Е.Е. К определению понятия “полимерный гель” // КиберЛенинка. 2005.
26. Измайлова В.Н., Деркач С.Р., Сакварелидзе М.А., Левачев С.М., Воронько Н.Г. Гелеобразование в желатине и многокомпонентных системах на ее основе // КиберЛенинка. 2003.
27. Гелеобразователи (gelling agents) / НПО «Альтернатива». URL: npo-alternativa.ru
28. Бахрушина Е.О. Фармацевтическая разработка пероральных гелей. Сеченовский Университет, 2017.
29. Низкомолекулярные органические гелеобразователи растительного масла. Патент RU2716588C1 / Google Patents, 2020.
30. Золь-гель переход в объеме и на межфазных границах в многокомпонентных системах, содержащих желатину. disserCat, 2004.
31. Ковтун Е.В., Кулешов С.В., Гусев А.А., Крепкова Л.В. Разработка составов и технологии гелей, содержащих фитокомпозиции // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020. Т. 23. № 4.
32. Вязкопластичные лекарственные формы: учебное пособие.
33. Умарова Ф.А., Солиева Д.Ш. Разработка состава и технология геля противовоспалительного действия // КиберЛенинка. 2022.
34. Золь-гель процесс / Роснано. URL: nanometer.ru
35. Гели. Гелеобразователи. Промышленная технология гелей. URL: Allbest.ru
36. Кучерявенко О.В., Успанова Н.А., Токсанбаева А.Т., Шарипова Р.А., Асеева Т.В. Фармацевтические исследования по разработке геля венотонического действия на основе растительного экстракта // ResearchGate. 2024.
37. Загорулько Е.Ю., Теслев А.А. Гели для приема внутрь. Часть 2. Вспомогательные вещества (обзор) // SciSpace. 2021.
38. Роговина Л.З., Васильев В.Г., Матвеенко В.Н., Чурочкина Н.А., Пряхина Т.А. Реологические свойства растворов и гелей совместных систем гидрофобно-модифицированные полиакриламиды–новые вязкоупругие катионные поверхностно-активные вещества // КиберЛенинка. 2016.
39. Кукарина Г.В., Кащенко Д.Ю., Скрябина Е.А. Изучение структурно-механических свойств противоаллергического геля с фексофенадином // КиберЛенинка. 2021.
40. Загустители / Ataman Kimya A.Ş. URL: atamankimya.com
41. Кожевников И.С., Фуфаева М.С. Структурно-механические (реологические) свойства геля на основе поливинилового спирта // Известия высших учебных заведений. Серия «Химия и химическая технология». 2025.
42. Определение свойств геля с помощью испытаний на вращающемся реометре / NETZSCH Analyzing & Testing. URL: netzsch.com
43. Ганина В.И., Лапина Л.Г., Кравцова О.Н. Физико-химические процессы при гелеобразовании молочной сыворотки // КиберЛенинка. 2014.