Химические основы и молекулярные механизмы воспалительных процессов: комплексный анализ для академической работы

Введение: Воспаление как краеугольный камень патофизиологии

Воспаление — это не просто локальная реакция на повреждение, а сложнейший, универсальный защитный процесс, играющий центральную роль в патогенезе бесчисленного множества заболеваний: от банальной простуды до аутоиммунных патологий и онкологии. Его актуальность в современной медицине и биологии неоспорима, поскольку понимание тончайших молекулярных и химических механизмов воспалительной реакции открывает двери для разработки принципиально новых, более эффективных и целенаправленных терапевтических стратегий, что является ключевой целью современной фармакологии и клинической практики. Настоящая работа призвана систематизировать и глубоко проанализировать химические и молекулярные аспекты воспаления, предоставив исчерпывающую базу знаний для студентов медицинского и биологического профилей. Мы детально рассмотрим основные классы химических медиаторов, их биохимические пути синтеза, intricate взаимодействия цитокинов и молекул адгезии, ключевые ферментативные системы, роль активных форм кислорода и азота, а также механизмы перехода острого воспаления в хроническое и его разрешения, завершая анализом молекулярных мишеней современных противовоспалительных препаратов.

Основные классы химических медиаторов воспаления: синтез и активация

Воспаление, по своей сути, является тщательно оркестрованным молекулярным балетом, где главные партии исполняют медиаторы – биологически активные вещества, возникающие в ответ на повреждение. Эти молекулы не просто сигнализируют о проблеме; они активно регулируют каждый аспект воспалительного процесса: от увеличения проницаемости сосудов и миграции лейкоцитов до пролиферации клеток и индукции синтеза других жизненно важных веществ. По своему происхождению медиаторы делятся на две обширные категории: клеточные, образующиеся непосредственно в клетках, и гуморальные (плазменные), циркулирующие в жидких средах организма в виде неактивных предшественников.

Клеточные медиаторы: преформированные и новообразующиеся

Клеточные медиаторы представляют собой разнообразную группу молекул, которые либо уже присутствуют в клетках в готовом виде (преформированные), либо синтезируются de novo в ответ на воспалительный стимул (новообразующиеся).

К преформированным медиаторам относятся:

• Гистамин – это моноамин, продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Его основными источниками в очаге воспаления являются тучные клетки тканей и базофилы крови, которые высвобождают гистамин в преформированном виде практически мгновенно после повреждения. Гистамин играет ключевую роль в ранней фазе воспаления, вызывая расширение микроциркуляторных сосудов, что приводит к покраснению (рубор) и повышению локальной температуры (калор). Более того, он увеличивает проницаемость сосудистой стенки, способствуя выходу жидкости и белков плазмы в интерстициальное пространство, что проявляется отеком (тумор). Также гистамин стимулирует болевые нервные окончания, вызывая боль (долор).
• Серотонин – по своим свойствам этот медиатор схож с гистамином, хотя и обладает несколько меньшей активностью. Он также способствует повышению проницаемости сосудов и сужению венул, что может усиливать отек. Важной особенностью серотонина является его способность стимулировать тромбообразование и вызывать болевые ощущения.
• Лизосомные ферменты – целый арсенал гликолитических, липолитических и протеолитических ферментов, таких как коллагеназы, эластазы и катепсины, высвобождается из гранул различных клеток, особенно нейтрофилов, макрофагов и тучных клеток. Эти ферменты обладают мощным катаболическим действием, расщепляя компоненты внеклеточного матрикса и клеточные структуры, тем самым способствуя вторичной альтерации тканей и усугубляя повреждение.
• Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ) – это липидный медиатор, продуцируемый различными клетками, включая тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. ФАТ вызывает агрегацию тромбоцитов, вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов, а также является мощным хемоаттрактантом для лейкоцитов.
• Оксид азота (NO) – хотя и относится к активным формам азота, он также является клеточным медиатором, синтезируемым NO-синтазами. В физиологических концентрациях NO обладает вазодилатирующим действием и модулирует клеточные функции, но в больших количествах в очаге воспаления он становится одним из активных участников повреждения тканей.

Синтез новообразующихся медиаторов требует активации специфических ферментативных путей, и центральное место среди них занимает каскад арахидоновой кислоты, приводящий к образованию эйкозаноидов:

• Простагландины – синтезируются из арахидоновой кислоты (ненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран) под действием ферментов циклооксигеназ (ЦОГ). Они вызывают вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости, боль и лихорадку. Некоторые простагландины, например простагландин E₂ (PGE₂), также являются мощными индукторами синтеза других провоспалительных медиаторов.
• Лейкотриены – образуются из арахидоновой кислоты при участии ферментов липоксигеназ (ЛОГ). Они являются мощными хемоаттрактантами для лейкоцитов, вызывают бронхоспазм и повышают проницаемость сосудов. Лейкотриены играют ключевую роль в развитии аллергических реакций и астмы.
• Тромбоксаны – также синтезируются из арахидоновой кислоты через циклооксигеназный путь. Тромбоксан A₂ (TXA₂) является мощным вазоконстриктором и индуктором агрегации тромбоцитов, способствуя формированию тромбов в поврежденных сосудах.

Наконец, к клеточным медиаторам относятся цитокины и хемокины – это белковые молекулы, играющие ключевую роль в межклеточной коммуникации и регуляции иммунного ответа. Они регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней, например, способствуя созреванию дендритных клеток, активации Т-лимфоцитов и индукции синтеза антител B-лимфоцитами, а также регулируют рост и подвижность фибробластов. Цитокины классифицируются на:

• Провоспалительные цитокины: такие как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-12 (ИЛ-12) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Эти молекулы усиливают воспалительный ответ, стимулируют активацию и миграцию лейкоцитов, повышают проницаемость сосудов и индуцируют синтез других медиаторов.
• Противовоспалительные цитокины: например, интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-11 (ИЛ-11) и интерлейкин-13 (ИЛ-13). Эти цитокины, напротив, направлены на ограничение и разрешение воспаления, подавляя выработку провоспалительных медиаторов и способствуя регенерации тканей.

Гуморальные (плазменные) медиаторы и их каскады

Гуморальные медиаторы, в отличие от клеточных, образуются в жидких средах организма, преимущественно в плазме крови, из неактивных предшественников, синтезируемых в печени. Они включают в себя компоненты трех взаимосвязанных систем:

• Калликреин-кининовая система: Эта система играет важную роль в вазодилатации и боли. Её центральные игроки – кинины, такие как брадикинин и каллидин, которые образуются из α₂-глобулина плазмы, называемого кининогеном. Процесс образования кининов катализируется ферментами калликреинами, которые, в свою очередь, активируются под действием фактора Хагемана (XII фактора) – ключевого компонента свертывающей системы крови. Активированные кинины повышают проницаемость сосудистой стенки, способствуя развитию отека, вызывают боль и зуд, а также стимулируют тромбообразование.
• Система комплемента: Это сложный каскад из более чем 20 белков (от C1 до C9), циркулирующих в плазме в неактивном состоянии. При активации (по классическому, лектиновому или альтернативному пути) компоненты комплемента последовательно взаимодействуют друг с другом, образуя биологически активные фрагменты. Эти активированные компоненты комплемента выполняют множество функций:
  • Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов (например, анафилатоксины C3a и C5a).
  • Хемотаксис лейкоцитов к очагу воспаления (C5a).
  • Активация лейкоцитов, усиление их фагоцитарной активности.
  • Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости.
  • Лизис бактерий и клеток-мишеней через формирование мембраноатакующего комплекса (MAC), состоящего из C5b-C9.
• Система свертывания крови и фибринолиза: Эти две системы тесно взаимосвязаны и играют двойную роль в воспалении. С одной стороны, активация свертывания крови приводит к образованию фибринового сгустка, который локализует воспалительный очаг, предотвращая распространение инфекции. С другой стороны, продукты активации этих систем также являются медиаторами воспаления:
  • Фибринопептиды, образующиеся при расщеплении фибриногена, и продукты деградации фибрина активируют функции лейкоцитов, усиливая их адгезию к эндотелию и способствуя хемотаксису.
  • Фактор Хагемана, участвующий в активации калликреин-кининовой системы, также является инициатором внутреннего пути свертывания крови.

Взаимодействие этих систем создает сложную сеть обратной связи, которая тонко регулирует интенсивность и продолжительность воспалительного ответа, однако при нарушении баланса может приводить к патологическим состояниям.

Молекулы адгезии и цитокины: ключевые регуляторы инициации и прогрессии воспаления

Воспаление — это не только химические реакции, но и динамичные клеточные взаимодействия. Центральное место в этом процессе занимают цитокины и молекулы адгезии, которые формируют сложный гуморальный фон, определяющий как локальные проявления, так и системную клиническую картину воспалительной реакции. Их скоординированное действие обеспечивает своевременную доставку иммунных клеток в очаг повреждения и тонкую регуляцию их функций.

Молекулы адгезии и миграция лейкоцитов

Молекулы адгезии — это специализированные белки на поверхности клеток, обеспечивающие их взаимное связывание и взаимодействие с внеклеточным матриксом. В контексте воспаления их главная функция — направлять лейкоциты из кровотока в поврежденные ткани, что является критически важным этапом развития воспалительной реакции.

Процесс миграции лейкоцитов, известный как экстравазация, включает несколько последовательных шагов:

1. Роллинг (перекатывание): Лейкоциты в кровотоке замедляют свое движение и начинают «перекатываться» по поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды. Этот этап опосредуется взаимодействием селектинов (Е- и Р-селектинов на эндотелии, L-селектина на лейкоцитах).
2. Адгезия (прилипание): После замедления лейкоциты прочно прикрепляются к эндотелию. Этот шаг опосредуется усилением экспрессии молекул межклеточной адгезии на эндотелиальных клетках, таких как молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), и их взаимодействием с интегринами на поверхности лейкоцитов.
3. Диапедез (проникновение): Лейкоциты проникают через эндотелиальный барьер и базальную мембрану, используя межклеточные контакты и разрушая внеклеточный матрикс.
4. Хемотаксис: После проникновения в ткань лейкоциты движутся по градиенту концентрации хемокинов к самому очагу воспаления.

Экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных клетках строго регулируется. Одним из важнейших индукторов этого процесса является фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Этот провоспалительный цитокин, продуцируемый активированными макрофагами и другими иммунными клетками, стимулирует эндотелий к усиленной продукции ICAM-1 и других адгезионных молекул. Аналогичное действие оказывает интерлейкин-1β (ИЛ-1β), который также индуцирует экспрессию молекул адгезии как на эндотелиальных, так и на лейкоцитарных клетках.

Другие провоспалительные цитокины, такие как интерферон-γ (ИФНγ), также могут усиливать экспрессию ICAM-1. Например, усиленная экспрессия ICAM-1 на эпителии дыхательных путей при воспалении играет критическую роль в адгезии эозинофилов, что важно при аллергических реакциях и астме. Взаимодействие интегринов на моноцитах с молекулами ICAM на эндотелиальных клетках легких является основным механизмом адгезии моноцитов к легочным капиллярам, что демонстрирует высокоспецифический характер этих молекулярных связей.

Провоспалительные цитокины: механизмы действия

Провоспалительные цитокины – это молекулы-сигналы, которые запускают и поддерживают каскад реакций, характерных для воспаления. Они активируют иммунные клетки, инициируют синтез дополнительных медиаторов, усиливают сосудистую проницаемость и направляют лейкоциты к месту повреждения.

• Интерлейкин-1β (ИЛ-1β): Этот цитокин является одним из центральных медиаторов иммунного ответа. Он экспрессируется активированными моноцитами и макрофагами в ответ на PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns – молекулярные паттерны, связанные с патогенами) и DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns – молекулярные паттерны, связанные с повреждением), которые служат сигналами опасности. ИЛ-1β синтезируется в неактивной форме (про-ИЛ-1β), а его активация происходит в результате уникального процесса, опосредованного каспазой 1. Каспаза 1, в свою очередь, активируется сложным внутриклеточным белковым комплексом, известным как инфламмасома. Активированный ИЛ-1β инициирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, а также стимулирует синтез белков острой фазы в печени.
• Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α): Это еще один мощный провоспалительный цитокин, продуцируемый преимущественно моноцитами и макрофагами. ФНО-α вызывает как местные, так и системные воспалительные реакции. Он является эндогенным пирогеном, способствуя развитию лихорадки, индуцирует экспрессию молекул адгезии на эндотелии, тем самым способствуя миграции лейкоцитов. ФНО-α оказывает мощное провоспалительное действие, индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, факторов роста и других медиаторов воспаления, вызывает повреждение кровеносных сосудов и является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов.
• Интерлейкин-6 (ИЛ-6): Вырабатывается лейкоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами в ответ на различные стимулы. ИЛ-6 является ключевым индуктором воспалительной реакции, стимулирует дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в провоспалительные Th-лимфоциты, а также запускает синтез белков острой фазы (таких как С-реактивный белок) в печени. Он играет важную роль в регуляции иммунного ответа и обмена веществ в условиях воспаления.
• Интерлейкин-8 (ИЛ-8): Это хемокин, или хемоаттрактантный цитокин, секретируемый макрофагами, тучными клетками и эндотелиоцитами. Его основная функция – привлечение лейкоцитов к месту воспаления. Выброс ИЛ-8 приводит к активному хемотаксису нейтрофилов, базофилов и Т-лимфоцитов, направляя их по градиенту концентрации непосредственно в очаг повреждения. Кроме того, ИЛ-8 способствует неоангиогенезу – образованию новых кровеносных сосудов, что необходимо для регенерации тканей.
• Интерлейкин-12 (ИЛ-12): Этот цитокин продуцируется макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 играет важную роль в развитии клеточного иммунного ответа, стимулируя дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Th1-клетки, которые продуцируют ИФНγ и усиливают цитотоксический ответ.

Противовоспалительные цитокины: механизмы разрешения

В то время как провоспалительные цитокины запускают и поддерживают воспаление, противовоспалительные цитокины играют критическую роль в его ограничении и разрешении. Они сигнализируют о необходимости снижения интенсивности воспалительной реакции и перехода к фазе регенерации.

• Интерлейкин-10 (ИЛ-10): Является одним из ключевых противовоспалительных цитокинов. ИЛ-10 синтезируется активированными CD4⁺— и CD8⁺-Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, тучными клетками и моноцитами/макрофагами. Его основное действие заключается в подавлении выработки провоспалительных молекул, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, а также хемокинов. ИЛ-10 также ингибирует клеточный иммунитет, предотвращает дифференцировку моноцитов в тканевые макрофаги и способствует апоптозу активированных иммунных клеток, тем самым ограничивая повреждение тканей.
• Интерлейкин-4 (ИЛ-4): Этот цитокин продуцируется Th2-лимфоцитами, базофилами и тучными клетками. ИЛ-4 играет важную роль в развитии гуморального иммунного ответа, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов и синтез антител класса IgE. В контексте воспаления ИЛ-4 обладает противовоспалительными свойствами, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и способствуя альтернативной активации макрофагов (фенотип М2), которая связана с разрешением воспаления и репарацией тканей.
• Интерлейкин-13 (ИЛ-13): Подобно ИЛ-4, ИЛ-13 продуцируется Th2-лимфоцитами. Его функции во многом перекрываются с ИЛ-4, включая индукцию синтеза IgE и модуляцию активности макрофагов в направлении М2-фенотипа. ИЛ-13 способствует разрешению воспаления, снижая продукцию провоспалительных медиаторов и стимулируя фиброзные процессы, направленные на восстановление поврежденных тканей.
• Интерлейкин-11 (ИЛ-11): Этот цитокин, помимо своих гемопоэтических функций, также обладает противовоспалительными свойствами. ИЛ-11 может подавлять синтез некоторых провоспалительных цитокинов и усиливать барьерные функции слизистых оболочек, способствуя разрешению воспалительной реакции.

Сложное взаимодействие между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, а также их синергизм с молекулами адгезии, является краеугольным камнем регуляции воспалительного ответа. Нарушение этого баланса лежит в основе многих хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Ферментативные системы в продукции воспалительных соединений

За кулисами сложного танца воспалительных медиаторов стоит армия ферментов – молекулярных катализаторов, которые направляют биохимические реакции, приводящие к синтезу или активации ключевых молекул. Понимание этих ферментативных систем критически важно для разработки лекарственных средств, способных модулировать воспалительный ответ.

Циклооксигеназы и липоксигеназы

Как мы уже упоминали, эйкозаноиды – обширный класс липидных медиаторов, производных арахидоновой кислоты, – играют центральную роль в воспалении. Их синтез катализируется двумя основными семействами ферментов:

• Циклооксигеназы (ЦОГ): Это ключевые ферменты в каскаде арахидоновой кислоты, катализирующие превращение арахидоновой кислоты в циклические эндоперекиси, которые затем служат субстратами для синтеза простагландинов и тромбоксанов. Существуют две основные изоформы ЦОГ:
  • ЦОГ-1 (конститутивная): Эта изоформа экспрессируется практически во всех тканях в нормальных физиологических условиях. Она отвечает за синтез простагландинов, выполняющих «домашние» функции, такие как защита слизистой оболочки желудка, регуляция почечного кровотока и агрегация тромбоцитов (синтез тромбоксана A₂).
  • ЦОГ-2 (индуцибельная): Экспрессия ЦОГ-2 значительно усиливается в ответ на воспалительные стимулы (например, цитокины ИЛ-1β, ФНО-α) и участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, которые вызывают боль, отек и лихорадку.

  Именно различия в функциях ЦОГ-1 и ЦОГ-2 стали мишенью для разработки нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Ингибирование ЦОГ-2 является желаемым эффектом для снижения воспаления, тогда как ингибирование ЦОГ-1 может вызывать нежелательные побочные эффекты, такие как поражение ЖКТ. Ингибирование ЦОГ приводит к снижению выработки эндоперекисей, простагландинов и тромбоксана A₂.

• Липоксигеназы (ЛОГ): Эти ферменты также участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты, но по другому пути, приводящему к образованию лейкотриенов. Например, 5-липоксигеназа (5-ЛОГ) катализирует образование 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HPETE), которая является предшественником всех лейкотриенов. Лейкотриены, как уже упоминалось, играют важную роль в хемотаксисе лейкоцитов, повышении сосудистой проницаемости и бронхоспазме.

Каспазы, калликреины и лизосомные ферменты

Помимо ферментов, метаболизирующих липидные медиаторы, существует ряд других ключевых ферментативных систем:

• Каспаза 1: Этот фермент является членом семейства цистеиновых протеаз, играющих центральную роль в апоптозе и воспалении. В контексте воспаления, каспаза 1 приобретает особую значимость благодаря своей способности модифицировать неактивный предшественник интерлейкина-1β (про-ИЛ-1β) в его биологически активную форму. Активация каспазы 1 происходит в сложной белковой платформе, известной как инфламмасома, которая собирается в ответ на различные повреждающие стимулы и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны (DAMPs).
• Калликреины: В плазме крови и тканях присутствуют калликреины (плазменный и тканевой), которые существуют в неактивном состоянии в виде калликреиногенов. Эти проферменты активируются под действием фактора Хагемана (XII фактора), который активируется при контакте с поврежденными поверхностями. Активированные калликреины расщепляют α₂-глобулин плазмы, называемый кининогеном, с образованием мощных вазоактивных пептидов – кининов (например, брадикинина), которые усиливают боль, отек и вазодилатацию.
• Лизосомные ферменты: Лизосомы – это органеллы, содержащие широкий спектр гидролитических ферментов, способных расщеплять белки, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты. В процессе воспаления, особенно из активированных нейтрофилов, макрофагов и тучных клеток, происходит высвобождение этих ферментов (например, коллагеназ, эластаз, катепсинов) в межклеточное пространство. Эти ферменты активируют катаболические реакции и оказывают прямое повреждающее воздействие на окружающие ткани, способствуя вторичной альтерации, что может усугублять повреждение и поддерживать воспалительный процесс.

Понимание механизмов действия этих ферментативных систем позволяет разрабатывать целевые терапевтические подходы, направленные на ингибирование или, наоборот, активацию определенных путей для модуляции воспаления.

Активные формы кислорода и азота (АФК и АФА): роль в патогенезе и антиоксидантная регуляция

На клеточном уровне воспаление часто сопровождается всплеском активности молекул, которые, будучи жизненно важными для защиты, в избытке становятся разрушительными. Речь идет об активных формах кислорода (АФК) и азота (АФА) – химических соединениях с высокой реакционной способностью, которые играют двойственную роль в патогенезе воспаления: от бактерицидного оружия до мощных деструкторов тканей.

Классификация и функции АФК/АФА

Активные формы кислорода (АФК) – это группа производных молекулы кислорода, которые содержат неспаренные электроны (свободные радикалы) или обладают высокой реакционной способностью. К ним относятся:

• Супероксидный анион-радикал (O₂^•−): Образуется при одноэлектронном восстановлении молекулярного кислорода. Является первичной АФК, из которой могут образовываться другие, более реакционноспособные формы.
• Перекись водорода (H₂O₂): Не является свободным радикалом, но обладает высокой окислительной способностью и легко проникает через клеточные мембраны. Образуется из супероксидного анион-радикала под действием супероксиддисмутазы.
• Гидроксильный радикал (HO^•): Один из самых реакционноспособных и токсичных свободных радикалов. Образуется в результате реакции Фентона (из H₂O₂ и ионов металлов, таких как Fe²⁺) или реакции Габера-Вайсса (из O₂^•− и H₂O₂).
• Пероксидный радикал (HO₂^•): Протонированная форма супероксидного анион-радикала, обладающая большей липофильностью и способностью инициировать перекисное окисление липидов.
• Синглетный кислород (¹O₂): Возбужденное состояние молекулы кислорода с измененной электронной конфигурацией, обладающее высокой реакционной способностью и способностью повреждать клеточные компоненты.

Активные формы азота (АФА) – это группа высокореакционных соединений, содержащих оксид азота (NO):

• Оксид азота (NO): Свободный радикал, синтезируемый NO-синтазами. В низких концентрациях NO является важным сигнальным медиатором, регулирующим вазодилатацию, нейротрансмиссию и иммунные функции. В больших концентрациях, особенно в условиях воспаления, он становится мощным провоспалительным и цитотоксическим агентом.
• Пероксинитрит (ONOO⁻): Высокоактивное нерадикальное соединение, образующееся при быстрой реакции оксида азота с супероксидным анион-радикалом (NO + O₂^•− → ONOO⁻). Пероксинитрит является одним из наиболее мощных окислителей и нитрирующих агентов в биологических системах.

Двойственная роль АФК и АФА проявляется в том, что они выступают как:

• Бактерицидные агенты: Фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, макрофаги) продуцируют АФК и АФА в процессе «респираторного взрыва» для уничтожения патогенов.
• «Вторичные мессенджеры» при внутриклеточной передаче сигналов, выполняя функцию посттрансляционной модификации белков (например, нитрозилирование).
• Пусковой фактор индукции апоптоза, что является важным механизмом удаления поврежденных клеток.

Однако, чрезмерная продукция АФК и АФА может привести к серьезному повреждению клеток и тканей, способствуя хронизации воспаления. АФК участвуют в ключевых этапах воспалительного процесса, включая увеличение проницаемости стенки сосудов, миграцию лейкоцитов, респираторный взрыв и фагоцитоз, а также ангиогенез.

Механизмы повреждающего действия АФК/АФА

Патологически усиленная активация продукции АФК и АФА приводит к масштабным повреждениям клеточных структур и нарушению их функций:

• Перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран: Свободные радикалы атакуют полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфолипидов клеточных мембран, инициируя цепные реакции перекисного окисления. Это приводит к образованию высокореактивных продуктов (например, малонового диальдегида), нарушению целостности и проницаемости мембран, изменению активности мембранных ферментов и рецепторов, что в конечном итоге вызывает дисфункцию и гибель клеток.
• Денатурация белков: АФК и АФА могут окислять аминокислотные остатки в белках (например, цистеин, метионин, триптофан), приводить к образованию ковалентных сшивок, агрегации белков и их протеолизу. Это нарушает структуру и функцию ферментов, структурных белков, рецепторов, транспортных систем, что критически сказывается на жизнедеятельности клетки.
• Повреждение ДНК: АФК и АФА способны вызывать повреждения ДНК, такие как одно- и двухцепочечные разрывы, модификации оснований (например, образование 8-оксогуанина) и образование ДНК-белковых сшивок. Эти повреждения приводят к мутациям, нарушению репликации и транскрипции, что может инициировать апоптоз или, в случае выживания клетки, способствовать канцерогенезу.
• Индукция апоптоза: Избыточная продукция АФК является мощным сигналом для индукции программируемой клеточной смерти – апоптоза. Это может быть как защитным механизмом для удаления поврежденных и потенциально опасных клеток, так и патологическим процессом, приводящим к массовой гибели функциональных тканей при хроническом воспалении.
• Влияние на метаболизм оксида азота и функции эндотелия: Высокая активность свободных радикалов может нарушать баланс между продукцией и утилизацией NO, приводя к образованию пероксинитрита, который повреждает эндотелиальные клетки, нарушает их барьерную функцию и способствует развитию эндотелиальной дисфункции, что является ключевым звеном в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с воспалением.

Главными источниками АФК во многих типах клеток являются митохондрии (в процессе клеточного дыхания), а также пероксисомы (при метаболизме жирных кислот) и гладкий эндоплазматический ретикулум (ферменты цитохрома P450).

Антиоксидантные системы и их регуляция

Для защиты от разрушительного действия АФК и АФА клетки обладают сложной системой антиоксидантной защиты, включающей как ферментативные, так и неферментативные компоненты. Ферментативные системы играют ключевую роль в нейтрализации АФК:

• Супероксиддисмутаза (СОД): Этот фермент является первой линией защиты от супероксидного анион-радикала (O₂^•−). СОД катализирует его дисмутацию, превращая две молекулы супероксида в менее токсичную перекись водорода (H₂O₂) и молекулярный кислород (O₂).
  2O2•− + 2H+ → H2O2 + O2

  Существуют различные изоформы СОД: цитозольная Cu,Zn-СОД; митохондриальная Mn-СОД; и внеклеточная Cu,Zn-СОД.

• Каталаза: Этот фермент локализуется преимущественно в пероксисомах и эффективно нейтрализует перекись водорода, превращая ее в воду и кислород.
  2H2O2 → 2H2O + O2

  Каталаза обладает одной из самых высоких скоростей реакции среди всех ферментов.

• Глутатион- и тиоредоксин-пероксидазы: Эти ферменты также участвуют в нейтрализации перекиси водорода и органических гидропероксидов. Глутатионпероксидаза использует восстановленный глутатион (GSH) в качестве субстрата, окисляя его до дисульфида глутатиона (GSSG), в то время как тиоредоксин-пероксидазы используют тиоредоксин.
  H2O2 + 2GSH → GSSG + 2H2O

  Снижение активности этих ферментов и истощение запасов глутатиона, например, при инфекционно-воспалительных процессах в клетках печени, ведет к усилению цитолиза (разрушения клеток) из-за накопления АФК и повреждения клеточных структур.

Эффективность антиоксидантной системы определяет способность организма противостоять оксидативному стрессу и разрешать воспаление. Дисбаланс между продукцией АФК/АФА и антиоксидантной защитой является ключевым фактором в патогенезе многих заболеваний, связанных с хроническим воспалением.

Химическая регуляция перехода воспаления в хроническое состояние и механизмы разрешения

Воспаление – процесс, который в идеале должен быть самоограничивающимся и заканчиваться полным восстановлением поврежденных тканей. Однако в ряде случаев этот механизм дает сбой, и острое воспаление переходит в хроническую форму, создавая условия для длительного повреждения и дисфункции органов. Понимание химических и молекулярных факторов, лежащих в основе этого перехода и, напротив, механизмов разрешения, имеет фундаментальное значение.

От острого к хроническому: молекулярный дисбаланс

Острое воспаление представляет собой быструю, самоограничивающуюся реакцию организма, направленную на доставку лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов) и белков плазмы крови в очаг инфекции или повреждения ткани. Оно обычно длится от нескольких часов до нескольких дней.

Хроническое воспаление, напротив, является сложным и длительным биологическим процессом, возникающим при нарушении нормальной резолюции острого воспаления. Его отличительные черты – это пролиферация фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скопление в очаге макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов.

В основе хронического воспалительного процесса лежит глубокий дисбаланс между факторами, способствующими воспалению, и механизмами, направленными на его подавление. Этот дисбаланс может быть вызван множеством причин:

• Сохраняющийся патоген или раздражитель: Если инфекционный агент (например, некоторые бактерии, вирусы, грибы) или неинфекционный раздражитель (например, токсины, аллергены, аутоантигены, кристаллы мочевой кислоты при подагре) не удаляются эффективно из организма, они продолжают стимулировать иммунную систему, поддерживая воспаление.
• Длительная выработка провоспалительных цитокинов: Постоянная активация иммунных клеток (особенно макрофагов и лимфоцитов) приводит к непрерывной гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-12). Эти цитокины запускают каскад реакций, которые поддерживают воспаление: активируют другие иммунные клетки, стимулируют синтез дополнительных медиаторов воспаления, усиливают сосудистую проницаемость и хемотаксис лейкоцитов.
• Недостаточность продукции противовоспалительных медиаторов: Дефицит или неэффективность действия противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) и других молекул, направленных на разрешение воспаления, препятствует его угасанию.
• Неэффективное удаление поврежденных клеток и тканей: Нарушение механизмов клиренса апоптотических клеток и продуктов распада может приводить к постоянной стимуляции иммунной системы и поддержанию воспаления.
• Неправильная активация макрофагов: Макрофаги – это ключевые клетки в очаге хронического воспаления. Они могут существовать в двух функциональных состояниях:
  • Классическая активация (М1-фенотип): Макрофаги М1-фенотипа активируются провоспалительными цитокинами (например, ИФНγ и ФНО-α) и участвуют в уничтожении патогенов, продуцируя большое количество провоспалительных цитокинов, АФК и АФА. Их длительная активация усиливает воспаление и вызывает значительное разрушение тканей, что является одним из ярких признаков хронического воспаления.
  • Альтернативная активация (М2-фенотип): Макрофаги М2-фенотипа активируются противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-13) и играют роль в разрешении воспаления, репарации тканей, фиброзе и подавлении иммунного ответа. Сдвиг баланса в сторону М1-фенотипа способствует хронизации.
• Чрезмерная продукция активных форм кислорода (��ФК): Как уже обсуждалось, неконтролируемая выработка АФК приводит к повреждению клеточных мембран, белков и ДНК, что не только усугубляет повреждение, но и может поддерживать воспаление через высвобождение DAMPs и активацию сигнальных путей.
• Ремоделирование тканей, фиброз и ангиогенез: Длительное воздействие патологического стимула и постоянная активация иммунных клеток приводят к структурным изменениям в тканях. Гиперпродукция факторов роста и цитокинов стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к фиброзу. Также наблюдается усиленный ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов, необходимых для питания воспаленной ткани, но также поддерживающих инфильтрацию иммунными клетками.

Молекулярные механизмы разрешения воспаления

Разрешение воспалительного процесса – это активный, строго регулируемый процесс, а не пассивное затухание. Он включает в себя целый комплекс молекулярных механизмов, направленных на восстановление гомеостаза:

1. Компенсаторный выброс противовоспалительных субстанций: Организм активно синтезирует и высвобождает противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13. Эти молекулы призваны ограничить повреждающее действие провоспалительных медиаторов и переключить клеточные ответы в режим регенерации.
   • Интерлейкин-10 (ИЛ-10) является ключевым игроком в этом процессе. Он снижает выработку многих провоспалительных молекул (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, хемокинов), подавляет продукцию других провоспалительных цитокинов макрофагами и дендритными клетками, предотвращает дифференцировку моноцитов в тканевые макрофаги (М1-фенотип) и способствует апоптозу активированных иммунных клеток, что крайне важно для очистки очага воспаления.
   • ИЛ-4 и ИЛ-13 способствуют альтернативной активации макрофагов (М2-фенотип), которые активно участвуют в фагоцитозе клеточного дебриса, ремоделировании тканей и синтезе противовоспалительных медиаторов.
2. Уменьшение проницаемости сосудистой стенки: Нарушение активности медиаторов, повышающих проницаемость (гистамин, брадикинин, лейкотриены), приводит к восстановлению целостности эндотелиального барьера, что прекращает экссудацию жидкости и белков в ткани.
3. Инактивация медиаторов воспаления: Специализированные ферменты активно расщепляют и инактивируют провоспалительные медиаторы, уменьшая их концентрацию в очаге. Например, кининазы расщепляют брадикинин, а ферменты, участвующие в метаболизме эйкозаноидов, дезактивируют простагландины и лейкотриены.
4. Удаление продуктов распада и апоптотических клеток: Макрофаги и другие фагоциты активно поглощают клеточный дебрис, апоптотические клетки и остатки патогенов. Этот процесс, называемый эффероцитозом, является критически важным для предотвращения вторичного некроза и высвобождения DAMPs, которые могли бы поддерживать воспаление.
5. Перепрограммирование клеточных ответов: В очаге разрешения воспаления происходит смена фенотипов иммунных клеток. Например, макрофаги переключаются с М1- на М2-фенотип, лимфоциты-хелперы Th1-фенотипа уступают место Th2- и Treg-клеткам, которые продуцируют противовоспалительные цитокины.
6. Синтез специализированных проразрешающих медиаторов: В последние годы открыт целый класс липидных медиаторов, производных полиненасыщенных жирных кислот (таких как эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты), которые активно способствуют разрешению воспаления. К ним относятся резолвины, протектины и марезины. Они стимулируют эффероцитоз, ингибируют миграцию нейтрофилов и синтез провоспалительных цитокинов.

Таким образом, переход от острого воспаления к хроническому является результатом сложного молекулярного дисбаланса, тогда как разрешение воспаления – это активный, многогранный процесс, тщательно регулируемый химическими сигналами и клеточными взаимодействиями.

Молекулярные мишени и механизмы действия современных противовоспалительных препаратов

Разработка эффективных противовоспалительных препаратов всегда была в центре внимания фармакологии. Современный подход базируется на глубоком понимании химических основ и молекулярных механизмов воспаления, позволяя создавать лекарства с высокой специфичностью действия. Основными мишенями для лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одним из самых широко используемых классов лекарственных средств для купирования боли, лихорадки и воспаления. Их основной механизм действия обусловлен ингибированием циклооксигеназы (простагландинсинтазы), как уже упоминалось, ключевого фермента в каскаде арахидоновой кислоты.

• Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
  • Большинство классических НПВП (например, аспирин, ибупрофен, диклофенак) являются неселективными ингибиторами ЦОГ, подавляя активность как конститутивной ЦОГ-1, так и индуцибельной ЦОГ-2. Это приводит к снижению выработки эндоперекисей, простагландинов (ответственных за боль, лихорадку, отек) и тромбоксана A₂ (важного для агрегации тромбоцитов).
  • Неселективные ингибиторы ЦОГ могут быть необратимого действия (например, аспирин, который ацетилирует активный центр фермента) или обратимого действия.
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были разработаны для уменьшения побочных эффектов, связанных с ингибированием ЦОГ-1 (например, повреждение слизистой ЖКТ, нарушение функции почек). Они избирательно подавляют синтез провоспалительных простагландинов, продуцируемых ЦОГ-2, минимизируя влияние на «физиологические» простагландины ЦОГ-1.
• Действие на фазы воспаления: НПВП действуют преимущественно на экссудативную и пролиферативную фазы воспаления, уменьшая отек, боль и лихорадку, а также замедляя рост грануляционной ткани. При этом они существенно не влияют на процессы альтерации (первичного повреждения).
• Инактивация свободных радикалов: Некоторые НПВП, помимо основного действия, обладают способностью инактивировать свободные радикалы (например, индометацин, диклофенак), тем самым дополнительно снимая их провоспалительное и повреждающее действие на ткани.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Глюкокортикостероиды (ГКС), или стероидные противовоспалительные препараты, являются одними из самых мощных противовоспалительных и иммуносупрессивных средств. Их выраженный эффект обусловлен сложным молекулярным механизмом действия:

• Связывание с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами: ГКС – это липофильные молекулы, которые легко проникают через клеточную мембрану и связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (ГКР). Образовавшийся комплекс «ГКС-ГКР» транслоцируется в ядро клетки.
• Изменение экспрессии генов: В ядре комплекс ГКС-ГКР связывается с специфическими регуляторными участками ДНК (глюкокортикоид-респонсивными элементами, GREs) или взаимодействует с другими транскрипционными факторами, изменяя экспрессию многих генов. Это приводит как к подавлению синтеза провоспалительных белков, так и к индукции синтеза противовоспалительных.
• Подавление активности NF-κB и AP-1: Одним из ключевых механизмов является подавление активности транскрипционных факторов NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и AP-1 (Activator Protein-1). Эти факторы играют центральную роль в экспрессии генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8), молекул адгезии и ферментов (ЦОГ-2, NO-синтазы). Подавляя их активность, ГКС значительно снижают продукцию этих медиаторов.
• Индукция синтеза липокортина-1 (аннексина A1): ГКС индуцируют синтез липокортина-1, который является мощным противовоспалительным белком. Липокортин-1 ингибирует фосфолипазу A₂ – фермент, высвобождающий арахидоновую кислоту из клеточных мембран, тем самым подавляя весь каскад синтеза эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов). Кроме того, липокортин-1 подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов.
• Стабилизация лизосомальных мембран: ГКС стабилизируют мембраны лизосом, предотвращая высвобождение лизосомных ферментов, которые могут повреждать ткани.

Благодаря этим многогранным механизмам ГКС обладают выраженным противовоспалительным, иммуносупрессивным и десенсибилизирующим действием.

Модуляторы активности цитокинов и антиоксиданты

С развитием молекулярной биологии стало возможным создание препаратов, специфически воздействующих на цитокины и другие молекулярные мишени.

• Модуляция активности цитокинов: Это важная терапевтическая стратегия, особенно при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях.
  • Моноклональные антитела (МА): Разработаны МА, направленные против провоспалительных цитокинов или их рецепторов. Например:
    • Анти-ФНО-α препараты: Инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт – это МА, которые связывают и нейтрализуют ФНО-α, тем самым блокируя его провоспалительные эффекты. Применяются при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориазе.
    • Анти-ИЛ-6 рецептор препараты: Тоцилизумаб блокирует рецепторы ИЛ-6, предотвращая его связывание и активацию сигнальных путей. Применяется при ревматоидном артрите и системном ювенильном идиопатическом артрите.
  • Рекомбинантные формы противовоспалительных цитокинов: Введение экзогенных противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, может быть использовано для ограничения повреждающего действия провоспалительных медиаторов и смещения иммунного ответа в сторону разрешения.
  • Антагонисты рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1RA): Анакинра – это рекомбинантный человеческий антагонист рецептора ИЛ-1, который блокирует связывание ИЛ-1α и ИЛ-1β с их рецептором, оказывая противовоспалительные эффекты. Применяется при некоторых аутовоспалительных синдромах.
• Фармакологическая регуляция свободнорадикального окисления (антиоксиданты): Учитывая деструктивное действие АФК в патогенезе многих заболеваний, предупреждение их выработки, нейтрализация и элиминация избытка радикалов кислорода и продуктов свободнорадикального окисления являются патогенетически обоснованными направлениями в терапии. Это включает применение:
  • Прямых антиоксидантов: Молекул, которые непосредственно нейтрализуют свободные радикалы (например, витамины C и E, глутатион, флавоноиды).
  • Индукторов антиоксидантных ферментов: Веществ, которые стимулируют синтез эндогенных антиоксидантных ферментов (СОД, каталазы, глутатионпероксидазы).
  • Хелаторов металлов: Соединений, которые связывают ионы металлов (например, железа, меди), участвующие в образовании гидроксильного радикала.

Современная фармакология продолжает активно исследовать новые молекулярные мишени и разрабатывать более специфичные и безопасные противовоспалительные препараты, которые способны точно модулировать воспалительный ответ, минимизируя при этом нежелательные побочные эффекты.

Заключение

Воспаление, будучи фундаментальным защитным процессом, в своей основе имеет чрезвычайно сложную и многоуровневую химическую и молекулярную архитектуру. От мгновенного высвобождения преформированных медиаторов до тонкой настройки экспрессии генов цитокинов и функционирования многокомпонентных ферментативных каскадов – каждый этап воспалительной реакции представляет собой результат скоординированных биохимических преобразований.

В ходе данного исследования мы детально рассмотрели основные классы химических медиаторов – клеточных и гуморальных, – углубившись в их биохимические пути синтеза и активации, включая каскад арахидоновой кислоты и кининовые системы. Особое внимание было уделено сложным взаимодействиям цитокинов и молекул адгезии, которые определяют миграцию лейкоцитов и межклеточные коммуникации в очаге воспаления. Мы систематизировали ключевые ферментативные системы, такие как циклооксигеназы, липоксигеназы, каспазы и калликреины, подчеркнув их роль в продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных соединений. Исключительно важным аспектом стал анализ активных форм кислорода и азота, их двойственной роли в патогенезе воспаления, механизмов клеточного повреждения и, что особенно важно, функционирования сложнейших антиоксидантных систем, направленных на поддержание клеточного гомеостаза.

Наконец, мы проанализировали химическую регуляцию перехода острого воспаления в хроническое, выявив критический молекулярный дисбаланс, и подробно описали активные механизмы разрешения воспалительного процесса, включая роль противовоспалительных цитокинов и специализированных проразрешающих медиаторов. Завершающим аккордом стало рассмотрение молекулярных мишеней и механизмов действия современных противовоспалительных препаратов – НПВП, ГКС, а также новейших модуляторов активности цитокинов и антиоксидантов.

Глубокое понимание этих процессов не просто расширяет академические знания, но и является краеугольным камнем для разработки новых, более целенаправленных и эффективных терапевтических стратегий. Будущие исследования, несомненно, продолжат раскрывать новые грани молекулярного мира воспаления, что позволит создать персонализированные подходы к лечению широкого спектра заболеваний и улучшить качество жизни миллионов людей.

Список использованной литературы

1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии: учебник для студентов медицинских ВУЗов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. 688 с.
2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии): учебник для студентов медицинских ВУЗов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 656 с.
3. Биохимия: учебник / под ред. проф. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
4. Николаев А.Я. Биологическая химия. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998.
5. Полинг Л., Полинг П. Химия. М.: Мир, 1978.
6. Лекция №9. Мишени лекарственных средств. URL: https://www.bsmu.by/upload/documents/lecture/farmakologia/lekcia-9.pdf (дата обращения: 18.10.2025).
7. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinov-v-realizatsii-vospalitelnoy-reaktsii (дата обращения: 18.10.2025).
8. Челомбитько М.А. Роль активных форм кислорода в воспалении: мини-обзор. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30559798 (дата обращения: 18.10.2025).
9. Роль оксида азота и активных форм кислорода в метаболизме лекарственных средств при инфекционно-воспалительных процессах. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-oksida-azota-i-aktivnyh-form-kisloroda-v-metabolizme-lekarstvennyh-sredstv-pri-infektsionno-vospalitelnyh-protsessah (дата обращения: 18.10.2025).
10. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии: обзор литературы. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-provospalitelnyh-i-protivovospalitelnyh-tsitokinov-pri-bakterialnoy-pnevmonii-obzor-literatury (дата обращения: 18.10.2025).
11. Лекция № 7,8 ВОСПАЛЕНИЕ. URL: https://www.kgmu.ru/upload/documents/lekcii-po-patologii/lek_7_8_vospalenie.pdf (дата обращения: 18.10.2025).
12. Медиаторы воспаления: классификация, происхождение, механизм действия. URL: https://studfile.net/preview/6027138/page:37/ (дата обращения: 18.10.2025).
13. Механизмы развития хронического воспаления при патологических состояниях: роль клеточных и молекулярных медиаторов. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-razvitiya-hronicheskogo-vospaleniya-pri-patologicheskih-sostoyaniyah-rol-kletochnyh-i-molekulyarnyh-mediatorov (дата обращения: 18.10.2025).
14. 7.6. Медиаторы воспаления. URL: http://www.med-books.info/fiziologiya_1416_1423/mediatory-vospaleniya-35389.html (дата обращения: 18.10.2025).
15. Енцов Д.В. Биохимия воспаления. Биохимия аутоиммунных заболеваний. URL: https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=33621570 (дата обращения: 18.10.2025).
16. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ. URL: https://www.studmed.ru/view/patofiziologiya-vospaleniya-lekcii-po-patofiziologii_c46369c3773.html (дата обращения: 18.10.2025).
17. Патофизиология воспаления (Лекция № IX) Часть 1. URL: https://studfile.net/preview/4462610/page:7/ (дата обращения: 18.10.2025).
18. Системный воспалительный ответ и молекулы адгезии. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sistemnyy-vospalitelnyy-otvet-i-molekuly-adgezii (дата обращения: 18.10.2025).
19. Молекулы адгезии в подострой фазе воспаления. URL: https://meduniver.com/Medical/pat_fiziologia/497.html (дата обращения: 18.10.2025).
20. Медиаторы воспаления: методическая разработка. URL: https://www.bsmu.by/upload/documents/lecture/patofiziologia/mediatory_vospalenia.pdf (дата обращения: 18.10.2025).
21. Механизмы развития воспаления. URL: https://studfile.net/preview/6075924/page:3/ (дата обращения: 18.10.2025).
22. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. URL: https://immunologia.ru/2021/05/26/rol-tsitokinov-v-patogeneze-infektsionnogo-endokardita/ (дата обращения: 18.10.2025).
23. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=12852277 (дата обращения: 18.10.2025).
24. 2.4.1. Противовоспалительные средства // Фармакология / под ред. Ю. Ф. Крылова и В. М. Бобырева. Москва, 1999. URL: https://www.rlsnet.ru/books/farmakologiya-pod-red-yu-f-krylova-i-v-m-bobyreva-moskva-1999/2_4_1_protivovospalitelnye-sredstva (дата обращения: 18.10.2025).
25. Активные формы кислорода, антиоксиданты и действие лечебных физических факторов. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aktivnye-formy-kisloroda-antioksidanty-i-deystvie-lechebnyh-fizicheskih-faktorov (дата обращения: 18.10.2025).
26. ВОСПАЛЕНИЕ — Белорусский государственный медицинский университет. URL: https://www.bsmu.by/page/77/3151/ (дата обращения: 18.10.2025).
27. Воспаление — Казанский федеральный университет. URL: https://kpfu.ru/docs/F392437637/Vospalenie.pdf (дата обращения: 18.10.2025).
28. Воспаление – фундаментальный патологический процесс: лекция 1 (альтерация, сосудистые реакции). URL: https://baikalmj.ru/jour/article/view/100 (дата обращения: 18.10.2025).
29. 1. Мишени лекарственных средств. URL: https://studfile.net/preview/6908709/page:10/ (дата обращения: 18.10.2025).
30. Механизм и виды действия лекарственных средств. «Мишени. URL: https://studfile.net/preview/7926861/page:4/ (дата обращения: 18.10.2025).