Комплексный контроль безопасности стерильных лекарственных препаратов: от регуляторных требований до инновационных стратегий и управления рисками

В современном мире, где медицинские технологии развиваются семимильными шагами, а ожидания пациентов в отношении качества и безопасности лекарственных препаратов постоянно растут, вопрос обеспечения стерильности инъекционных и других критически важных лекарственных форм приобретает первостепенное значение. Представьте себе ситуацию: препарат, призванный спасти жизнь, вместо этого становится источником инфекции из-за микробиологического загрязнения. Такая перспектива абсолютно неприемлема, ведь конечной целью фармацевтики является не просто производство, а гарантированное улучшение здоровья.

Обеспечение стерильности — это не просто удаление микроорганизмов; это комплексная философия, пронизывающая каждый этап жизненного цикла лекарственного средства, от разработки и производства до транспортировки и хранения. Это не только соответствие нормам, но и этическая ответственность перед теми, кому эти препараты предназначены. В данной курсовой работе мы погрузимся в глубины этой сложной, но жизненно важной области, исследуя ее от фундаментальных регуляторных требований до передовых инновационных стратегий. Мы рассмотрим, как международные и национальные стандарты формируют рамки для безопасного производства, какие существуют источники загрязнений и как их эффективно предотвращать, какую роль играет валидация критических процессов, как функционирует многоуровневая система контроля качества и, наконец, как управление рисками для качества интегрируется во все эти процессы для максимальной защиты пациента. Этот всесторонний анализ призван не только структурировать знания, но и показать динамичное развитие отрасли, стремящейся к совершенству в каждой ампуле, каждой инъекции.

Нормативная база: Основы регулирования производства и контроля стерильных препаратов

Нормативно-правовая база, регулирующая производство и контроль качества стерильных лекарственных препаратов, представляет собой сложную, но логически выстроенную систему, обеспечивающую единые стандарты безопасности и эффективности на глобальном и национальном уровнях. Эти документы формируют фундамент, на котором строится вся фармацевтическая промышленность, гарантируя, что каждый стерильный препарат отвечает высочайшим требованиям качества, а это значит, что пациенты получают предсказуемый и безопасный продукт.

Международные стандарты: GMP (ЕС, ЕАЭС), ICH, ISO

В основе международной регуляторной системы лежат Правила надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) — это не просто свод правил, а философия, направленная на минимизацию рисков для пациентов, связанных с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. Основная цель GMP — гарантировать, что продукция соответствует своему предназначению и требованиям регистрационного досье.

Существуют различные редакции GMP, наиболее влиятельными из которых являются Правила GMP Европейского союза (ЕС) и Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Эти документы предъявляют особо строгие требования к производству стерильной продукции, поскольку любые отклонения могут иметь фатальные последствия для пациента. Центральное место в этом контексте занимает Приложение № 1 к Правилам GMP ЕАЭС «Производство стерильных лекарственных средств», а также его европейский аналог — Приложение 1 к Правилам GMP ЕС (2022). Эти приложения детализируют конкретные меры для минимизации риска контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами, уделяя особое внимание асептическому производству и внедрению анализа рисков для качества (АРК).

Параллельно с GMP развиваются руководства Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH). Среди них особенно выделяется ICH Q9 «Управление рисками для качества». Этот документ описывает систематические процессы для оценки, контроля, донесения информации и пересмотра рисков на протяжении всего жизненного цикла лекарственных препаратов. Он служит методологической основой для внедрения риск-ориентированного подхода, который сегодня является неотъемлемой частью всех аспектов фармацевтического производства.

Важным дополнением к GMP и ICH являются стандарты Международной организации по стандартизации (ISO), которые касаются общих аспектов чистых помещений и контроля биозагрязнений.

• ISO 14644-1 (ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017) устанавливает классификацию чистоты воздуха в чистых помещениях по концентрации аэрозольных частиц. Этот стандарт является критически важным для проектирования, строительства и эксплуатации контролируемых сред, где производится стерильная продукция. Например, для зон класса A минимальный объем отбираемой пробы воздуха при классификации должен быть не менее 1 м³ для каждой точки отбора проб, при этом класс A соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером 5,0 мкм.
• Стандарты ISO 14698-1/2 (ГОСТ ИСО 14698-1-2005 и ГОСТ ИСО 14698-2-2005) посвящены контролю биозагрязнений. ГОСТ ИСО 14698-1-2005 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Контроль биозагрязнений. Часть 1. Общие принципы и методы» устанавливает основные методы контроля биологических загрязнений и применяется исключительно к микробиологической опасности. ГОСТ ИСО 14698-2-2005, в свою очередь, описывает методы анализа данных о биозагрязнениях, полученных в зонах риска. Эти документы обеспечивают единый подход к мониторингу микробиологической чистоты среды, а значит, и к раннему выявлению потенциальных угроз.

Российская нормативная база: Государственная фармакопея РФ и ГОСТы

На национальном уровне в Российской Федерации ключевую роль играет Государственная фармакопея РФ (ГФ РФ), которая содержит общие фармакопейные статьи (ОФС), устанавливающие требования к качеству лекарственных средств.

• ОФС.1.2.4.0003.15 «Стерильность» является одним из самых фундаментальных документов, определяющих критерии и методы контроля стерильности готовой продукции. Она устанавливает, что такое стерильность – полное отсутствие живых микроорганизмов в продукте, и описывает процедуру проведения теста на стерильность.
• ОФС.1.1.0016.15 «Стерилизация» регламентирует различные методы стерилизации, такие как паровая, радиационная, газовая и термическая стерилизация сухим жаром, а также стерилизующая фильтрация, и устанавливает требования к их валидации и контролю эффективности.
• ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Лекарственные препараты аптечного изготовления» дополняют эти требования, детализируя особенности производства и контроля специфических групп стерильных препаратов.

В области классификации чистых помещений и контроля биозагрязнений российская система стандартов тесно интегрирована с международными.

• ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха по концентрации частиц» является идентичным международному стандарту ISO 14644-1:2015. Он устанавливает классификацию чистоты воздуха в чистых помещениях по концентрации аэрозольных частиц и является основным документом для проектирования и эксплуатации чистых зон.

Таблица 1: Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц в 1 м³ воздуха для чистых помещений (по GMP ЕС/ЕАЭС)

Класс чистоты	Размеры частиц ≥0,5 мкм (в оснащенном состоянии)	Размеры частиц ≥5,0 мкм (в оснащенном состоянии)	Размеры частиц ≥0,5 мкм (в эксплуатируемом состоянии)	Размеры частиц ≥5,0 мкм (в эксплуатируемом состоянии)	Соответствие ISO
A	3520	20	3520	20	ISO 4.8
B	3520	29	352000	2900	ISO 5 (экспл.)
C	352000	2900	3520000	29000	ISO 7 (экспл.)

Примечание: Для класса B в оснащенном состоянии, как и для класса A, предъявляются более строгие требования к частицам, близкие к ISO 5.0 (оснащенное состояние) и ISO 7.0 (эксплуатируемое состояние) для класса C.

• ГОСТ ИСО 14698-1-2005 и ГОСТ ИСО 14698-2-2005 также являются идентичными международным стандартам и регулируют контроль биозагрязнений, обеспечивая методическую основу для микробиологического мониторинга.

Важным шагом в гармонизации требований стало утверждение ЕЭК Рекомендации Коллегии ЕЭК от 01.03.2021 № 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве». Этот документ устанавливает единые нормы обеспечения стерильности, подготовки персонала, валидации и инспектирования, что способствует созданию единого стандарта качества на территории ЕАЭС.

Перспективы развития: Новые требования и ожидаемые изменения

Фармацевтическая индустрия постоянно развивается, и вместе с ней эволюционируют и регуляторные требования. В начале 2026 года ожидается принятие нового приложения к Правилам GMP ЕАЭС под названием «Требования к производству стерильных лекарственных средств». Работа над этим документом ведется с 2023 года, и он обещает внести дополнительные уточнения и ужесточения, направленные на дальнейшее повышение безопасности и качества стерильной продукции. Эти изменения будут учитывать накопленный международный опыт и новые технологические возможности, стимулируя предприятия к постоянной модернизации и совершенствованию своих процессов, что в конечном итоге повысит доверие потребителей.

В целом, нормативная база представляет собой динамичную и многоуровневую систему, которая постоянно адаптируется к новым вызовам и достижениям науки, обеспечивая надежный контроль на всех этапах производства стерильных лекарственных препаратов.

Предотвращение загрязнений: Источники и комплексная стратегия контроля

Обеспечение стерильности лекарственных препаратов — это не только строгий контроль готовой продукции, но, прежде всего, комплексный подход к предотвращению загрязнений на всех этапах производства. Минимизация рисков контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами является фундаментом, на котором базируется безопасность стерильных препаратов. Ведь даже самые совершенные тесты не заменят предотвращение проблемы на корневом уровне.

Основные источники и механизмы контаминации

Представьте себе производственную линию как сложный организм, где каждая деталь, каждый поток и каждый человек потенциально могут стать источником нежелательного «вторжения». К основным видам загрязнений относятся:

• Микробное загрязнение: Наличие живых микроорганизмов (бактерии, грибы, вирусы). Это наиболее очевидный и опасный вид контаминации для стерильных продуктов.
• Частичное загрязнение: Присутствие неживых частиц (волокна от одежды, пыль, частицы оборудования, упаковочных материалов). Хотя они могут быть неживыми, их наличие может служить субстратом для роста микроорганизмов, вызывать механические повреждения или иммунные реакции у пациента.
• Пирогенное загрязнение: Наличие пирогенов — веществ, способных вызывать лихорадку (например, бактериальные эндотоксины). Пирогенность определяется как способность инъекционного раствора вызывать лихорадку, обусловленную наличием экзогенных или эндогенных пирогенов. Даже стерильный, но пирогенный препарат может быть крайне опасен, вызывая угрожающие жизни реакции.

Особое внимание уделяется перекрестной контаминации, когда один продукт загрязняется компонентами другого продукта. Ее основные механизмы включают:

• Перепутывание: Ошибочное смешение материалов или продуктов.
• Удержание: Остатки предыдущего продукта в оборудовании после очистки.
• Механический перенос: Перенос частиц или микроорганизмов через персонал, инструменты, поверхности.
• Воздушный перенос: Распространение загрязнений с потоками воздуха.

Нередко корни проблемы лежат в ошибках проектных решений. Неправильно спроектированные системы воздухоподготовки (HVAC), устаревшее оборудование или нелогичные инженерные сети могут создавать «мертвые зоны» или зоны турбулентности, способствующие накоплению и распространению загрязнений. Например, если на одной площадке выпускаются препараты разных групп, контаминация может происходить через общую вентиляцию. Не менее критична и роль персонала, который является одним из основных источников загрязнения в асептическом процессе. Неправильная организация производственного процесса, недостаточная подготовка технологической одежды, нарушение правил гигиены – все это открывает двери для контаминации, что подчеркивает необходимость постоянного обучения и строгого контроля.

Стратегия контроля контаминации (Contamination Control Strategy, CCS)

Для системного противодействия этим угрозам фармацевтическим компаниям необходимо разрабатывать и постоянно совершенствовать Стратегию контроля контаминации (Contamination Control Strategy, CCS). Это комплексный, документированный подход, охватывающий все аспекты производственной среды и процессов.

Ключевые элементы эффективной CCS:

• Зонирование и классификация чистых помещений: Строгое разделение производственных зон по классам чистоты (A, B, C, D) согласно ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017 и GMP. Каждая зона имеет свои требования к чистоте воздуха, давлению, потокам воздуха, персоналу и оборудованию.
• Разделение потоков: Обеспечение однонаправленных и логичных потоков сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции, а также потоков персонала. Это предотвращает перекрестную контаминацию и минимизирует риски. При этом необходимо обеспечивать достаточное количество и площадь помещений.
• Высокий уровень гигиены: Постоянная очистка и дезинфекция производственной среды, поверхностей и оборудования. Использование специализированных моющих и дезинфицирующих средств.
• Контроль персонала: Строгие требования к обучению, квалификации, поведению и использованию специальной технологической одежды. Персонал должен осознавать свою критическую роль в предотвращении загрязнений.
• Минимизация материалов, генерирующих частицы: В чистых зонах необходимо минимизировать наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон.
• Аспирация загрязнений у источника: Использование локальных вытяжных систем для удаления загрязнений непосредственно в местах их образования.

Временные ограничения и особенности асептических процессов

В асептическом производстве время становится одним из наиболее критичных факторов. Микроорганизмы размножаются экспоненциально, и чем дольше компоненты или растворы находятся в нестерильном или частично стерильном состоянии, тем выше риск контаминации. Вот почему необходимо строго контролировать временные интервалы:

• Интервалы между мойкой, сушкой и стерилизацией: Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения. Это предотвращает повторное микробное обсеменение.
• Время между приготовлением раствора и стерилизацией: Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией также должно быть минимальным. Для каждого вида продукции должно быть установлено максимально допустимое время, подтвержденное валидационными данными. Например, максимальное время между началом приготовления нерасфасованного раствора и стерилизующей фильтрацией должно быть определено, минимизировано и подтверждено соответствующими данными. Время фильтрации, превышающее 24 часа, должно быть обосновано. Если стерильный фильтрованный нерасфасованный раствор не разливается в контейнеры для конечного продукта в течение 24 часов, стерилизующую фильтрацию следует повторить непосредственно перед наполнением, если не обосновано иное.

Соблюдение этих строгих временных рамок, в сочетании с комплексной CCS, позволяет существенно снизить риски микробного и частичного загрязнения, гарантируя высокое качество и безопасность стерильных лекарственных препаратов.

Валидация критических процессов и оборудования: Гарантия стерильности

Валидация в фармацевтическом производстве — это не просто формальная процедура, а фундаментальный процесс, обеспечивающий стабильность и эффективность производственных операций, соответствующих строгим международным стандартам. Это документированное доказательство того, что любой процесс, метод, оборудование или система постоянно приводят к результатам, соответствующим заранее определенным критериям качества. В контексте стерильных препаратов валидация становится абсолютным императивом, поскольку малейшее отклонение может иметь катастрофические последствия. Несоблюдение этого принципа равносильно игре в рулетку с человеческой жизнью.

Сущность и виды валидации в фармацевтике

Валидация, по своей сути, — это документированная процедура, подтверждающая, что в пределах установленных параметров процесс обеззараживания производится эффективно, и продукция полностью стерильна. Она является обязательной для стерильных медицинских изделий и любого оборудования, вводимого в эксплуатацию (стерилиза��оры, дезинфекторы), для подтверждения соответствия процесса монтажа и пусконаладки спецификации.

Валидация процесса обычно состоит из нескольких ключевых элементов:

• Квалификация монтажа (IQ): Документированное подтверждение того, что оборудование установлено в соответствии с проектной документацией и рекомендациями производителя. Это включает проверку чертежей, руководств, калибровочных сертификатов и правильности подключений.
• Квалификация функционирования (OQ): Документированное подтверждение того, что оборудование функционирует в соответствии с проектной документацией во всем диапазоне рабочих параметров. Здесь проверяются критические параметры и режимы работы, например, диапазон температур для стерилизатора.
• Эксплуатационная квалификация (PQ): Документированное подтверждение того, что оборудование или система в целом функционируют эффективно и воспроизводимо при производстве конкретного продукта в реальных условиях. Это кульминация валидации, где процесс тестируется с продуктом или его имитатором.

Валидация стерилизации и депирогенизации

Валидация стерилизации — это сердце обеспечения стерильности. Она подтверждает, что выбранный метод (паровая, сухая жара, стерилизующая фильтрация, радиационная или газовая) способен гарантировать требуемый уровень обеспечения стерильности (SAL), обычно 10^-6. Это означает, что вероятность обнаружения нестерильного продукта не превышает 1 на миллион.

Особое внимание уделяется:

• Паровой стерилизации (автоклавирование): Валидация включает температурное картирование, определение F₀-значения (показателя летального воздействия тепла на микроорганизмы), оценку проникновения пара и использование биологических индикаторов. Биологические индикаторы (БИ) являются «золотым стандартом» для подтверждения эффективности стерилизации, поскольку они содержат известное количество высокорезистентных спор микроорганизмов. Чаще всего используются споры Bacillus stearothermophilus для влажной тепловой стерилизации и Bacillus subtilis для сухого жара или этиленоксида. Они демонстрируют способность автоклава убивать микроорганизмы в самых труднодоступных местах загрузки.
• Стерилизации сухим жаром (депирогенизация): Этот метод используется для стеклянной тары и других термостабильных материалов. Помимо стерилизации, он также обеспечивает депирогенизацию, то есть разрушение пирогенов. Валидация включает температурное картирование с использованием термопар и оценку эффективности разрушения эндотоксинов (например, с помощью добавления известного количества эндотоксина и измерения его остатка).
• Стерилизующей фильтрации: Валидация стерилизующей фильтрации включает определение пористости фильтров, их совместимости с продуктом, способности удерживать микроорганизмы (тест на целостность фильтра до и после использования) и подтверждение отсутствия адсорбции продукта фильтром.

Валидация асептических процессов: Моделирование с использованием питательных сред (Media Fill Test)

Для процессов, проводимых в асептических условиях (когда продукт не подвергается конечной стерилизации), валидация достигается через моделирование процесса с использованием питательной среды (Media Fill Test или Process Simulation Test). Это критически важный этап, поскольку продукт подвергается риску микробной контаминации на протяжении всего асептического наполнения.

• Суть метода: В ходе Media Fill Test вместо активного лекарственного вещества используются стерильные питательные среды (например, соевый казеиновый дигест агар). Эти среды разливаются в контейнеры для конечного продукта, имитируя серийный процесс максимально точно, включая все стандартные операции, перерывы, смены персонала и даже «худшие сценарии» (например, преднамеренные вмешательства, которые могут увеличить риск контаминации).
• Требования: При первоначальной валидации моделирование процесса должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. Эти испытания должны повторяться через установленные промежутки времени, а также после существенных изменений в процессе или оборудовании. Количество произведенных единиц на цикл Media Fill Test должно быть достаточно большим для обнаружения низких уровней контаминации. После разлива контейнеры инкубируются, и отсутствие роста микроорганизмов подтверждает асептичность процесса.

Ревалидация: Факторы, требующие повторного подтверждения

Валидация — это не одноразовое событие. Процессы и оборудование подвержены изменениям, износу и новым регуляторным требованиям. Поэтому крайне важна ревалидация (или повторная аттестация).

• Периодичность: Периодичность повторной валидации, особенно тепловой стерилизации, должна определяться в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации и факторы риска. Например, для схемы загрузки, представляющей наихудший случай, повторную аттестацию процессов тепловой стерилизации следует проводить не реже одного раза в год.
• Условия для ревалидации: Ревалидация проводится в случаях:
  • Изменения нормативной документации или технологической документации.
  • Замены, ремонта или модификации оборудования.
  • Переоборудования производственных помещений или вспомогательных систем.
  • Выявления нерегламентированных отклонений или результатов вне спецификации (OOS) в ходе рутинного контроля.
  • Перехода на нового поставщика критического сырья или упаковочных материалов.

Персонал, участвующий в валидации процесса стерилизации, должен быть обучен, квалифицирован и обладать необходимым опытом, поскольку человеческий фактор играет ключевую роль в успешности и достоверности валидационных исследований. Только через строгую и систематическую валидацию можно обеспечить постоянную гарантию стерильности лекарственных препаратов.

Система контроля качества стерильных лекарственных препаратов: От мониторинга среды до тестирования продукции

Система контроля качества стерильных лекарственных препаратов является многоуровневой и всеобъемлющей, охватывая не только финальное тестирование продукта, но и постоянный мониторинг всей производственной среды. Эта комплексность гарантирует, что каждая единица стерильного препарата, попадающая к пациенту, соответствует высочайшим стандартам безопасности. Что из этого следует? Такой подход минимизирует риски для здоровья, которые могут возникнуть из-за непредвиденных дефектов, обеспечивая предсказуемое качество.

Микробиологический мониторинг чистых помещений

Микробиологический мониторинг чистых помещений — это систематическое наблюдение, измерение и запись параметров окружающей среды для гарантии соответствия стандартам чистоты и контроля загрязнения. Его цель — своевременно выявлять и предотвращать микробную контаминацию, поддерживая контролируемые условия, критически важные для асептического производства.

Основные аспекты мониторинга чистых помещений включают:

• Контроль частиц: Постоянное измерение концентрации аэрозольных частиц в воздухе с помощью счетчиков частиц. Это позволяет убедиться, что классы чистоты (A, B, C, D) поддерживаются в соответствии с ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017 и требованиями GMP (см. Таблицу 1).
• Микробиологический контроль воздуха: Отбор проб воздуха для определения количества жизнеспособных микроорганизмов. Используются активные пробоотборники воздуха (аспирационные методы) и пассивные методы (чашки Петри с питательными средами, экспонируемые в течение определенного времени).
• Микробиологический контроль поверхностей и оборудования: Оценка микробного загрязнения рабочих поверхностей, стен, пола и производственного оборудования. Для этого используются методы смывов (с помощью стерильных тампонов) и отпечатков. Метод отпечатков, выполняемый с использованием контактных чашек Петри со специальными питательными средами, считается «золотым стандартом» для контроля биозагрязнения поверхностей, согласно ISO 14698 и GMP.
• Микробиологический контроль персонала: Регулярный контроль перчаток и одежды персонала, работающего в чистых зонах, методом отпечатков или смывов.
• Контроль температуры и влажности: Поддержание заданных параметров, так как они могут влиять на жизнеспособность микроорганизмов и стабильность продуктов.
• Измерение давления воздуха: Поддержание градиента давления между различными классами чистых зон для предотвращения переноса загрязнений из менее чистых зон в более чистые.
• Контроль вентиляции и фильтрации: Регулярная проверка эффективности HEPA-фильтров (High-Efficiency Particulate Air) и систем воздухообмена.
• Документирование: Все данные мониторинга тщательно документируются, анализируются и используются для принятия корректирующих и предупреждающих действий.

Мониторирование проводится для всех критических факторов, которые могут быть источником микробиологической контаминации, включая водные системы (вода для инъекций), чистые помещения, системы стерилизации, производственные процессы, а также процессы очистки и дезинфекции.

Контроль бионагрузки перед стерилизацией

Прежде чем продукт подвергнется окончательной стерилизации, крайне важно контролировать уровень его микробной контаминации, известной как бионагрузка. Это объясняется тем, что эффективность процесса стерилизации напрямую зависит от исходного количества микроорганизмов. Чем выше бионагрузка, тем сложнее добиться полной стерильности. Какой важный нюанс здесь упускается? Часто недооценивается, что высокие уровни бионагрузки не просто усложняют процесс, но могут сделать стерилизацию практически невозможной без повреждения самого продукта, требуя более жёстких режимов, влияющих на стабильность.

Для каждого цикла стерилизации должны быть установлены и указаны параметры времени, температуры, а также пределы бионагрузки. Производители обязаны:

• Устанавливать рабочие границы для допустимого уровня бионагрузки для каждого продукта.
• Количественно определять уровень микробной контаминации для каждой серии до стерилизации. Это может быть сделано путем отбора проб и посева на питательные среды.
• В случае превышения установленных пределов бионагрузки, должны быть предприняты корректирующие действия, которые могут включать усиление предварительной обработки, изменение параметров стерилизации или даже отбраковку серии.

Этот этап имеет решающее значение, так как он позволяет убедиться в адекватности процесса стерилизации и избежать ситуаций, когда стерилизующее оборудование может быть перегружено микроорганизмами.

Тестирование готовой продукции

Финальный контроль качества стерильных лекарственных препаратов включает ряд обязательных тестов, подтверждающих их безопасность и соответствие спецификациям.

1. Тест на стерильность: Это самый важный тест для стерильных продуктов, подтверждающий полное отсутствие живых микроорганизмов. Международный стандарт стерильности — уровень обеспечения стерильности (SAL) – обычно составляет 10^-6, что означает, что вероятность наличия жизнеспособного микроорганизма в одной единице продукции не превышает 1 на миллион. Тест проводится в асептических условиях на специальных питательных средах.
2. Определение пирогенности: Пирогены, как уже упоминалось, могут вызывать лихорадку и другие побочные реакции. В РФ контроль пирогенных веществ может быть осуществлен с помощью нескольких методов:
   • Биологический метод («Пирогенность»): Проводится на животных (обычно на кроликах), которым вводят испытуемый препарат и измеряют изменение температуры тела. Несмотря на его историческую значимость, у этого метода есть недостатки: он не дает количественного ответа и не применим для некоторых групп препаратов (например, для токсичных для животных).
   • Методы in vitro:
     • «Бактериальные эндотоксины» (Лал-тест, LAL test): Основан на реакции лизата амебоцитов мечехвоста (Limulus amebocyte lysate) с бактериальными эндотоксинами. Это высокочувствительный и количественный метод.
     • «Тест активации моноцитов» (МАТ-тест, MAT test): Современный метод, который измеряет активацию человеческих моноцитов в присутствии пирогенов. Он позволяет обнаруживать не только бактериальные эндотоксины, но и другие пирогенные вещества, не зависящие от мечехвоста.

   Определение пирогенности проводится для препаратов, предназначенных для внутривенного, внутримышечного, подкожного введения и введения в полости.

3. Контроль механических включений: Визуальный осмотр готовой продукции на предмет наличия видимых механических включений (частиц, волокон). Для этого часто используются специальные установки с подсветкой, а в современных производствах — автоматизированные системы визуального контроля.

Кроме того, контроль стерилизации в процессе производства включает физические (температура, давление, время цикла), химические (индикаторы, меняющие цвет при достижении определенных параметров) и биологические (споровые тесты) методы. Каждый из этих методов играет свою роль в подтверждении эффективности стерилизации и является неотъемлемой частью комплексной системы контроля качества.

Управление рисками для качества (QRM) и безопасность пациента

В фармацевтической индустрии, где каждый шаг в производстве может иметь прямое влияние на здоровье человека, концепция управления рисками для качества (Quality Risk Management, QRM) выходит на первый план. Это не просто модный термин, а научно обоснованный, систематический подход, направленный на понимание, оценку, контроль и снижение потенциальных угроз качеству лекарственных средств, и, как следствие, на защиту пациента.

Принципы и применение ICH Q9

Основным методологическим документом в области QRM является руководство ICH Q9 «Управление рисками для качества». Согласно этому документу, QRM представляет собой систематический процесс оценки, контроля, донесения информации и пересмотра рисков на протяжении всего жизненного цикла лекарственных препаратов.

Ключевые принципы ICH Q9:

1. Основа на научном знании: Решения по управлению рисками должны быть основаны на фактических данных, научных принципах и глубоком понимании процесса. Это означает отказ от субъективных предположений в пользу объективного анализа.
2. Связь с защитой пациента: Главная цель QRM – обеспечение и повышение защиты пациента за счет минимизации рисков для качества продукции. Любая оценка риска должна всегда возвращаться к вопросу: «Как это повлияет на безопасность и эффективность препарата для конечного потребителя?»
3. Комплексность и системность: QRM не является изолированным процессом; он интегрируется во все аспекты фармацевтической системы качества (Pharmaceutical Quality System, PQS).

Процесс QRM обычно включает следующие этапы:

• Идентификация риска: Выявление потенциальных угроз качеству (например, источники загрязнения, неисправности оборудования, ошибки персонала).
• Анализ риска: Оценка вероятности возникновения риска, его потенциальной серьезности и возможности обнаружения.
• Оценка риска: Сравнение идентифицированных и проанализированных рисков с установленными критериями для определения их приемлемости.
• Контроль риска: Разработка и внедрение мер по снижению или устранению рисков (например, изменения в процессе, дополнительный контроль, обучение персонала).
• Донесение информации о риске: Обмен информацией о рисках и мерах контроля с заинтересованными сторонами.
• Пересмотр риска: Регулярная оценка эффективности принятых мер контроля и пересмотр рисков на протяжении жизненного цикла продукта.

Интеграция QRM в фармацевтическую систему качества

Эффективное применение методов анализа рисков может значительно повысить качество лекарственного средства за счет предупредительных мер по обнаружению и устранению потенциальной угрозы для качества при разработке и производстве. QRM не просто реагирует на проблемы, а предвосхищает их, позволяя перейти от «тушения пожаров» к проактивному управлению.

Например, в Приложении 1 к Правилам GMP ЕС 2022 года особо подчеркивается, что эффективная система анализа рисков должна быть встроена в жизненный цикл продукции с целью минимизации микробного загрязнения и обеспечения качества стерильной продукции. Это означает, что при проектировании чистых помещений, выборе оборудования, разработке технологических процессов и процедур очистки необходимо постоянно проводить оценку рисков.

Примеры практического применения QRM:

• Выбор оборудования: Оценка рисков, связанных с конструкцией нового оборудования (например, наличие труднодоступных для очистки зон), позволяет выбрать наиболее подходящие модели или внести необходимые изменения на этапе проектирования.
• Оптимизация процессов: Анализ рисков может выявить критические точки в производственном процессе, где вероятность контаминации наиболее высока, и позволит разработать дополнительные меры контроля.
• Оценка возможности совмещения производств: При оценке возможности совмещения различных лекарственных препаратов на одних производственных мощностях необходимо руководствоваться строгой оценкой рисков на основании токсикологических данных. Это помогает определить, может ли остаточное количество одного препарата вызвать нежелательные эффекты при производстве другого, и какие меры необходимо пре��принять (например, отдельные линии, специализированные системы очистки).

Последствия нарушения безопасности для пациента

Нарушение стерильности препаратов является одним из наиболее серьезных рисков в фармацевтике. Последствия для пациента могут быть катастрофическими, приводя к необратимым осложнениям и даже летальному исходу:

• Развитие инфекций: Введение нестерильного препарата напрямую в организм (особенно парентерально) может привести к тяжелым системным инфекциям, сепсису, абсцессам, менингиту и другим угрожающим жизни состояниям.
• Снижение эффективности лечения: Если препарат загрязнен микроорганизмами, его терапевтическое действие может быть скомпрометировано, что приведет к неэффективности лечения и ухудшению состояния пациента.
• Аллергические и пирогенные реакции: Наличие пирогенов или других загрязняющих веществ может вызвать сильные лихорадочные реакции, шок или аллергические проявления.
• Дополнительные медицинские вмешательства: Лечение последствий загрязнения может потребовать дополнительных госпитализаций, интенсивной терапии и использования антибиотиков, что увеличивает нагрузку на здравоохранение и страдания пациента.

Таким образом, QRM не просто помогает соответствовать регуляторным требованиям; это этическая и практическая основа для создания безопасных и эффективных лекарственных средств, обеспечивающая максимальную защиту для каждого пациента.

Современные тенденции и инновационные подходы в обеспечении стерильности

Фармацевтическая промышленность находится в постоянном поиске новых, более эффективных и безопасных методов производства, особенно в сфере стерильных препаратов. Современные тенденции направлены на минимизацию человеческого фактора, снижение рисков контаминации и повышение гибкости производственных процессов. Каким образом достигается это стремление к совершенству?

Изоляторные технологии

Одной из наиболее значимых инноваций в асептическом производстве стали изоляторные технологии. Изоляторы представляют собой герметичные камеры, обеспечивающие полное физическое разделение между продуктом и оператором. Это критически важно для создания максимально стерильной среды и защиты продукта от человеческого вмешательства, которое, как известно, является одним из основных источников загрязнения.

Области применения изоляторов:

• Производство биопрепаратов, цитостатиков и вакцин: Эти продукты часто обладают высокой активностью или требуют особо строгих условий стерильности, что делает изоляторы идеальным решением.
• Асептическое наполнение инъекционных форм: Изоляторы создают контролируемую среду класса A, необходимую для розлива и укупорки стерильных препаратов.
• Работа с онкологическими и цитотоксичными средствами: Изоляторы не только защищают продукт, но и обеспечивают безопасность оператора при работе с опасными веществами.
• Микробиологические тесты: В стерильных условиях изоляторов проводятся тесты на стерильность и другие микробиологические исследования.
• Взвешивание, фасовка, измельчение, отбор проб: Изоляторы для стерильных работ могут использоваться для проведения различных технологических операций с положительным давлением, что предотвращает попадание загрязнений внутрь.

Ключевым преимуществом современных изоляторов является встроенная система стерилизации парами перекиси водорода (VHP). Технология VHP позволяет эффективно и быстро снижать количество микроорганизмов в камере более чем на Log 6 (то есть в миллион и более раз), обеспечивая высокую степень деконтаминации перед началом работы. Это позволяет сократить время подготовки к производству и повысить общую надежность асептического процесса, что напрямую влияет на экономическую эффективность и скорость вывода новых препаратов на рынок.

Автоматизация и роботизация фармацевтических производств

Необходимость модернизации производственных мощностей и сокращения ручного труда является мощным драйвером для внедрения автоматизации и роботизации в фармацевтической индустрии. Человеческий фактор, неизбежно несущий риски ошибок и контаминации, уступает место точным и воспроизводимым действиям машин.

• Роль робототехники: В России и по всему миру активно внедряются роботизированные системы для оптимизации процессов производства и распределения лекарств. Роботы выполняют такие задачи, как:
  • Автоматическая сборка и упаковка: Высокоточные манипуляторы обеспечивают бережную и стерильную обработку флаконов, ампул и шприцев.
  • Маркировка препаратов: Роботизированные системы точно и быстро наносят этикетки, минимизируя ошибки.
  • Складская логистика: Автоматизированные склады и роботизированные тележки упорядочивают и отслеживают запасы, сокращая время поиска и риски перепутывания.
• Гибкость производства и стратегические цели: Использование высоконадежной робототехники на линиях розлива и укупорки позволяет сократить время перенастройки системы до тридцати минут. Это обеспечивает беспрецедентную гибкость производства, что особенно важно для выпуска малых и средних партий препаратов, а также для оперативного реагирования на меняющийся спрос. Драйверами модернизации и автоматизации являются стратегические цели, такие как обеспечение лекарственной независимости, технологического суверенитета и конкурентоспособности отечественной фармпродукции, согласно «Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ до 2030 года» («Фарма-2030»).

Инновации в микробиологическом контроле

Скорость и точность микробиологического контроля напрямую влияют на время выпуска продукции и способность быстро реагировать на потенциальные проблемы. Современные инновации в этой области направлены на автоматизацию и повышение чувствительности.

• Автоматизированные системы контроля стерильности: Традиционные методы контроля стерильности часто занимают длительное время (до 14 дней для инкубации). Современные автоматизированные системы позволяют значительно сократить эти сроки, обеспечивая высокую точность, надежность, сокращение трудозатрат и беспрепятственную интеграцию с асептическими изоляторами. Эти системы часто используют непрямые методы обнаружения роста микроорганизмов (например, изменение давления, pH, мутности) или флуоресцентные технологии.
• Высокоточное оборудование для идентификации: Для быстрого и точного определения видов микроорганизмов, обнаруженных в ходе мониторинга, используются:
  • Диагностические и селективные питательные среды: Позволяют быстро выявлять и дифференцировать различные группы микроорганизмов.
  • Биохимические тесты и экспресс-тесты: Автоматизированные системы, которые за короткое время определяют биохимический профиль микроорганизма и идентифицируют его.
  • Микробиологические анализаторы: Современные приборы, основанные на молекулярно-генетических методах (например, ПЦР, секвенирование) или масс-спектрометрии (MALDI-TOF), способные идентифицировать микроорганизмы с высокой точностью до видового уровня в течение нескольких часов.

Эти инновационные подходы не только повышают эффективность и безопасность производства стерильных препаратов, но и открывают новые горизонты для разработки и выпуска высокотехнологичных лекарственных средств, удовлетворяя растущие потребности здравоохранения.

Заключение

Контроль безопасности стерильных лекарственных препаратов — это сложная, но абсолютно необходимая задача, лежащая в основе современной фармацевтической индустрии. В рамках данной курсовой работы мы проследили путь от фундаментальных регуляторных требований до передовых инновационных стратегий, демонстрируя комплексный характер этой дисциплины.

Мы выяснили, что обеспечение стерильности — это не случайность, а результат строгого соблюдения многоуровневых стандартов, таких как Правила GMP ЕАЭС и ЕС, руководства ICH, а также национальные документы, включая Государственную фармакопею РФ и стандарты ISO. Эти нормы определяют не только правила производства, но и критерии классификации чистых помещений, методы валидации и принципы микробиологического мониторинга, постоянно обновляясь и адаптируясь к новым вызовам.

Анализ источников загрязнений показал, что угроза контаминации исходит от множества факторов — от микроорганизмов и частиц до ошибок в проектировании и человеческого фактора. В ответ на это, фармацевтическая отрасль разрабатывает и внедряет комплексные Стратегии контроля контаминации (CCS), охватывающие зонирование, разделение потоков, строгую гигиену и четкие временные ограничения для асептических процессов.

Критическим элементом в обеспечении гарантии стерильности является валидация — документированный процесс подтверждения эффективности каждого этапа. Мы рассмотрели валидацию стерилизации, депирогенизации и асептических процессов с использованием метода моделирования (Media Fill Test), а также условия, требующие проведения ревалидации.

Система контроля качества стерильных препаратов включает в себя не только тестирование готовой продукции на стерильность и пирогенность, но и непрерывный микробиологический мониторинг производственной среды, позволяющий оперативно выявлять и устранять потенциальные угрозы.

Наконец, мы подчеркнули центральную роль управления рисками для качества (QRM), основанного на принципах ICH Q9. Этот систематический подход позволяет выявлять, оценивать и контролировать риски на всех этапах жизненного цикла продукта, обеспечивая максимальную защиту пациента от потенциальных негативных последствий, таких как инфекции или снижение эффективности лечения.

Современные тенденции, такие как внедрение изоляторных технологий с VHP-стерилизацией, активная автоматизация и роботизация производственных линий, а также развитие высокоточных методов микробиологического контроля, свидетельствуют о постоянном стремлении отрасли к совершенству. Эти инновации не только повышают эффективность и безопасность производства, но и позволяют достигать стратегических целей, таких как технологический суверенитет и конкурентоспособность отечественной фармацевтической продукции.

Таким образом, контроль безопасности стерильных препаратов является живой, развивающейся системой, требующей постоянного совершенствования знаний, технологий и строжайшего соблюдения регуляторных требований. Только такой комплексный и проактивный подход может гарантировать, что критически важные лекарственные средства будут неизменно безопасными и эффективными для тех, кто в них нуждается.

Список использованной литературы

1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения [Электронный ресурс]. URL: http://www.roszdravnadzor.ru/ (дата обращения: 25.10.2025).
2. Мешковский А.П. О концепции внедрения правил GMP в России // Фарматека. 2003. № 5. С.32-37.
3. Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 2. С.11-13.
4. Закотей М.Ю. Качество лекарств [Электронный ресурс]. URL: http://www.provizor.ua/archive/1998/2/swminar.htm (дата обращения: 25.10.2025).
5. Литовченко В.Г. Аттестация чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 3. С.38-40.
6. Чистые помещения / Под ред. А.Е. Федотова. М.: АСИНКОМ, 1999. 319 c.
7. Попов А.Ю. Как соответствовать требованиям GMP? // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С.17.
8. Попов А.Ю. Как наиболее эффективно соответствовать требованиям GMP? // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 1. С.9-10.
9. Хаякава И. Чистые помещения (перевод с японского) / Под ред. А.Е. Федотова. М.: Мир, 1990. 454c.
10. Попов А.Ю. Повышение эффективности перехода российских предприятий к работе в соответствии с правилами GMP // Чистые помещения и технологические среды. 2003. №1. С.5-6.
11. Правила производства лекарственных средств Европейского сообщества (GMP EC). Комментарии (перевод с английского) / Под ред. А.Е. Федотова. М.: АСИНКОМ, 1998. 523 c.
12. ИСО 14644-1. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые пространства. Часть 1: Классификация чистоты чистых помещений и чистых зон по аэрозольным загрязнениям.
13. ГОСТ 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.
14. ИСО 13408-1. Асептическое производство продукции здравоохранения.
15. Айдам Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии // Технология чистоты. 1998. №2. С.13-17.
16. Техника чистых помещений и правила GMP // Сб. докл. VII конф. АСИНКОМ, М.: 27-29.05.1997. С.96-99.
17. ИСО 14644-4. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые окружающие среды. Часть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений.
18. Закотей М. Технология чистых помещений в фармацевтическом производстве // Фарматека. 2001. № 5. С.25-28.
19. Гудзовский А.В., Аксенов А.А. Численное моделирование аэротермодинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях // Технология чистоты. 1998. № 1. С.31-35.
20. Гудзовский А.В. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях // Технология чистоты. 1997. № 2. С.21-23.
21. Калечиц В.Н. Технология чистоты помещений // Технология чистоты. 1996. № 11. С.27-29.
22. Власенко В.И. Особенности процесса очистки одежды чистых помещений // Докл. на конф. АСИНКОМ, 11.2000.
23. Чубарова З.С. Методики оценки качества специальной одежды. М.: АСИНКОМ, 1998. 161с.
24. Материалы XI – XIV интернациональных симпозиумов по контролю микрозагрязнений ICCCS (1990; 1992; 1994; 1996 г.г.).
25. Калечиц В.Н. Чистое помещение – чистое лекарство // Технология чистоты. 2002. №4. С.11-14.
26. Роль международных стандартов в государственном регулировании лекарственного рынка [Электронный ресурс]. URL: http://www.provizor.com.ua/archive/2000/n15/diagnoz.htm (дата обращения: 25.10.2025).
27. Стандартизация чистых помещений [Электронный ресурс]. URL: http://www.asinkom.org/st3.htm (дата обращения: 25.10.2025).
28. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств.
29. Стефанов А.В. К стратегии внедрения правил GMP в странах СНГ. Иллюзии и реалии // Ремедиум. 2004. №1-2.
30. Ягудина Р.И. К истории развития государственного контроля качества лекарственных средств в СССР и России // Фарматека. 1998. № 4. С.15-16.
31. Попов А.Ю. Внедрение GMP в России: взгляд на проблему // Фарматека. 2002. № 2-3. С.76-77.
32. Мешковский А.П. Надлежащая практика производства и контроля качества лекарственных средств ГОСТ 52249-2004: сравнение с международными стандартами GMP // Фарматека. 2004. № 5. С.39-41.
33. Громова Л.И. Надлежащая производственная практика (GMP) [Электронный ресурс]. URL: http://www.gmp-club.com/ru/intersite/normorus.html (дата обращения: 25.10.2025).
34. Флисюк Е.В. Об организации производства нестерильных лекарственных средств с учетом требований GMP // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 7.
35. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 9. Помещения и оборудование.
36. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 18. Руководство по производству активных фармацевтических субстанций.
37. Проект Технического регламента «О безопасности микробиологических и биотехнологических производств и их продукции».
38. Попов А.Ю. Современные принципы проектирования чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2003. №5. С.15-16.
39. Балицкий Ю., Бабенко С.Н. Контроль контаминации — технологии мирового уровня [Электронный ресурс]. URL: http://www.gmpua.com (дата обращения: 25.10.2025).
40. Попов А.Ю. Микробиологический мониторинг воздушной среды изоляторов // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.24-28.
41. Попов А.Ю. Система анализа рисков. Биологический опасный фактор // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С.17-19.
42. Попов А.Ю. Контроль биозагрязнений в чистых помещениях основывается на анализе рисков // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.32.
43. Попов А.Ю. Валидация — что, где, когда? // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.34-37.
44. Шилова С.В. Проведение валидации очистки оборудования // Технология чистоты. 2002. №6. С.23.
45. Мешковский А.П. Правила GMP для вспомогательных веществ // Фарматека. 1998. №6. С.37-41.
46. Попов А.Ю. Дезинфекция чистых помещений. Современные требования // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 4. С.38-40.
47. Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP) // Фарматека. 2002. № 4. С.62-64.
48. Попов А.Ю. Система анализа рисков. Опыт практического применения // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.30-31.
49. Казахстанский фармацевтический вестник: Опубликовано Руководство ICH Q9 «Управление рисками для качества» на русском языке [Электронный ресурс]. URL: https://pharmnews.kz/news/opublikovano-rukovodstvo-ich-q9-upravlenie-riskami-dlya-kachestva-na-russkom-yazyke (дата обращения: 25.10.2025).
50. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств: Аспекты управления рисками для качества в фармацевтической разработке [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aspekty-upravleniya-riskami-dlya-kachestva-v-farmatsevticheskoy-razrabotke (дата обращения: 25.10.2025).
51. Пирогенность // Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева; Под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.А. Куликова. М.: ВЕДАНТА, 2015 [Электронный ресурс]. URL: https://www.rlsnet.ru/glossary/pirogennost (дата обращения: 25.10.2025).
52. GxP News: Микробиологический мониторинг. 2012 [Электронный ресурс]. URL: https://gxpnews.net/2012/01/mikrobiologicheskij-monitoring/ (дата обращения: 25.10.2025).
53. MEDARGO: Требования к производству стерильных лекарств в ЕАЭС утвердят в начале 2026 года [Электронный ресурс]. URL: https://medargo.ru/news/trebovaniya-k-proizvodstvu-sterilnykh-lekarstv-v-eaes-utverdyat-v-nachale-2026-goda (дата обращения: 25.10.2025).
54. Фармакопея.рф: Производство стерильных лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://pharmacopoeia.ru/proizvodstvo-sterilnyx-lekarstvennyx-sredstv/ (дата обращения: 25.10.2025).
55. Чистые помещения: Приложение 1. Правила GMP EC 2022 (Производство стерильных лекарственных средств) [Электронный ресурс]. URL: https://gmp.ru/files/gmp_eu_anex_1_2022_sterile.pdf (дата обращения: 25.10.2025).
56. Чечетова, Е.В. Метод определения пирогенности с использованием моноцитов: перспективы и особенности применения (обзор) // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. [Электронный ресурс]. URL: https://www.rjce.ru/jour/article/view/100 (дата обращения: 25.10.2025).
57. Стандарты Технологии Развитие: Стратегия контроля контаминации (Contamination Control Strategy) как новое понятие в обновленных правилах GMP [Электронный ресурс]. URL: https://st-r.com.ua/novosti/stratieghiia-kontrolia-kontaminatsii-contamination-control-strategy-kak-novoie-poniatiie-v-obnovliennykh-pravilakh-gmp (дата обращения: 25.10.2025).
58. Фармацевтическая отрасль: Стратегия контроля контаминации и непрерывное совершенствование процесса лиофилизации стерильных АФИ [Электронный ресурс]. URL: https://journals.indexcopernicus.com/api/file/viewByFileId/1367018.pdf (дата обращения: 25.10.2025).
59. Pharm Reviews: Мифы об управлении рисками для качества (ICH Q9). 2015 [Электронный ресурс]. URL: https://pharmreviews.kz/2015/04/28/mify-ob-upravlenii-riskami-dlya-kachestva-ich-q9/ (дата обращения: 25.10.2025).
60. КонсультантПлюс: МУ 3.3.2.015-94 «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества. Санитарные правила» (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 12.08.1994 N 8) (утратил силу) [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/901704259 (дата обращения: 25.10.2025).
61. ICH Q9 (Quality Risk Management (Q9)) // Slideshare [Электронный ресурс]. URL: https://www.slideshare.net/PriyankitChauhan/ich-q9-quality-risk-management-q9 (дата обращения: 25.10.2025).
62. GxP News: Валидация оборудования (на фармацевтических предприятиях). 2009 [Электронный ресурс]. URL: https://gxpnews.net/2009/09/validaciya-oborudovaniya-na-farmacevticheskix-predpriyatiyax/ (дата обращения: 25.10.2025).
63. Чистые помещения: Правила производства лекарственных средств (GMP) [Электронный ресурс]. URL: https://gmp.ru/gmp_rf/gmp_rf.html (дата обращения: 25.10.2025).
64. КонсультантПлюс: Приложение 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 77) «Производство стерильных лекарственных средств» [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/456054817 (дата обращения: 25.10.2025).
65. ТКП 433-2012 (02041) Валидация процессов производства стерильных лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/409605553 (дата обращения: 25.10.2025).
66. uMEDp.ru: Современные методы контроля стерилизующей аппаратуры [Электронный ресурс]. URL: https://www.umedp.ru/articles/sovremennye_metody_kontrolya_sterilizuyushchey_apparatury.html (дата обращения: 25.10.2025).
67. Евразийская экономическая комиссия: Правила GMP ЕАЭС от 03.11.2016 (Решение Совета ЕЭК №77) [Электронный ресурс]. URL: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultant/Pages/GMP_rules.aspx (дата обращения: 25.10.2025).
68. Евразийская экономическая комиссия: Приложение № 1 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза [Электронный ресурс]. URL: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultant/Pages/gmp_pril1.aspx (дата обращения: 25.10.2025).
69. GMP-inspection.com: Мониторинг чистых помещений — описание термина [Электронный ресурс]. URL: https://gmp-inspection.com/gmp-glossary/monitoring-chistykh-pomeshchenij (дата обращения: 25.10.2025).
70. GxP News: ЕЭК утвердила единые правила асептического производства лекарств. 2021 [Электронный ресурс]. URL: https://gxpnews.net/2021/03/eek-utverdila-edinye-pravila-asepticheskogo-proizvodstva-lekarstv/ (дата обращения: 25.10.2025).
71. Pharm Reviews: Новый акцент GMP на предотвращении перекрестного загрязнения. 2015 [Электронный ресурс]. URL: https://pharmreviews.kz/2015/04/28/novyj-akcent-gmp-na-predotvrashhenii-perekrestnogo-zagryazneniya/ (дата обращения: 25.10.2025).
72. PharmAdvisor: Введение в Руководства ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения [Электронный ресурс]. URL: https://pharmadvisor.ru/doc/introduction-to-eu-guidelines-to-good-manufacturing-practice/ (дата обращения: 25.10.2025).