Магнийорганический синтез: история, механизмы, методы и перспективы развития, Органическая химия

Среди сокровищницы органической химии лишь немногие открытия сравнимы по своему влиянию и универсальности с магнийорганическим синтезом. В 1900 году, когда французский химик Виктор Гриньяр представил миру свои знаменитые реагенты, он не просто открыл новый класс соединений, а подарил химикам мощный и доселе невиданный инструмент для построения сложных органических молекул. Именно благодаря магнийорганическим соединениям, прежде всего реактивам Гриньяра, стало возможным легко и эффективно формировать углерод-углеродные связи, открывая пути к синтезу широчайшего спектра органических веществ — от простых спиртов до сложнейших природных соединений и лекарственных препаратов. Актуальность этой области не угасает и сегодня, более ста лет спустя, поскольку постоянное совершенствование методов и понимание фундаментальных механизмов продолжают расширять горизонты его применения, а это, в свою очередь, обеспечивает непрерывный прогресс в фармацевтике и материаловедении.

Настоящая работа ставит своей целью всестороннее исследование магнийорганического синтеза. Мы погрузимся в его богатую историю, проследив путь от первых робких экспериментов до Нобелевского триумфа. Далее мы раскроем фундаментальную сущность этих уникальных реагентов, изучив природу связи углерод-магний, их реакционную способность и сложнейшие механизмы образования, которые до сих пор являются предметом активных научных дискуссий. Отдельное внимание будет уделено систематизации методов получения магнийорганических реагентов и их многообразному применению для синтеза различных классов органических соединений, с приведением конкретных примеров реакций. Наконец, мы проанализируем практическое значение магнийорганического синтеза в промышленности и лабораториях, а также рассмотрим современные направления и захватывающие перспективы его развития, включая инновационные экологически безопасные подходы и роль в катализе.

История открытия и развития магнийорганического синтеза

Магнийорганический синтез, как одна из ключевых вех в развитии органической химии, имеет богатую и увлекательную историю. Его становление — это яркий пример того, как фундаментальные исследования, порой не сразу находящие практическое применение, со временем трансформируют целые научные дисциплины и открывают новые горизонты для человечества, показывая, насколько непредсказуемыми могут быть пути научного поиска.

Предвестники и первые открытия: работы Э. Франкленда и Ф. Барбье

История металлоорганической химии, а значит и ее магниевой ветви, берет свое начало задолго до Гриньяра. Первые шаги были сделаны еще в середине XIX века. В 1849 году английский химик Эдуард Франкленд синтезировал диэтилцинк, положив начало эре металлоорганических соединений. Его работы продемонстрировали возможность образования прямой связи между атомом металла и углеродным скелетом органической молекулы. Эти пионерские исследования, хотя и не касались непосредственно магния, заложили методологическую базу для дальнейших экспериментов.

Непосредственным предвестником открытий Гриньяра стала работа его научного руководителя, французского химика Филиппа Антуана Барбье. В 1899 году Барбье впервые осуществил реакцию присоединения алкилгалогенида к карбонильным соединениям в присутствии металлов, таких как магний, цинк или олово. Ключевое отличие и одновременно ограничение метода Барбье заключалось в том, что металлоорганический реагент образовывался in situ (то есть непосредственно в реакционной смеси) и сразу же взаимодействовал с карбонильным соединением. Это был важный шаг, показавший потенциал магния в синтезе спиртов, но нестабильность и неконтролируемость in situ образования реагента ограничивали его практическую применимость. Например, первое сообщение Барбье о «Synthèse du diéthylhepténol» появилось в Compt. Rend. в 1899 году (том 128, страница 110), продемонстрировав возможность получения спиртов таким способом.

Виктор Гриньяр и рождение «реактива Гриньяра»

Революция произошла в 1900 году, когда молодой французский химик Виктор Гриньяр, работавший под руководством Барбье, совершил прорыв, который навсегда изменил органический синтез. Гриньяр обнаружил, что если металлический магний растворять в безводном диэтиловом эфире в присутствии арил- или алкилгалогенидов, то образуется стабильный раствор нового класса соединений, которые он назвал «магнийорганическими соединениями». Это было критически важное усовершенствование: вместо неконтролируемого in situ образования, Гриньяр смог разделить процесс на две четкие стадии: сначала получение магнийорганического реагента, а затем его контролируемое взаимодействие с другими субстратами.

В 1901 году Гриньяр установил, что основным активным компонентом этих растворов являются алкилмагнийгалогениды (RMgX), которые стали известны как «реактивы Гриньяра». Это открытие открыло двери для легкого и эффективного создания углерод-углеродных связей, что было одной из самых желанных и сложных задач в органической химии того времени. Простота получения, высокая реакционная способность и универсальность реагентов Гриньяра быстро сделали их незаменимым инструментом в лабораториях по всему миру.

Значение этого открытия было настолько велико, что в 1912 году Виктор Гриньяр был удостоен Нобелевской премии по химии совместно с Полем Сабатье, который был награжден за свои работы по гидрированию органических соединений в присутствии металлов. Это признание подчеркнуло фундаментальный вклад Гриньяра в развитие химической науки. В. Гриньяр родился 6 мая 1871 года в Шербуре и умер 13 декабря 1935 года в Лионе, оставив после себя одно из самых значимых наследий в химии.

Вклад российских и зарубежных последователей

Открытие Гриньяра стало лишь отправной точкой для интенсивного развития магнийорганической химии. Вскоре после Гриньяра, множество ученых по всему миру начали исследовать и расширять возможности применения этих реагентов. Сам Гриньяр в период с 1901 по 1920 годы использовал магнийорганические соединения для синтеза широкого круга веществ, включая углеводороды, спирты (1901-1903), кетоны, альдегиды (1906), эфиры, нитрилы, амины (1920) и карбоновые кислоты.

Среди выдающихся последователей Гриньяра следует отметить российского химика В.В. Челинцева. В 1904 году Челинцев не только успешно ввел в реакцию третичные органические соединения, но и провел глубокие исследования, в ходе которых выделил индивидуальные магнийорганические соединения. Он также доказал, что эфир и третичные амины играют роль катализаторов в реакции Гриньяра, существенно влияя на ее эффективность и стабильность реагентов. Эти работы углубили понимание механизмов и позволили более рационально подходить к выбору условий синтеза.

Параллельно с этим, в том же 1904 году, Ф. Закс и Л. Закс успешно синтезировали магнийорганическое производные гетероциклических соединений, расширив тем самым область применения реактивов Гриньяра на еще более сложные и разнообразные структуры. Эти исследования показали, что магнийорганический синтез не ограничивается алифатическими и ароматическими соединениями, но также эффективен для функционализации гетероциклов, которые являются основой многих биологически активных молекул.

Таким образом, работы Гриньяра и его последователей, как в России, так и за рубежом, сформировали универсальные методы магнийорганического синтеза, открыв новый, беспрецедентный этап в развитии препаративной органической химии и заложив фундамент для многочисленных будущих открытий и промышленных приложений.

Фундаментальная сущность и механизмы магнийорганических реакций

Понимание фундаментальной сущности магнийорганических соединений и механизмов их реакций является краеугольным камнем для любого химика-синтетика. Без этого невозможно эффективно использовать их в синтезе или разрабатывать новые методики. Несмотря на более чем столетнюю историю их изучения, некоторые аспекты остаются предметом активных научных дискуссий, что свидетельствует о сложности и глубине этой области.

Строение и реакционная способность магнийорганических соединений

Магнийорганические соединения, в широком смысле, представляют собой класс металлоорганических соединений, в которых атом магния непосредственно связан с атомом углерода. Наиболее известными и широко используемыми представителями являются реактивы Гриньяра, которые можно обобщенно представить формулой RMgX, где R — органический радикал (алкил, арил, винил и т.д.), а X — галоген (Cl, Br, I).

Ключом к пониманию реакционной способности этих соединений является природа связи углерод-магний. Хотя формально это ковалентная связь, она обладает выраженной полярностью. Электроотрицательность углерода (≈2.55 по шкале Полинга) значительно выше электроотрицательности магния (≈1.31). Это приводит к тому, что электронная плотность смещена в сторону атома углерода, который приобретает частичный отрицательный заряд (C^δ-), тогда как атом магния несет частичный положительный заряд (Mg^δ+). Таким образом, связь C-Mg является полярной ковалентной связью.

Эта полярность обусловливает две фундаментальные характеристики реактивов Гриньяра:

Карбанионный характер: Частичный отрицательный заряд на атоме углерода означает, что реактивы Гриньяра ведут себя как сильные нуклеофилы. Они способны атаковать электрофильные центры, в частности, карбонильные группы альдегидов, кетонов, сложных эфиров, а также эпоксиды и другие соединения с электронодефицитными атомами углерода, формируя новые углерод-углеродные связи. Именно эта способность делает их бесценными в органическом синтезе.
Сильные основания: Карбанионный характер также означает, что реактивы Гриньяра являются очень сильными основаниями. Они легко депротонируют соединения, содержащие даже слабокислые атомы водорода (например, вода, спирты, карбоновые кислоты, амины, ацетилены), что приводит к образованию соответствующих углеводородов (R-H) и галогенидов магния. Эта особенность требует использования безводных и апротонных растворителей при работе с ними.

Механизмы образования реактивов Гриньяра

Несмотря на более чем 120-летнюю историю, точный механизм образования реактивов Гриньяра до сих пор полностью не установлен и является предметом интенсивных исследований и дискуссий. Это одна из «120-летних загадок реакции Гриньяра». Существуют две основные гипотезы: радикальный и молекулярный механизмы.

Радикальный механизм (одноэлектронный перенос, SET): Эта гипотеза предполагает, что реакция начинается с одноэлектронного переноса (Single Electron Transfer, SET) от поверхности металлического магния к молекуле органилгалогенида (R-X). Это приводит к образованию анион-радикала R-X^•–, который быстро распадается на органический радикал R• и галогенид-анион X^–. Образовавшийся органический радикал R• затем взаимодействует с поверхностью магния, образуя RMg• или RMgX.

В рамках радикального механизма Вальборски и Гарст предложили различные модели. Вальборски полагал, что превращения с участием радикала R• протекают преимущественно на поверхности магния (модель А), тогда как Гарст допускал возможность диффузии радикала в объем системы (модель D). Эти модели пытаются объяснить, почему побочные реакции, характерные для свободных радикалов (например, димеризация R• с образованием R-R), иногда наблюдаются, а иногда нет. Несмотря на то, что в некоторых поздних исследованиях радикальных частиц обнаружено не было, ряд экспериментальных и теоретических работ продолжает свидетельствовать в пользу радикального пути, особенно на начальных стадиях реакции, подчеркивая важность гетерогенности процесса.

Молекулярный механизм: Альтернативная гипотеза предполагает прямое внедрение атома магния в связь C-X без образования свободных радикалов. Это может происходить через образование четырехчленного циклического переходного состояния, где магний координируется с галогеном и углеродом, а затем внедряется в связь.

Сложность в установлении точного механизма обусловлена гетерогенным характером реакции (твердый магний и раствор органилгалогенида), очень быстрыми интермедиатными стадиями и влиянием поверхности металла, растворителя и примесей. Современные исследования, использующие передовые аналитические методы и квантовохимические расчеты, продолжают проливать свет на эти процессы, часто указывая на то, что механизм может быть гибридным или зависеть от конкретных условий реакции (например, типа галогенида, растворителя, активаторов).

Равновесие Шленка и роль растворителей

В растворе реактивы Гриньяра существуют не как простые индивидуальные соединения RMgX, а как сложная равновесная смесь различных видов. Это явление известно как равновесие Шленка (названное в честь немецкого химика Вильгельма Шленка), которое описывает динамический баланс между алкилмагнийгалогенидом (RMgX), диалкилмагнием (R₂Mg) и галогенидом магния (MgX₂):

2RMgX ⇄ R₂Mg + MgX₂

Положение этого равновесия не является фиксированным и зависит от множества факторов:

Природа радикала R: Более объемные или электроноакцепторные радикалы могут влиять на стабильность различных форм.
Природа галогена X: Различные галогены (Cl, Br, I) по-разному стабилизируют MgX₂ и влияют на ионность связи.
Растворитель: Это, пожалуй, наиболее критический фактор.
Концентрация: Более высокая концентрация может смещать равновесие.
Температура: Изменение температуры также влияет на равновесие.

Ключевую роль в стабилизации реактивов Гриньяра и смещении равновесия Шленка в сторону образования RMgX играют координирующие растворители, в первую очередь простые эфиры, такие как диэтиловый эфир (Et₂O) и тетрагидрофуран (ТГФ). Эти растворители являются донорами электронов (основаниями Льюиса) и образуют координационные комплексы с атомом магния.

Например, типичный комплекс может быть представлен как RMgX·2(CH₃CH₂)₂O. В таких комплексах атом магния приобретает тетраэдрическую координацию, связываясь с органическим радикалом, галогеном и двумя молекулами растворителя. Образование этих стабильных комплексов сольватирует и стабилизирует магнийорганическое частицы, предотвращая их агрегацию и смещая равновесие в сторону более реакционноспособной формы RMgX. Что из этого следует для практики? Это означает, что выбор подходящего растворителя критически важен для успешного и селективного проведения реакций Гриньяра, определяя выход и чистоту целевого продукта.

Именно поэтому синтез и реакции Гриньяра традиционно проводятся в безводных эфирных растворителях. Способность эфиров координироваться с магнием не только стабилизирует реагент, но и увеличивает его растворимость и реакционную способность, делая магнийорганические соединения одними из наиболее универсальных и эффективных реагентов в органическом синтезе.

Методы получения магнийорганических реагентов

Эффективное получение магнийорганических реагентов является первым и важнейшим шагом к их успешному применению в синтезе. Хотя классический метод остается наиболее распространенным, постоянные исследования приводят к появлению новых, более эффективных и экологичных подходов.

Получение из органилгалогенидов и металлического магния

Классический и наиболее распространенный метод получения реактивов Гриньяра основан на прямом взаимодействии органилгалогенида (R-X) с металлическим магнием в безводной инертной среде. Общая схема реакции выглядит следующим образом:

R-X + Mg → RMgX

Где R — органический радикал (алкил, арил, винил), а X — атом галогена (Cl, Br, I).

Условия проведения реакции:

Металлический магний: Используется в виде стружки, гранул или порошка. Важно, чтобы магний был чистым и не имел оксидной пленки на поверхности, которая может ингибировать реакцию.
Органилгалогенид: Выбор галогенида сильно влияет на реакционную способность и чистоту продукта. Активность органилгалогенидов убывает в ряду: RI > RBr > RCl.
- Иодиды (RI): Наиболее реакционноспособны, но могут приводить к большему числу побочных процессов, таких как реакции Вюрца (образование R-R) или отщепление HI с образованием олефинов, особенно для вторичных и третичных иодидов.
- Бромиды (RBr): На практике чаще всего применяются бромиды. Они обладают достаточной реакционной способностью и обычно дают меньше побочных продуктов по сравнению с иодидами.
- Хлориды (RCl): Наименее реакционноспособны. Для их использования часто требуются более активные условия (например, нагревание, более сильные сольватирующие растворители) или активаторы.
Безводная среда: Вода является «ядом» для реактивов Гриньяра, поскольку они являются сильными основаниями и нуклеофилами, и реагируют с ней, образуя углеводороды (R-H) и гидроксид магния (Mg(OH)X). Поэтому растворители, посуда и реагенты должны быть тщательно осушены.
Растворитель: Наиболее часто используются диэтиловый эфир (Et₂O) и тетрагидрофуран (ТГФ). Они выполняют две ключевые функции:
- Сольватация: Образуют координационные комплексы с атомом магния, стабилизируя реагент Гриньяра (RMgX·nSolvent) и смещая равновесие Шленка в сторону моногалогенида.
- Дисперсия: Обеспечивают растворение органилгалогенида и продуктов реакции, облегчая их взаимодействие.

Активация магния и роль растворителей

Часто реакция между органилгалогенидом и магнием не начинается спонтанно, особенно если магний не очень активен или на его поверхности присутствует оксидная пленка. В таких случаях применяются различные методы активации:

Йод (I₂): Несколько кристаллов йода, добавленные к реакционной смеси, взаимодействуют с магнием, очищая его поверхность и облегчая начало реакции.
1,2-Дибромэтан: Этот реагент быстро реагирует с магнием, образуя этилен и бромид магния. Выделяющееся тепло и очищенная поверхность магния способствуют инициированию основной реакции.
CH₂Br-CH₂Br + Mg → CH₂=CH₂ + MgBr₂
Ультразвук: Ультразвуковое воздействие может эффективно активировать поверхность магния, разрушая оксидную пленку и создавая новые активные центры, что значительно ускоряет реакцию.
Предварительное получение небольшого количества реактива Гриньяра: Добавление заранее приготовленного реактива Гриньяра может служить затравкой для инициирования реакции.

Выбор растворителя также играет критическую роль:

ТГФ и другие циклические эфиры: Для синтеза реактивов Гриньяра из менее реакционноспособных винилгалогенидов и арилхлоридов вместо диэтилового эфира часто применяют тетрагидрофуран (ТГФ) или другие циклические эфиры. ТГФ является более сильным основанием Льюиса, чем диэтиловый эфир, и образует более прочные комплексы с магнием, что облегчает внедрение магния в связь C-X.
Эфиры ди- и триэтиленгликоля (глимы): Эти растворители также обладают высокой сольватирующей способностью и могут быть использованы для получения более сложных или менее стабильных реактивов Гриньяра.

Важно помнить, что нельзя использовать органические галогенпроизводные, содержащие функциональные группы, несовместимые с реактивом Гриньяра. К таким группам относятся сложноэфирные, нитрильные, карбонильные и другие электрофильные группы, а также группы с подвижным водородом (например, -OH, -COOH, -NH₂), так как они будут реагировать с самим реагентом Гриньяра, приводя к нежелательным побочным продуктам. Почему это так важно? Потому что игнорирование этого принципа неизбежно приведет к значительному снижению выхода целевого продукта и образованию трудноотделимых примесей.

Альтернативные и безэфирные методы

Хотя классический метод является основой, были разработаны и другие подходы к получению магнийорганических реагентов, особенно для специализированных целей или промышленного масштаба:

Обменные реакции (металл-галогенный обмен): Для получения реактивов Гриньяра из соединений, содержащих подвижный атом водорода (например, ацетилены, пиррол, индол), часто используют обменные реакции с уже существующим реактивом Гриньяра. Например, ацетилены реагируют с RMgX, образуя ацетиленид магния:
R-C≡C-H + R'MgX → R-C≡C-MgX + R'-H
Этот метод особенно полезен для получения магнийорганических соединений, которые трудно синтезировать прямым методом.
Безэфирные методы: Для промышленного использования были разработаны методы получения RMgX без использования эфирных растворителей. Это связано с тем, что эфиры являются легковоспламеняющимися, летучими и требуют дорогостоящей регенерации. В таких методах могут использоваться специальные активаторы или более высококипящие углеводородные растворители, но с добавлением комплексующих агентов (например, триэтиламина) для стабилизации реагента. Например, растворы реактивов Гриньяра в бензоле или толуоле могут быть получены с добавлением триэтиламина.
Механохимический синтез: Одно из перспективных направлений — механохимический метод с использованием шаровой мельницы. Этот метод позволяет значительно сократить объем используемых органических растворителей (до одной десятой от обычного объема) или даже полностью отказаться от них, что делает процесс более «зеленым», дешевым и безопасным. При этом твердые реагенты подвергаются механическому измельчению и перемешиванию, активируя магний и способствуя образованию RMgX.

В целом, независимо от выбранного метода, критически важно соблюдать безводные условия и инертную атмосферу (например, аргон или азот), чтобы предотвратить деградацию реактивов Гриньяра и обеспечить высокий выход целевого продукта.

Синтез органических соединений с использованием реактивов Гриньяра

Реактивы Гриньяра – это не просто класс соединений, а настоящий «швейцарский нож» органического синтеза. Их уникальная реакционная способность, обусловленная карбанионным характером, позволяет формировать углерод-углеродные связи и модифицировать молекулы множеством способов, открывая пути к синтезу практически любого класса органических соединений.

Синтез спиртов

Наиболее известное и широко используемое применение реактивов Гриньяра – это синтез спиртов различной степени замещения через взаимодействие с карбонильными соединениями. Это реакция нуклеофильного присоединения, за которой следует стадия гидролиза.

1. Первичные спирты:

С формальдегидом (метанал, CH₂=O): Присоединение реактива Гриньяра к формальдегиду с последующим гидролизом приводит к образованию первичных спиртов с увеличением углеродного скелета на один атом.
RMgX + H₂C=O → RCH₂OMgX
RCH₂OMgX + H₂O/H⁺ → RCH₂OH + Mg(OH)X
Пример: CH₃MgBr + H₂C=O → CH₃CH₂OH (этанол)
С оксидом этилена (эпоксиэтаном): Реакция с оксидом этилена (эпоксидами в целом) приводит к раскрытию трехчленного цикла и образованию первичных спиртов, удлиняя углеродную цепь на два атома.
RMgX + (CH₂)₂O (оксид этилена) → RCH₂CH₂OMgX
RCH₂CH₂OMgX + H₂O/H⁺ → RCH₂CH₂OH + Mg(OH)X
Пример: CH₃CH₂MgBr + (CH₂)₂O → CH₃CH₂CH₂CH₂OH (бутанол-1)

2. Вторичные спирты:

С другими альдегидами (R’CH=O): Реакция реактива Гриньяра с альдегидами (кроме формальдегида) ведет к образованию вторичных спиртов.
RMgX + R'CH=O → RR'CHOMgX
RR'CHOMgX + H₂O/H⁺ → RR'CHOH + Mg(OH)X
Пример: CH₃MgBr + CH₃CH=O (ацетальдегид) → CH₃CH(OH)CH₃ (пропанол-2)

3. Третичные спирты:

С кетонами (R’R»C=O): Присоединение реактива Гриньяра к кетонам является классическим методом получения третичных спиртов.
RMgX + R'R''C=O → R'R''C(R)OMgX
R'R''C(R)OMgX + H₂O/H⁺ → R'R''C(R)OH + Mg(OH)X
Пример: CH₃MgBr + CH₃COCH₃ (ацетон) → (CH₃)₃COH (трет-бутанол)
Со сложными эфирами, ангидридами и хлорангидридами: Эти соединения реагируют с двумя эквивалентами реактива Гриньяра. Первый эквивалент присоединяется к карбонильной группе, вытесняя уходящую группу (алкокси-, ацилокси- или хлорид-ион) и образуя кетон, который немедленно реагирует со вторым эквивалентом Гриньяра, давая третичный спирт.
RMgX + R'COOR'' (сложный эфир) → R'C(R)OMgX + R''OMgX → [R'C(R)=O] + R''OMgX
[R'C(R)=O] + RMgX → R'C(R)₂OMgX
R'C(R)₂OMgX + H₂O/H⁺ → R'C(R)₂OH + Mg(OH)X

Синтез карбоновых кислот

Карбоксилирование реактивов Гриньяра является эффективным методом синтеза карбоновых кислот, позволяющим превратить органический галогенид в карбоновую кислоту с увеличением углеродной цепи на один атом.

Взаимодействие с диоксидом углерода (CO₂): Реакция проводится путем пропускания сухого CO₂ через раствор реактива Гриньяра или добавления раствора Гриньяра к сухому льду (твердый CO₂). Образуется соль магния карбоновой кислоты, которая затем гидролизуется до свободной кислоты.
RMgX + CO₂ → RCOOMgX
RCOOMgX + H₂O/H⁺ → RCOOH + Mg(OH)X
Пример: CH₃CH₂MgBr + CO₂ → CH₃CH₂COOH (пропионовая кислота)

Синтез кетонов и альдегидов

Синтез кетонов и альдегидов с помощью реактивов Гриньяра требует более тонкого контроля, чтобы предотвратить дальнейшее присоединение Гриньяра к образующейся карбонильной группе.

1. Кетоны:

Из нитрилов карбоновых кислот: Это один из наиболее надежных методов. Реактив Гриньяра присоединяется к тройной связи нитрила, образуя иминомагнийгалогенид, который стабилен и не реагирует с избытком Гриньяра. При последующем кислотном гидролизе имин превращается в кетон.
RMgX + R'C≡N → R'C(=NMgX)R
R'C(=NMgX)R + H₂O/H⁺ → R'COR (кетон) + Mg(OH)X + NH₃
Пример: CH₃MgBr + CH₃C≡N (ацетонитрил) → CH₃COCH₃ (ацетон)
Из N,N-диалкиламидов карбоновых кислот: Амиды реагируют с реактивом Гриньяра, образуя стабильный аддукт, который при гидролизе дает кетон. Особенность этого метода в том, что присоединение обычно останавливается на стадии образования кетона, так как амидная группа менее реакционноспособна.
RMgX + R'CONR''₂ → R'C(R)(NR''₂)OMgX (стабильный аддукт)
R'C(R)(NR''₂)OMgX + H₂O/H⁺ → R'COR + Mg(OH)X + R''₂NH
Из ортоугольных эфиров: Присоединение одной молекулы Гриньяра с последующим гидролизом.
В специальных условиях с ангидридами и хлорангидридами: Если реакция проводится при низких температурах и с использованием строго стехиометрических количеств реагентов, можно остановить ее на стадии образования кетона.

2. Альдегиды:

Из ортомуравьиного эфира (HC(OR)₃): Реактив Гриньяра присоединяется к одному из эфирных звеньев, затем следует гидролиз.
Из формиатов (эфиров или солей муравьиной кислоты): Аналогично ортоэфирам, с контролем стехиометрии.
С диметилформамидом (ДМФА, HCON(CH₃)₂) по реакции Буво: Это один из наиболее удобных методов. Реактив Гриньяра присоединяется к карбонильной группе ДМФА, образуя гемиаминаль, который затем гидролизуется до альдегида. Преимущество ДМФА в том, что образующийся гемиаминаль стабилен и защищает альдегид от дальнейшего присоединения избытка Гриньяра.
RMgX + HCON(CH₃)₂ → RCH(OMgX)N(CH₃)₂ (гемиаминаль)
RCH(OMgX)N(CH₃)₂ + H₂O/H⁺ → RCH=O (альдегид) + Mg(OH)X + (CH₃)₂NH
Пример: CH₃MgBr + HCON(CH₃)₂ → CH₃CH=O (ацетальдегид)

Синтез углеводородов

Реактивы Гриньяра могут быть использованы для получения углеводородов как путем протонирования, так и через реакции сочетания.

1. Протонирование соединений с подвижным водородом:

Поскольку реактивы Гриньяра являются сильными основаниями, они легко отнимают протоны у соединений, содержащих подвижный атом водорода, образуя соответствующие углеводороды (R-H).
RMgX + H-Z → R-H + ZMgX
Где H-Z — это вода (H₂O), спирты (ROH), карбоновые кислоты (RCOOH), амины (RNH₂), ацетилены (R-C≡C-H) и т.д.
Пример: CH₃MgBr + H₂O → CH₄ + Mg(OH)Br (этот пример показывает, почему важно использовать безводные растворители).

2. Реакция Вюрца-Гриньяра:

Это вариация реакции Вюрца, в которой один из органилгалогенидов заменен на реагент Гриньяра. В присутствии солей переходных металлов (например, CuCl) или даже без них, может происходить сочетание двух органических радикалов.
R'Hal + RMgHal → R—R' + MgHal₂
Пример: CH₃CH₂Br + CH₃MgBr → CH₃CH₂CH₃ (пропан) + MgBr₂

3. Реакция Хараша:

В присутствии каталитических количеств солей переходных металлов (например, солей железа, кобальта или никеля) реактивы Гриньяра могут димеризоваться, образуя симметричные углеводороды (R-R).
2RMgX + [M] → R—R + 2MgX₂

Синтез элементоорганических и других классов соединений

Универсальность реактивов Гриньяра простирается и на область элементоорганической химии. Они широко используются для синтеза органических производных многих элементов, включая металлы и неметаллы.

1. Синтез элементоорганических веществ:

Реактивы Гриньяра взаимодействуют с галогенидами элементов, образуя новые связи углерод-элемент.
n RMgX + EHal_n → R_nE + n MgX₂
Где E — элемент (Be, Cd, B, Si, Ge, Pb, P, Sn, Sb, Bi, Hg и др.), Hal — галоген.
Пример: 4CH₃MgBr + SiCl₄ → (CH₃)₄Si (тетраметилсилан) + 4MgBrCl
Пример: 3CH₃MgBr + PCl₃ → (CH₃)₃P (триметилфосфин) + 3MgBrCl

2. Другие классы соединений:

С кислородом: При контролируемом введении кислорода могут образовываться пероксиды (ROOR) или, после гидролиза, спирты (ROH).
RMgX + O₂ → ROOMgX
ROOMgX + H₂O/H⁺ → ROOH (гидропероксид)
Или с последующим восстановлением/гидролизом: RMgX + ½O₂ → ROMgX → ROH
С галогенами: Реакция с галогенами приводит к образованию алкилгалогенидов (R-Hal).
RMgX + Hal₂ → R-Hal + MgXHal
С серой: Взаимодействие с серой (S) с последующим гидролизом может привести к тиолам (меркаптанам, RSH) или сульфидам (RSR).
RMgX + S → RSMgX
RSMgX + H₂O/H⁺ → RSH (тиол)
С нитроалканами: Могут образовываться N,N-диалкилгидроксиламины.
С диалкилкарбонатами и ортоугольным эфиром: Позволяют получать эфиры и ортоэфиры карбоновых кислот, в зависимости от стехиометрии и условий.

Эта многогранность делает реактивы Гриньяра одним из наиболее мощных и универсальных инструментов в арсенале органического химика, позволяя создавать молекулы практически любой сложности.

Практическое применение магнийорганического синтеза

Магнийорганический синтез, с момента своего открытия Виктором Гриньяром, прошел путь от лабораторной диковинки до одного из важнейших столбов современной химической промышленности и академических исследований. Его универсальность, реакционная способность и, что немаловажно, относительно низкая стоимость солей магния, делают его незаменимым инструментом для создания широкого спектра ценных продуктов.

Промышленное значение и синтез ключевых продуктов

Реакция Гриньяра, безусловно, является одной из важнейших реакций в современном органическом синтезе, что подтверждается ее обширным промышленным применением, насчитывающим уже более полувека. Магнийорганические соединения (реактивы Гриньяра) зарекомендовали себя как универсальные реагенты для получения разнообразных органических и элементоорганических веществ.

В промышленности с их помощью осуществляют синтез:

Кремнийорганических соединений: Реактивы Гриньяра являются ключевыми интермедиатами в производстве различных органосиланов и силиконов. Например, тетраметилсилан, используемый в ЯМР-спектроскопии как стандарт, или различные метилхлорсиланы, являющиеся мономерами для синтеза полимеров, получают путем взаимодействия RMgX с хлорсиланами.
Душистых веществ (отдушек): Многие компоненты парфюмерных композиций, имитирующие ароматы цветов, фруктов или других природных источников, содержат сложные органические структуры, которые часто синтезируются с использованием реакций Гриньяра. Например, синтез различных спиртов или кетонов, обладающих характерными запахами, может проходить через стадии с участием RMgX.
Лекарственных веществ (фармацевтических препаратов): В тонком органическом синтезе, особенно в фармацевтической промышленности, реактивы Гриньяра используются для создания углерод-углеродных связей при построении сложных скелетов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Многие лекарства, от простых анальгетиков до сложных противоопухолевых средств, в какой-то момент синтетического пути могут требовать применения этого реагента.
Других классов органических соединений: В целом, магнийорганические соединения применяются для получения широкого спектра продуктов, включая спирты, альдегиды, кетоны, эфиры, органические кислоты, амины и многие другие, что свидетельствует об их исключительной гибкости.

Одним из важных аспектов промышленного применения является относительно низкая цена и токсичность солей магния, которые являются побочными продуктами реакций Гриньяра. Это облегчает их утилизацию и снижает общие производственные затраты по сравнению с реактивами, использующими более дорогие или токсичные металлы.

Каталитические функции и лабораторные методы

Помимо стехиометрического использования в синтезе, магнийорганические соединения также находят применение в качестве катализаторов или компонентов каталитических систем.

Катализаторы полимеризации: В смеси с другими металлоорганическими соединениями (например, соединениями титана или алюминия) магнийорганическое соединения применяются в промышленности как катализаторы полимеризации алкенов (например, этилена и пропилена), алкадиенов и алкинов. Эти каталитические системы (например, типа Циглера-Натта) позволяют получать полимеры с заданными свойствами, такими как высокая стереорегулярность.
Лабораторные методы анализа: В лабораторной практике реактивы Гриньяра используются не только для синтеза, но и для аналитических целей. Наиболее известным примером является метод Чугаева-Церевитинова (или просто Церевитинова), который применяется для количественного определения подвижного водорода в органических соединениях. При взаимодействии реактива Гриньяра с соединением, содержащим -OH, -COOH, -NH, -SH или другие группы с «активным» водородом, выделяется соответствующий углеводород (например, метан из метилмагнийбромида), объе�� которого можно измерить и по нему определить количество подвижного водорода в образце.
RMgX + H-Z → R-H (газ) + ZMgX

Особенности промышленного производства

Промышленное производство магнийорганических соединений сталкивается с рядом специфических вызовов, связанных с масштабированием и безопасностью.

Непрерывное производство: Для повышения эффективности и снижения затрат в промышленности были разработаны процессы непрерывного получения магнийорганических соединений. Первые такие методы появились уже в 1932 году и с тех пор постоянно совершенствовались. Непрерывные процессы позволяют автоматизировать подачу реагентов и отвод продуктов, что значительно повышает производительность.
Вызовы, связанные с растворителями: Одним из существенных недостатков магнийорганического синтеза, особенно в крупномасштабном производстве, является применение и последующая регенерация значительных количеств органических растворителей, чаще всего эфиров. Эфиры легковоспламеняемы, летучи и требуют тщательной очистки и рециклинга, что увеличивает затраты и усложняет непрерывное производство. Это стимулирует разработку безэфирных методов и методов с минимальным использованием растворителей.
Форма использования: В химической практике, как в лаборатории, так и в промышленности, магнийорганические соединения редко выделяются в индивидуальном состоянии. Вместо этого они используются в виде растворов в эфире или ТГФ, что упрощает их хранение, дозирование и применение в последующих синтетических стадиях.

Таким образом, магнийорганический синтез остается краеугольным камнем органической химии, сочетая в себе историческое значение, фундаментальную научную сложность и огромное практическое применение в различных отраслях промышленности.

Современные направления и перспективы развития магнийорганического синтеза

Магнийорганический синтез, несмотря на свою вековую историю, не является застывшей областью науки. Напротив, он продолжает активно развиваться, адаптируясь к новым вызовам и потребностям современной химии, таким как устойчивость, эффективность и экологичность. Металлоорганический синтез в целом, и магнийорганический в частности, остается одной из наиболее активно исследуемых областей органической, неорганической, каталитической химии и даже биохимии.

Экологически безопасные и инновационные методы

Одним из ключевых направлений развития является поиск более экологически безопасных и экономически выгодных методов производства реактивов Гриньяра. Традиционные методы часто требуют больших объемов органических растворителей, которые являются летучими, пожароопасными и требуют дорогостоящей утилизации или регенерации.

Механохимический метод: Одним из наиболее перспективных инновационных подходов является разработка механохимического метода производства реактивов Гриньяра с использованием шаровой мельницы. Этот метод позволяет значительно сократить использование опасных органических растворителей (примерно до одной десятой от обычного объема) или даже полностью от них отказаться. Принцип действия заключается в интенсивном механическом воздействии на смесь твердого магния и органилгалогенида. Шаровая мельница обеспечивает эффективное измельчение и перемешивание, постоянно обновляя поверхность магния и способствуя образованию реактива Гриньяра. Это не только снижает экологическую нагрузку, но и резко сокращает производственные затраты, делая процесс более простым и безопасным. Подобные «зеленые» методы могут произвести настоящую революцию в промышленном производстве магнийорганических реагентов.
Безрастворные и низкорастворные системы: Помимо механохимии, ведутся активные исследования по разработке безрастворных или низкорастворных систем, где реакция происходит либо в твердой фазе, либо в присутствии минимального количества растворителя или даже в ионных жидкостях, которые являются «зелеными» альтернативами традиционным органическим растворителям.

Роль в катализе и кросс-сочетаниях

Магнийорганические соединения продолжают оставаться чрезвычайно полезными и нужными в органическом синтезе благодаря их устойчивости при стандартных условиях, легкости получения и широким возможностям применения. Их роль как прекурсоров или лигандов в каталитических системах постоянно расширяется.

Катализ полимеризации: Как уже упоминалось, магнийорганическое соединения, часто в смеси с другими металлоорганическими соединениями, применяются в промышленности как катализаторы полимеризации алкенов, алкадиенов и алкинов. Постоянно ведутся работы по оптимизации этих катализаторов для получения полимеров с улучшенными свойствами и более эффективными процессами.
Кросс-сочетания: Это одно из наиболее важных применений металлоорганических реагентов в современной химии. Кросс-сочетания, катализируемые комплексами палладия и никеля, с участием литий- и магнийорганических соединений, являются общим и мощным методом создания углерод-углеродных связей между двумя различными органическими фрагментами.
R-MgX + R'-X' →^{Pd или Ni катализатор} R-R' + MgXX'
Примеры таких реакций включают реакции Негиши, Кумады, Сузуки и другие, где реагенты Гриньяра играют роль нуклеофильного компонента. Эти реакции позволяют с высокой селективностью и выходом синтезировать сложные молекулы, которые ранее были недоступны. Исследования в этой области направлены на разработку новых, более активных и селективных катализаторов, а также на расширение субстратной области.
Кислоты Льюиса: Важно отметить, что сами галогениды магния (MgX₂), которые образуются как побочные продукты в реакциях Гриньяра, являются кислотами Льюиса (то есть акцепторами пары электронов). Это свойство может быть использовано для активации других реагентов в реакционной смеси или для катализа некоторых процессов, что открывает дополнительные пути для исследований.

Непрерывный синтез и расширение функционала

Развитие технологий направлено на повышение эффективности и контроля за процессом.

Непрерывный направленный синтез: Разрабатываются технологии непрерывного направленного магнийорганического синтеза органосиланов с использованием частично сольватированного реагента Гриньяра. Такой подход позволяет повысить реакционную способность реагента и улучшить контроль за селективностью реакции. Подобные технологии важны для получения кремнийорганических мономеров, которые являются основой для производства высокотехнологичных материалов.
Синтез сложных и специализированных соединений: Благодаря своей универсальности, реагенты Гриньяра продолжают использоваться для синтеза все более сложных и специализированных органических соединений. Это включает создание молекул для материаловедения, тонкой органической химии, агрохимии и медицины. Исследования ведутся в области применения металлоорганических реагентов для формирования определенных связей, контроля стереохимии и катализа реакций с высокой эффективностью.
Сравнительная устойчивость: В контексте новых разработок также важно помнить о сравнительной устойчивости магнийорганических соединений. Например, они менее чувствительны к кислороду, чем литийорганические реагенты. Пары эфира над раствором RMgX могут достаточно хорошо защищать реагент от кислорода воздуха, что облегчает работу с ними в лабораторных и промышленных условиях, хотя и не исключает необходимости использования инертной атмосферы.

В целом, универсальность магнийорганического синтеза, которая, по мнению многих, не имела конкурентов среди синтетических методов, разработанных до Второй мировой войны, продолжает двигать химическую науку вперед. Постоянные исследования и инновации в этой области обещают еще множество открытий и практических применений в будущем.

Заключение

Магнийорганический синтез, неразрывно связанный с именем Виктора Гриньяра, представляет собой одну из самых фундаментальных и универсальных методологий в арсенале органической химии. Его открытие в 1900 году стало поворотным моментом, подарившим химикам беспрецедентный инструмент для эффективного создания углерод-углеродных связей и синтеза широкого спектра органических соединений. Это достижение было по достоинству оценено Нобелевской премией и ознаменовало начало новой эры в препаративной органической химии.

Мы проследили историю этого замечательного открытия, от предвестников в лице Эдуарда Франкленда и Филиппа Барбье до детальных исследований самого Гриньяра и последующего вклада таких ученых, как В.В. Челинцев и братья Заксы, которые расширили применение магнийорганических реагентов на третичные соединения и гетероциклы.

Глубокое понимание фундаментальной сущности магнийорганических соединений позволило нам раскрыть природу полярной связи С-Mg, обусловливающую их карбанионный характер и двойственную роль — мощных нуклеофилов и сильных оснований. Мы рассмотрели сложность механизмов образования реактивов Гриньяра, где радикальный и молекулярный пути до сих пор являются предметом активных научных дискуссий, и проанализировали динамическое равновесие Шленка, подчеркнув критическую роль координирующих растворителей, таких как эфиры, в стабилизации и активации реагентов.

Систематизация методов получения магнийорганических реагентов показала разнообразие подходов, от классического взаимодействия органилгалогенидов с магнием в эфирной среде до современных механохимических и безэфирных методов. Были детально изучены факторы, влияющие на реакционную способность (природа галогена), а также методы активации магния.

В разделе о синтетических возможностях мы продемонстрировали исключительную универсальность реактивов Гриньяра, представив конкретные реакции и условия для получения практически всех основных классов органических соединений: первичных, вторичных и третичных спиртов, карбоновых кислот, кетонов, альдегидов, углеводородов и широкого круга элементоорганических веществ. Эта многогранность делает их незаменимыми как в академических исследованиях, так и в промышленном масштабе.

Практическое применение магнийорганического синтеза охватывает производство ключевых продуктов, таких как кремнийорганические соединения, душистые и лекарственные вещества. Его роль как катализатора в полимеризации и аналитического инструмента (метод Чугаева-Церевитинова) дополнительно подчеркивает его значимость. Вызовы, связанные с масштабированием и регенерацией растворителей, стимулируют развитие непрерывных и более экологичных производственных процессов.

Наконец, мы заглянули в будущее магнийорганической химии, выявив современные направления и перспективы развития. К ним относятся разработка экологически безопасных механохимических методов, расширение применения в катализе и кросс-сочетаниях, катализируемых переходными металлами, а также развитие технологий непрерывного направленного синтеза. Эти инновации обещают сделать магнийорганический синтез еще более эффективным, устойчивым и применимым для решения самых сложных задач современной химии.

В заключение, магнийорганический синтез не просто сохраняет свою актуальность, но и продолжает динамично развиваться, являясь ярким примером того, как фундаментальные открытия могут лежать в основе технологических прорывов и непрерывного прогресса. Его универсальность, адаптируемость и постоянный потенциал для инноваций делают его по-прежнему жизненно важным для современной органической химии и открывают широкие перспективы для дальнейших исследований и практического применения.

Список использованной литературы

Агрономов, А. Е., Шабаров, Ю. С. Лабораторные работы в органическом практикуме. Изд. 2-е, пер. и доп. М.: Химия, 1974. 370 с.
Бартон, Д., Оллис, У. Д. Общая органическая химия (том 7). Металлоорганические соединения. М.: Химия, 1984. 273 с.
Грандберг, И. И. Органическая химия: Учеб. для студ. вузов, обучающихся по агроном, спец. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Дрофа, 2001. 672 с.
Иоффе, Ф. Т., Несмеянов, А. Н., Магний, берилий, кальций, стронций, барий, в сборнике: Методы элементоорганической химии, под редакцией А.Н. Несмеянова, К.А. Кочешкова, [ч. 1]. М.: АН СССР, 1963. 562 с.
Иоффе, С. Т. Методы элементоорганической химии. М.: АН СССР, 1963. 561 с.
Органическая химия. Учебно-методическое пособие для вузов / Составители: Н. И. Коптева, Л. В. Моисеева, С. М. Медведева, Х. С. Шихалиев. Воронеж, 2007. 63 с.
Практикум по органической химии. Лабораторные работы / Составители доц. А. М. Чибиряев, проф. В. А. Резников. Новосибирск: Новосибирский государственный университет, 2005. 152 с.
Прянишников, Н. Д. Практикум по органической химии. М.: Государственное научно-техническое изд-во химической литературы, 1956. 244 с.
Реутов, О. А., Белецкая, И. П., Соколов, В. И. Механизмы реакций металлоорганических соединений. М.: Химия, 1972. 368 с.
Теоретические основы органической химии / А. С. Днепровский, Т. И. Темникова: Учебник для вузов. 2-е изд., перераб. Л.: Химия, 1991. 500 с.
Чичибабин, А. Е. Основные начала органической химии. Том. 1. М.: Госхимиздат, 1953. 769 с.
Юрьев, Ю. К. Практические работы по органической химии. М.: Изд-во Московского Университета, 1957. 126 с.
Лауреаты Нобелевской премии: Энциклопедия. Пер. с англ. М.: Прогресс, 1992. URL: http://www.physchem.chimfak.rsu.ru/Source/History/Persones/Grignard.html
Kharash, M. S., Fuchs, C. F. J. Org. Chem., 1944, v.9, p.364.
Riecke, R. D., Bales, S. E. J. Am. Chem. Soc., 1974, v.96, p.1775.
Раскрыта 120-летняя загадка реакции Гриньяра. Хайтек+, 10.02.2020. URL: https://hightech.fm/2020/02/10/grignard-reaction-mystery
Гриньяра реактив: получение и свойства. FB.ru. URL: https://fb.ru/article/117942/grinyara-reaktiv-poluchenie-i-svoystva
Гриньяр Франсуа Огюст Виктор. Органическая химия. URL: https://organika.name/grinyar-fransua-ogyust-viktor.html
Великие химики: Виктор Гриньяр. Mendeleev.info. URL: https://mendeleev.info/great-chemists/victor-grignard/
Виктор Гриньяр — Французский Химик. Биография. Rus.team. URL: https://rus.team/people/viktor-grinyar
Виктор Гриньяр François Auguste Victor Grignard. Химический факультет. URL: https://www.chem.msu.ru/rus/journals/vok/1997/grignard.pdf
Магнийорганические соединения. ChemToday — химический портал. URL: https://chem.today/magniyorganicheskie-soedineniya
Реакция и реактивы Гриньяра. ChemToday — химический портал. URL: https://chem.today/reakciya-i-reaktivy-grinyara
МАГНИЙОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ. Большая российская энциклопедия — электронная версия. URL: https://bigenc.ru/chemistry/text/2153549
Реакция Гриньяра. СОСНОВСКИХ В.Я. URL: http://window.edu.ru/catalog/pdf2txt/159/78159/54753
Реакции магнийорганических соединений как оснований. Studref.com. URL: https://studref.com/469493/himiya/reaktsii_magniyorganicheskih_soedineniy_osnovaniy
МЕТОДЫ СОЗДАНИЯ УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНОЙ СВЯЗИ. URL: http://old.mir-knig.com/uchebnik-org-sinteza/pdf/13_02.pdf
Механизм образования реактива гриньяра на поверхности магния. квантовохимическ. Университет Лобачевского. URL: https://www.unn.ru/pages/issues/vestnik/99999999_gum_2011_3(2)/27.pdf
Реагенты Гриньяра — Основы современного органического синтеза. Ozlib.com. URL: https://ozlib.com/830219/himiya/reagenty_grinyara
Получение реактивов Гриньяра. Acetyl. URL: https://acetyl.ru/book/organic/grignard.html
Магнийорганические соединения — Химия и технология продуктов тонкого органического синтеза. Ozlib.com. URL: https://ozlib.com/830219/himiya/magnii_organicheskie_soedineniya_razvitie_elementoorganicheskogo_sinteza
Свойства реактивов Гриньяра Основность. URL: https://studfile.net/preview/1054363/page:2/
Использование реактивов Гриньяра в органическом синтезе. URL: https://www.smtu.ru/upload/doc/2019/chem/sarycheva_t_a_dop_glavy.pdf
Реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе. URL: https://studfile.net/preview/1066063/page:8/
Реакции магнийорганических соединений. URL: https://studfile.net/preview/1053676/page:337/
Получение спиртов с помощью реактивов Гриньяра, часть 1. YouTube. URL: https://www.youtube.com/watch?v=F07-F-f3z9k
Магнийорганические соединения. URL: https://www.booksite.ru/fulltext/1/001/008/073/601.htm
МАГНИЙОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ГРИНЬЯРА: ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/magniyorganicheskie-soedineniya-grinyara-osobennosti-stroeniya-i-polucheniya/viewer
Синтез кетонов из нитрилов карбоновых кислот реакцией Гриньяра. URL: https://studfile.net/preview/7161833/page:3/
Получение карбоновых кислот: карбоксилирование реагентов Гриньяра. JoVE. URL: https://www.jove.com/v/10582/preparation-of-carboxylic-acids-carboxylation-of-grignard-reagents
Синтез Гриньяра с галогеналканами. Acetyl. URL: https://acetyl.ru/book/organic/grignard-alkanes.html
Присоединение реактива Гриньяра к альдегидам и кетонам. URL: https://studfile.net/preview/1066063/page:10/
Способы получения карбоновых кислот. URL: https://studfile.net/preview/7161833/page:2/
Синтез Гриньяра с кетонами. Acetyl. URL: https://acetyl.ru/book/organic/grignard-ketones.html
Синтезы спиртов с использованием реактивов Гриньяра. URL: https://studfile.net/preview/1054238/page:4/
Способы получения спиртов: одноатомных и многоатомных. Фоксфорд. URL: https://foxford.ru/wiki/himiya/sposoby-polucheniya-spirtov-odnoatomnyh-i-mnogoatomnyh
Синтез Гриньяра с альдегидами. Acetyl. URL: https://acetyl.ru/book/organic/grignard-aldehydes.html
Практические работы по органической химии (синтез с помощью магнийорганических соединений). URL: https://studfile.net/preview/7414343/page:2/
Технология непрерывного направленного магнийорганического синтеза органосиланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ. URL: https://www.dissercat.com/content/tekhnologiya-neprerыvnogo-napravlennogo-magniiorganicheskogo-sinteza-organosilanov
Металлоорганический синтез | Анализ в металлоорганической химии. Mettler Toledo. URL: https://www.mt.com/ru/ru/home/applications/L1_Autochem_Applications/Process_Analytical_Technology_organic_chemistry/organometallic-synthesis.html