Математическое моделирование в фармацевтической технологии: от фундаментальных принципов до инновационных применений

В постоянно развивающемся мире фармацевтики, где каждый новый препарат требует колоссальных инвестиций времени и ресурсов – зачастую до 7-10 лет и до 2 миллиардов долларов на разработку – математическое моделирование становится не просто вспомогательным инструментом, а ключевым стратегическим активом. Эта дисциплина, объединяющая строгую логику математики с многогранностью фармацевтической технологии, позволяет предсказывать, оптимизировать и анализировать сложные процессы, которые ранее требовали длительных и дорогостоящих экспериментальных исследований. Использование «in silico» методов, то есть компьютерного моделирования, открывает двери для создания более эффективных, безопасных и экономически целесообразных лекарственных средств.

Данная работа представляет собой комплексное исследование, целью которого является глубокий обзор методов, сфер применения, преимуществ и ограничений математического моделирования в фармацевтической технологии. Мы рассмотрим его фундаментальные принципы, детально классифицируем используемые модели, проанализируем основные математические и вычислительные подходы, а также изучим конкретные примеры инновационного применения в различных областях, от оптимизации рецептур до персонализированной медицины. Особое внимание будет уделено этическим и регуляторным аспектам, а также перспективным направлениям развития, таким как интеграция искусственного интеллекта. Понимание этих аспектов критически важно для студентов, стремящихся внести свой вклад в будущее фармацевтической науки и практики.

Прежде чем углубиться в детали, определим ключевые термины, которые станут нашими проводниками в этом аналитическом путешествии:

• Математическое моделирование — это процесс построения и изучения математических моделей, которые, по сути, являются виртуальными математическими конструкциями, созданными на основе экспериментальных данных и обладающими способностью отражать все свойства реального объекта или процесса.
• Фармацевтическая технология — это обширная научно-техническая дисциплина, посвященная изучению и практическому применению методов и процессов, необходимых для разработки, производства, контроля качества и эффективной доставки лекарственных средств. Она гармонично сочетает в себе принципы фармации, химии, биологии и инженерии, с конечной целью создания новых лекарств и совершенствования существующих лекарственных форм, обеспечивая их безопасность, эффективность и безупречное качество.
• In silico моделирование — это современное обозначение компьютерного моделирования, представляющее собой совокупность вычислительных методов и программ, используемых для направленного молекулярного дизайна лекарств и других биофармацевтических задач.

Фундаментальные понятия и классификация математических моделей

Общая концепция и терминология

В основе любого научного или инженерного прогресса лежит стремление понять и предсказать поведение сложных систем. В фармацевтике, где речь идет о здоровье и жизни человека, такая способность приобретает особую ценность. Здесь на сцену выходит математическое моделирование – мощный аналитический инструмент, позволяющий перевести реальные, часто хаотичные, процессы в язык чисел и уравнений. Этот процесс включает построение абстрактных, но функционально точных математических моделей, которые, будучи виртуальными конструкциями, тем не менее, отражают ключевые свойства и взаимодействия реальных объектов. Подобно тому, как архитектор создает чертеж здания перед его возведением, фармацевтический исследователь строит математическую модель, чтобы предвидеть поведение лекарственного средства или эффективность производственного процесса, что позволяет сэкономить значительные ресурсы и время на дальнейших экспериментах.

Эта область тесно переплетается с фармацевтической технологией — многогранной дисциплиной, которая служит мостом между фундаментальными открытиями и их практической реализацией в форме готовых лекарственных препаратов. Фармацевтическая технология объединяет принципы химии, биологии, инженерии и, конечно, фармации, чтобы обеспечить безопасность, эффективность и стабильность лекарств на протяжении всего их жизненного цикла.

Центральное место в понимании действия лекарств занимают два ключевых термина: фармакокинетика (ФК) и фармакодинамика (ФД). Фармакокинетика — это раздел фармакологии, который исследует «судьбу» лекарственного средства в организме. Она описывает, как организм воздействует на препарат, изучая процессы абсорбции (всасывания), распределения (распространения в тканях), метаболизма (биотрансформации) и экскреции (выведения), известные как ADME. По сути, ФК отвечает на вопрос: «Что организм делает с лекарством?». В то же время, фармакодинамика изучает обратное — «Что лекарство делает с организмом?». Этот раздел фармакологии фокусируется на локализации действия, механизмах и фармакологических эффектах лекарственных средств, а также на силе и длительности их воздействия на биохимическом, физиологическом и молекулярном уровнях.

В современном контексте невозможно игнорировать термин «in silico моделирование». Это не просто компьютерное моделирование, а целая парадигма, подразумевающая использование вычислительных методов и программного обеспечения для направленного молекулярного дизайна лекарств, прогнозирования их свойств и оптимизации процессов. В рамках in silico подхода выделяются такие методы, как QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) — количественные соотношения структура-активность, которые позволяют прогнозировать биологическую активность химических соединений на основе их структурных характеристик с использованием математической статистики и машинного обучения. Схожим по принципу является метод QSPR (Quantitative Structure-Property Relationship) — количественные соотношения структура-свойство, ориентированный на прогнозирование физических и физико-химических свойств органических соединений по их молекулярной структуре. Эти подходы революционизируют процесс поиска и оптимизации потенциальных лекарственных кандидатов, значительно сокращая потребность в дорогостоящих и трудоемких экспериментах.

Виды математических моделей

Математическое моделирование в фармацевтике – это обширная область, использующая широкий спектр моделей, каждая из которых имеет свою специфику и область применения. Их классификация помогает понять, как разные математические подходы могут быть адаптированы для решения конкретных задач.

По характеру зависимости переменных математические модели традиционно делятся на две большие категории:

• Детерминированные модели: В этих моделях все переменные и параметры либо постоянны, либо описываются строго определенными, детерминированными функциями. Это означает, что при заданных начальных условиях и параметрах, модель всегда будет давать один и тот же результат. Детерминированные модели чаще всего выражаются через системы алгебраических или дифференциальных уравнений. Например, классические компартментные модели фармакокинетики, описывающие изменение концентрации препарата в организме, являются детерминированными.
• Вероятностные (стохастические) модели: В отличие от детерминированных, в стохастических моделях переменные и параметры являются случайными функциями или величинами, учитывающими элемент неопределенности или случайности. Это особенно важно в биологических системах, где существует значительная индивидуальная вариабельность. Примером может служить моделирование распространения заболевания в популяции, где каждый контакт может быть случайным событием.

По принципу построения и глубине понимания процессов модели можно разделить на:

• Эмпирические модели: Эти модели строятся исключительно на основе экспериментальных данных и статистических корреляций между входными и выходными параметрами, без глубокого проникновения в базовые механизмы. Они отлично подходят для прогнозирования в диапазоне наблюдаемых данных, но могут быть менее надежны при экстраполяции. Примером являются QSAR/QSPR модели, которые ищут статистические зависимости между структурой молекулы и ее свойствами.
• Механистические модели: Эти модели, наоборот, стремятся обеспечить детальное понимание основных биологических и физиологических процессов, управляющих поведением лекарств. Они основаны на знании фундаментальных принципов (например, физики, химии, биологии) и часто используют дифференциальные уравнения для описания кинетики процессов. PBPK-модели (Physiologically Based Pharmacokinetic models) являются ярким примером механистического подхода, имитируя движение препарата через органы и ткани организма.

По сфере применения и стадии разработки лекарств выделяют:

• Биологические модели: Используются на самых ранних стадиях доклинических исследований. Их основная задача – количественная оценка взаимодействия препарата с мишенью, определение его фармакологического действия и скорости распространения в организме. Методы структурного моделирования и хемоинформатики здесь незаменимы, позволяя оценить связывание молекул с рецепторами и их стабильность.
• Фармакологические модели: Эти модели играют ключевую роль в подборе оптимальной дозы препарата для различных популяций пациентов – будь то педиатрические, взрослые или пожилые группы. Они помогают определить терапевтическое окно, учитывая индивидуальные характеристики организма и их влияние на ФК/ФД. Для индивидуализации дозирования, особенно в педиатрии, могут применяться аллометрические подходы. Например, для нелинейного масштабирования дозы взрослого на ребенка может быть использована формула: Дозаребенка = Дозавзрослого × (масса теларебенка (кг) / 70)0,75.
• Статистические модели: Их применение особенно актуально на финальных этапах клинических исследований (фазы II и III). Они позволяют количественно прогнозировать эффекты, оптимизировать дизайн испытаний и максимально точно учесть историческую информацию. Мета-анализ и мета-регрессия – мощные инструменты статистического моделирования, позволяющие интегрировать данные из множества исследований для более надежных выводов, например, для оценки шансов нового препарата превзойти конкурентов.
• Эпидемиологическое моделирование: Этот вид моделирования выходит за рамки индивидуального пациента и исследует группы пациентов, учитывая демографические особенности, условия проживания и другие факторы, влияющие на распространение заболеваний и эффективность лекарственной терапии на популяционном уровне.
• Марковские модели: Эти модели, основанные на концепции «марковского процесса», где будущее состояние системы зависит только от ее текущего состояния, а не от всей предыдущей истории, находят применение в различных областях. В контексте фармацевтики, Марковские модели фармакокинетики могут быть использованы при анализе стабильности лекарственных форм, моделируя, например, процессы деградации или стабилизации концентрации действующего вещества. В фармакоэкономике они также широко применяются для моделирования развития заболевания, где временной интервал исследования разделяется на равные отрезки времени (циклы Маркова) для оценки эффективности различных стратегий лечения.

Такое разнообразие моделей подчеркивает универсальность математического подхода и его способность адаптироваться к специфическим задачам на каждом этапе жизненного цикла лекарственного препарата, от идеи до клинического применения, что в конечном итоге приводит к более быстрым и точным результатам.

Основные математические методы и вычислительные подходы

За кажущейся простотой концепции «моделирования» скрывается сложный и многогранный математический аппарат. В фармацевтической технологии, как и во многих других прикладных науках, выбор адекватного математического метода определяет точность прогнозов и глубину понимания изучаемых процессов.

Дифференциальные уравнения и методы оптимизации

В основе многих механистических моделей, особенно тех, что описывают динамические процессы, лежат дифференциальные уравнения. Эти уравнения позволяют выразить взаимосвязь между переменными, изменяющимися со временем или пространством, и их производными. В контексте фармакокинетики, дифференциальные уравнения являются краеугольным камнем для описания того, как концентрация лекарственного препарата изменяется в различных компартментах организма.

Например, для описания процесса распределения и выведения лекарства из организма используются одно- и двухкамерные фармакокинетические модели.

• Однокамерная модель предполагает, что весь организм рассматривается как единый компартмент, в котором препарат распределяется мгновенно и равномерно. Для внутривенного болюсного введения концентрация препарата (C) в крови со временем (t) описывается простым экспоненциальным законом:
  C(t) = C0 · e-k · t
  где C₀ — начальная концентрация, k — константа скорости элиминации.
• Двухкамерная модель более точно отражает реальность, разделяя организм на центральный компартмент (кровь, хорошо кровоснабжаемые органы) и периферический компартмент (менее кровоснабжаемые ткани). Для внутривенного введения система дифференциальных уравнений может выглядеть так:
  dCц/dt = -(k12 + kэл) · Cц + k21 · Cп
dCп/dt = k12 · Cц - k21 · Cп
  где C_ц и C_п — концентрации в центральном и периферическом компартментах соответственно; k₁₂ и k₂₁ — константы скоростей перехода между компартментами; k_эл — константа скорости элиминации из центрального компартмента.

Эти модели могут быть усложнены для описания различных путей введения (внутримышечное, пероральное) и более сложных взаимодействий.

Помимо описания динамики, важной задачей является поиск наилучших условий или параметров – здесь в игру вступают методы оптимизации. Эти методы позволяют выявлять оптимальные режимы работы, будь то идеальная рецептура лекарственной формы, оптимальный технологический процесс производства или выбор наиболее перспективных молекул. В области разработки лекарств виртуальный скрининг является ярким примером применения методов оптимизации. Он позволяет автоматизированно просеивать огромные библиотеки химических соединений, чтобы идентифицировать лиганды (молекулы), которые с наибольшей вероятностью будут эффективно связываться с целевым рецептором, используя методы молекулярного докинга и оценки энергии связывания. При этом могут применяться алгоритмы активного обучения (active learning), когда модель итеративно выбирает наиболее информативные соединения для синтеза и тестирования, тем самым сокращая объем дорогостоящих экспериментов.

Машинное обучение и хемоинформатика

В последние десятилетия машинное обучение стало одним из самых мощных инструментов в фармацевтике, особенно в сочетании с хемоинформатикой. Оно находит широкое применение в QSAR-моделях для прогнозирования биологической активности молекул. Вместо того чтобы строить строгие механистические модели, машинное обучение ищет сложные нелинейные зависимости в больших массивах данных.

Один из примеров – градиентный бустинг симметричных решающих деревьев. Это ансамблевый метод, который строит множество простых решающих деревьев последовательно, причем каждое последующее дерево пытается исправить ошибки предыдущих. Такая архитектура позволяет моделям улавливать очень сложные зависимости между структурой молекулы и ее ингибиторной активностью, что критически важно для идентификации потенциальных лекарственных кандидатов.

Ключевую роль в QSAR играет теория графов. В этом подходе структурная формула химического соединения представляется в виде графа, где атомы являются вершинами, а связи – ребрами. Из таких графов вычисляются различные инварианты графов, или дескрипторы. Эти дескрипторы – это численные параметры, которые кодируют информацию о структуре молекулы (например, количество атомов, тип связей, наличие функциональных групп, топологические индексы). Машинное обучение затем использует эти дескрипторы в качестве входных данных для построения моделей, предсказывающих биологическую активность или физико-химические свойства.

Молекулярное моделирование

На самом фундаментальном уровне понимания взаимодействия молекул лежат методы молекулярного моделирования, такие как молекулярная динамика и молекулярный докинг.

• Молекулярная динамика – это метод компьютерного моделирования, который имитирует движение атомов и молекул во времени. Он основан на численном решении уравнений движения Ньютона для каждого атома в системе. Это позволяет изучать, как молекулы взаимодействуют друг с другом, как они движутся в растворе, как происходят конформационные изменения белков и других биомолекул. Молекулярная динамика раскрывает механизмы биологических и химических явлений на атомарном уровне, позволяя прогнозировать стабильность комплексов «лиганд-рецептор», а также свойства и поведение систем в различных условиях (температура, pH).
• Молекулярный докинг – это вычислительный метод, который предсказывает оптимальную ориентацию (позу) лиганда внутри связывающего кармана белка-рецептора. Цель докинга – найти наиболее стабильную конформацию комплекса «лиганд-рецептор» и оценить энергию их связывания. Этот метод критически важен для виртуального скрининга, позволяя быстро оценить потенциал тысяч или миллионов соединений как ингибиторов или агонистов, прежде чем приступать к их синтезу и экспериментальному тестированию.

Использование этих методов позволяет ученым заглянуть внутрь молекулярного мира, предсказать их поведение и оптимизировать их дизайн, значительно ускоряя и удешевляя процесс разработки новых лекарственных средств. Ведь именно глубокое понимание на атомарном уровне открывает путь к созданию по-настоящему инновационных препаратов.

Сферы применения математического моделирования в фармацевтической технологии

Математическое моделирование — это не просто теоретический инструмент; это мощный практический двигатель, который революционизирует каждый этап жизненного цикла лекарственного препарата. От раннего поиска молекул до оптимизации производственных процессов и разработки инновационных систем доставки, in silico методы предлагают беспрецедентные возможности.

Оптимизация рецептур и производственных процессов

На самых ранних этапах разработки, математическое моделирование выступает в роли своеобразного «навигатора». Оно позволяет проводить виртуальный скрининг, эффективно отбирая наиболее перспективные молекулы из огромных библиотек соединений, искать подходящие мишени в организме и точно оценивать потенциальное воздействие веществ на биологические системы. Это сокращает объем дорогостоящих и трудоемких лабораторных экспериментов, направляя усилия исследователей в наиболее многообещающие направления.

Помимо выбора активных ингредиентов, моделирование играет ключевую роль в оптимизации рецептур лекарственных форм, особенно твердых, таких как таблетки и капсулы. Здесь оно помогает определить идеальное соотношение действующих веществ и вспомогательных компонентов, чтобы обеспечить необходимую стабильность, растворимость, биодоступность и другие критически важные свойства.

Кроме того, математическое моделирование незаменимо для оптимизации технологических процессов производства лекарственных средств. Это включает в себя тонкую настройку таких параметров, как:

• Сушка: Оптимизация режимов сушки для предотвращения деградации активных веществ и достижения требуемой влажности.
• Грануляция: Контроль размера и однородности гранул для улучшения сыпучести и прессуемости.
• Таблетирование: Параметры давления, скорости прессования для обеспечения оптимальной прочности и распадаемости таблеток.
• Влажность: Поддержание оптимальной влажности на всех этапах производства для предотвращения деградации и обеспечения стабильности.

Для моделирования и управления сложными технологическими процессами, особенно на фармацевтических предприятиях, используются такие инструменты, как сети Петри. Эти графические и математические модели позволяют описывать и анализировать параллельные, асинхронные и распределенные системы. Применительно к производству твердых лекарственных форм, сети Петри могут моделировать последовательность всех этапов: от взвешивания компонентов до упаковки готового продукта, выявляя «узкие места», оптимизируя потоки материалов и рационально используя ресурсы.

Моделирование фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД)

Сердце понимания действия лекарств бьется в области фармакокинетики и фармакодинамики. Здесь математическое моделирование достигает особой глубины, позволяя заглянуть внутрь организма и предсказать поведение препарата.

• Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели являются золотым стандартом в этой области. Они представляют собой сложные механистические модели, которые симулируют и предсказывают профиль ADME (абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции) лекарственных кандидатов на основе физиологических параметров человека (объем органов, кровоток) и физико-химических свойств самого препарата. PBPK-модели позволяют с высокой точностью прогнозировать биодоступность препаратов, оценивать влияние различных факторов (например, взаимодействия с пищей, генетические особенности) и масштабировать данные с животных на человека, что значительно ускоряет и удешевляет доклинические и клинические исследования.
• Модели «экспозиция—ответ» устанавливают прямую количественную связь между воздействием лекарства (концентрацией в месте действия) и клиническим ответом (фармакологическим эффектом). Это помогает определить оптимальный терапевтический диапазон, где препарат максимально эффективен при минимальных побочных эффектах, и избежать доз, вызывающих токсичность или отсутствие эффекта.
• Системно-фармакологическое моделирование идет еще дальше, количественно описывая сложные регуляторные механизмы развития заболевания и многоуровневые механизмы действия препарата. Оно интегрирует данные от молекулярного до системного уровня, чтобы получить всестороннее понимание того, как лекарство влияет на биологическую систему в целом.
• Для лекарственных форм с модифицированным высвобождением (например, таблетки пролонгированного действия, пластыри), математические модели играют критическую роль в прогнозировании профиля высвобождения активного вещества. Используются различные модели, такие как:
  • Модели нулевого и первого порядков: Простейшие модели, описывающие высвобождение с постоянной скоростью или скоростью, пропорциональной оставшемуся количеству препарата.
  • Модель Вейбулла (Weibull): C = C∞ [1 - e-((t - t0)/τ)β], где C — высвобожденное количество, C_∞ — максимальное высвобождение, t — время, t₀ — время задержки, τ — параметр масштаба, β — параметр формы. Эта модель универсальна и может описывать различные типы высвобождения.
  • Модель Хиксона-Кроуэлла (Hixon-Crowell): Описывает высвобождение из матриц, меняющих свою площадь поверхности в процессе растворения.
  • Модель Хигучи (Higuchi): Q = KH · t1/2, где Q — высвобожденное количество за время t, K_H — константа Хигучи. Применяется для систем, где высвобождение контролируется диффузией через пористую матрицу.
  • Модель Корсмейера-Пеппаса (Korsmeyer-Peppas): Mt/M∞ = K · tn, где M_t/M_∞ — доля высвобожденного вещества, K — константа, n — показатель высвобождения, характеризующий механизм (диффузия, эрозия). Эта модель широко используется для определения механизма высвобождения.

Инновационные подходы в доставке лекарств и персонализированной медицине

Будущее фармацевтики тесно связано с инновационными системами доставки лекарств и персонализированной медициной, и в обеих областях математическое моделирование является движущей силой.

• В области адресной доставки лекарств моделирование позволяет разрабатывать и оптимизировать нано- и микрочастицы, которые могут доставлять активные вещества непосредственно к целевым клеткам или тканям. Например, полимерные микрочастицы могут быть спроектированы для обеспечения постепенного высвобождения лекарств, поддерживая терапевтическую концентрацию в организме и сокращая частоту приема. Исследователи успешно применяют 3D матричные структуры с моноклональными антителами для доставки лекарств к конкретным типам клеток, включая раковые. Ученые также разрабатывают подходы, использующие резонансные полупроводниковые наночастицы, такие как оксид железа (Fe₂O₃), которые под воздействием лазера локально нагреваются, высвобождая лекарственный препарат из полимерных носителей внутри раковых клеток. Кроме того, разработаны аналитические модели прогрева и испарения бинарных капель для прогнозирования осаждения лекарственных препаратов при распылении в дыхательные пути, что существенно повышает эффективность адресной доставки, например, при лечении легочных заболеваний.
• Фармакометрика – это дисциплина, которая синтезирует фармакологию и статистические методы для количественного анализа данных о действии препаратов и развитии заболеваний как на индивидуальном, так и на популяционном уровне. Она позволяет принимать обоснованные решения относительно дозирования, режимов лечения и дизайна клинических испытаний.
• Наконец, математическое моделирование используется для оценки потенциальной кардиотоксичности препаратов. Моделируя влияние различных соединений на электромеханическую активность кардиомиоцитов, можно на ранних стадиях выявить вещества, способные вызвать нежелательные эффекты на сердце, тем самым повышая безопасность разрабатываемых лекарств.

Эти примеры ярко демонстрируют, что математическое моделирование является не просто академическим упражнением, а жизненно важным инструментом, который трансформирует фармацевтическую технологию, делая ее более эффективной, целенаправленной и гуманной. Оно позволяет минимизировать риски и максимизировать выгоды на всех этапах создания лекарств.

Преимущества и ограничения in silico методов в фармацевтике

Эпоха цифровизации привнесла в фармацевтическую разработку парадигму in silico, которая, подобно двуликому Янусу, обладает как колоссальными преимуществами, так и определенными ограничениями. Понимание обеих сторон медали крайне важно для рационального и эффективного использования этих методов.

Ключевые преимущества

Применение математического моделирования в фармацевтике приносит целый ряд стратегических выгод:

• Экономия затрат и ускорение разработки. Традиционный процесс разработки нового лекарственного препарата – это крайне долгий и дорогостоящий марафон, который может занимать от 7 до 10 лет и стоить до 2 миллиардов долларов. In silico методы позволяют значительно сократить эти временные и финансовые издержки. Виртуальный скрининг и прогнозирование свойств кандидатов на ранних стадиях исключают множество бесперспективных соединений, направляя ресурсы на наиболее многообещающие.
• Повышение этичности исследований и минимизация вреда. Одним из наиболее значимых этических преимуществ является существенное сокращение количества испытаний на живых организмах. Это не только делает исследования более гуманными, но и минимизирует вред для экологии. В токсикологическую практику активно внедряются расчетные методы для прогнозирования токсичности, позволяющие сократить число экспериментов на животных. Точность прогноза токсикологических характеристик (острая токсичность, канцерогенность, мутагенность, генотоксичность, цитотоксичность, кардиотоксичность, гепатотоксичность и иммунотоксичность) с помощью in silico моделей достигает впечатляющих значений – от 74,0 до 98,0%.
• Оптимальные инженерные решения и обоснованное прогнозирование. In silico методы предоставляют ученым мощный инструментарий для нахождения оптимальных инженерных решений. Они позволяют моделировать различные сценарии, прогнозировать возможные исходы процессов и принимать максимально обоснованные решения на каждом этапе разработки. Например, виртуальный скрининг позволяет сосредоточиться на веществах, которые с наибольшей вероятностью будут эффективны, что значительно ускоряет поиск новых лекарственных средств.
• Достоверная информация о безвредности на ранних стадиях. Ещё до проведения дорогостоящих и этически чувствительных тестов на животных, in silico методы способны предоставить достоверную информацию о безвредности потенциального препарата. Это включает ранний прогноз широкого спектра токсикологических характеристик, что позволяет отсеять потенциально опасные соединения на самых ранних этапах и сосредоточиться на более безопасных кандидатах.
• Возможность моделирования сложных молекул и их взаимодействий. Чисто экспериментальные методы часто сталкиваются с непреодолимыми трудностями при работе со сложными молекулярными системами. Компьютерное моделирование позволяет строить и анализировать модели таких молекул, рассчитывать их свойства и особенности взаимодействия, что было бы крайне затруднительно или даже невозможно в лаборатории. Например, программы на основе искусственного интеллекта, такие как Chroma и RoseTTAFold, используют машинное обучение для генерации цепочек аминокислот и создания совершенно новых белковых формул, а также для предсказания трехмерной формы белковых структур на основе последовательности их аминокислот.
• Повышение точности доклинических исследований. Применение моделирования значительно увеличивает точность доклинических исследований. Коэффициент детерминации (R²) при прогнозе фармакокинетических характеристик химических соединений (таких как всасываемость в ЖКТ, биодоступность при пероральном приеме, объем распределения, клиренс, время полувыведения) колеблется от 0,265 до 0,920, демонстрируя высокую предсказательную силу этих методов.

Основные ограничения

Несмотря на все преимущества, in silico методы не являются панацеей и имеют свои ограничения:

• Сложность верификации моделей. Одним из главных вызовов является необходимость тщательной верификации моделей. Расчетные параметры должны быть сопоставлены с реальными лабораторными данными, что требует хорошо поставленных и воспроизводимых экспериментов. Без этой проверки модель остается лишь теоретической конструкцией.
• Необходимость больших объемов качественных данных. Для построения и обучения эффективных моделей, особенно тех, что используют машинное обучение, требуются огромные объемы высококачественных экспериментальных данных. Это включает данные о химических структурах молекул, их биологических свойствах, а также данные in vitro и in vivo, необходимые для параметризации и валидации моделей. Недостаток или низкое качество данных может существенно снизить предсказательную силу модели.
• Качественный характер некоторых вычислительных оценок. Несмотря на все успехи, вычислительные оценки некоторых свойств могут носить лишь качественный, а не количественный характер. Многие свойства потенциальных лекарственных препаратов, особенно те, что связаны со сложными биологическими процессами и взаимодействиями в живом организме, до сих пор можно определить исключительно экспериментальным путем.
• Невозможность полной замены традиционных методов. Важно понимать, что компьютерный дизайн не может полностью заменить традиционные экспериментальные методы. In silico подходы являются мощными инструментами для сужения круга поиска и оптимизации, но окончательная проверка безопасности и эффективности препарата всегда требует подтверждения в реальных биологических системах и клинических испытаниях. Компьютерное моделирование должно рассматриваться как комплементарный, а не замещающий подход.

Таким образом, in silico методы – это мощный катализатор прогресса в фармацевтической технологии, но их успешное применение требует глубокого понимания как их возможностей, так и присущих им ограничений. Только комплексный подход, сочетающий цифровые инструменты и традиционные лабораторные исследования, способен обеспечить максимальную эффективность и безопасность в разработке новых лекарств.

Программные комплексы и вычислительные инструменты для математического моделирования

Эффективность математического моделирования в фармацевтике во многом определяется не только методологиями, но и инструментами, которые используются для их реализации. Современный исследователь располагает широким арсеналом программных комплексов и вычислительных средств, каждое из которых оптимизировано для решения конкретных задач.

Ведущие платформы и пакеты

Среди многообразия доступных решений, некоторые программные продукты стали фактически отраслевыми стандартами благодаря своей функциональности и широкому признанию:

• GastroPlus^® от Simulations Plus является, пожалуй, одной из ведущих программных платформ для PBPK/PBBM (Physiologically Based Pharmacokinetic/Pharmacodynamic and Biopharmaceutics Modeling) моделирования. Эта платформа предназначена для всесторонней симуляции абсорбции, биодоступности, PK/PD (фармакокинетики/фармакодинамики) и играет критически важную роль в поддержке регуляторных подач. GastroPlus^® позволяет прогнозировать ADME профиль лекарственных кандидатов, оценивать влияние различных факторов на поведение препарата в организме, что существенно ускоряет процесс принятия решений на ранних этапах разработки.
• MATLAB (Matrix Laboratory) – это высокоуровневый язык и интерактивная среда для численных вычислений, визуализации и программирования. В фармацевтике MATLAB используется для разработки сложных математических моделей самого разного назначения. Его обширные инструментальные пакеты (Toolboxes) позволяют проводить статистический анализ, оптимизацию, обработку сигналов и изображений. В частности, MATLAB активно применяется для ��армакокинетического моделирования, включая некомпартментный анализ фармакокинетики, который позволяет определить ключевые параметры (такие как площадь под кривой, клиренс, объем распределения) без предположений о компартментной структуре. Он также незаменим для популяционного моделирования ФК/ФД, где анализируется вариабельность параметров среди различных групп пациентов.
• Phoenix WinNonlin – это специализированный программный пакет, являющийся одним из лидеров в области фармакометрики. Он широко применяется для статистического анализа фармакокинетических и фармакодинамических данных. Phoenix WinNonlin предлагает мощные инструменты для некомпартментного, компартментного, популяционного ФК/ФД анализа, биоэквивалентности и других фармакометрических задач, что делает его незаменимым для индустрии и регуляторных органов.
• NONMEM (Nonlinear Mixed-Effects Modeling) – еще одно мощное программное обеспечение, также широко используемое в фармакометрике для статистического анализа. NONMEM специализируется на построении популяционных ФК/ФД моделей с использованием метода нелинейных смешанных эффектов, что позволяет учитывать как фиксированные, так и случайные эффекты, объясняющие вариабельность между пациентами.

Специализированные инструменты и методы

Помимо коммерческих флагманов, существует ряд специализированных программ и вычислительных методов, ориентированных на конкретные аспекты фармацевтического моделирования:

• Программа «Биоэврика», разработанная Пятигорским медико-фармацевтическим институтом, является примером отечественных разработок. Этот программный комплекс предлагает функционал для моделирования молекулярной динамики, прогнозирования биологической активности химических соединений, а также для моделирования процессов жидкостной экстракции, фазовых переходов и изучения поверхностных явлений. Это позволяет проводить исследования на различных уровнях – от атомарного до макроскопического.
• Программа компьютерного скрининга PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) – еще одна российская разработка, широко используемая для прогнозирования спектра биологической активности химических соединений. PASS основана на анализе зависимости «структура-активность» и позволяет предсказывать более 3000 видов биологической активности и токсичности, что значительно ускоряет поиск потенциальных лекарств.
• В качестве фундаментальных вычислительных методов активно применяются молекулярная динамика и молекулярный докинг. Эти методы, как было сказано ранее, позволяют изучать поведение молекул на атомарном уровне, предсказывать их взаимодействие с рецепторами и раскрывать механизмы биологических и химических явлений.
• Виртуальный скрининг представляет собой автоматизированный процесс скрининга обширных наборов веществ на основе молекулярной динамики «лиганд-рецептор». Он использует алгоритмы докинга и оценки энергии связывания для идентификации потенциальных активных соединений, что значительно сокращает время и стоимость поиска новых лекарственных кандидатов.
• В QSAR-моделях для предсказания ингибиторной активности молекул часто используются передовые алгоритмы машинного обучения, такие как градиентный бустинг симметричных решающих деревьев. Эти алгоритмы строят мощные предсказательные модели, способные выявлять сложные, нелинейные зависимости между структурными дескрипторами и биологической активностью.

Таким образом, арсенал программных комплексов и вычислительных инструментов для математического моделирования в фармацевтике постоянно расширяется и совершенствуется, предоставляя исследователям все более мощные и точные средства для решения самых амбициозных задач.

Этические, регуляторные аспекты и перспективы развития

Математическое моделирование не просто изменяет технологические процессы; оно глубоко влияет на этическую парадигму научных исследований и формирует новые подходы к регуляторному надзору в фармацевтике. В то же время, его потенциал раскрывается в самых передовых областях медицины, предвещая революционные изменения.

Регуляторное признание и этические преимущества

Принятие новых технологий в такой консервативной и строго регулируемой отрасли, как фармацевтика, всегда является сложным процессом. Однако математическое моделирование и фармакометрика уже получили широкое регуляторное признание. Ведущие мировые регуляторные органы, такие как FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам), активно используют эти методы для принятия критически важных решений, касающихся маркировки, дозирования и сертификации новых препаратов.

Этот процесс начался давно: например, руководство по применению фармакометрики в процессе разработки лекарств было создано в департаменте клинической фармакологии FDA еще в 1999 году. Этот шаг стал знаковым и привел к включению фармакометрики и моделирования в мировые стандарты фармацевтической индустрии. Регуляторы признали, что моделирование может обеспечить ценные инсайты в фармакокинетику и фармакодинамику, помочь в оптимизации дозирования и даже в обосновании экстраполяции данных с взрослых на педиатрических пациентов, тем самым снижая потребность в проведении полных клинических исследований в уязвимых группах.

С этической точки зрения, применение математического моделирования является безусловным прорывом. Оно позволяет существенно сократить количество испытаний на живых организмах, что делает процесс разработки лекарств значительно более гуманным и соответствует принципам 3R (Replace, Reduce, Refine – замена, сокращение, уточнение). Каждый эксперимент на животных сопряжен с этическими дилеммами, и возможность получить значимую информацию in silico, избегая или минимизируя страдания животных, является огромным шагом вперед для всей научной общественности. Это также способствует снижению воздействия на окружающую среду, связанного с содержанием и утилизацией животных в лабораториях.

Современные тенденции и будущие направления

Математическое моделирование не стоит на месте, постоянно адаптируясь к новым вызовам и возможностям. Среди наиболее значимых современных тенденций и перспектив развития выделяются:

• Развитие моделирования для персонализированной медицины. Это одно из самых горячих направлений, отвечающее на растущую потребность в индивидуальном подборе эффективных концентраций фармакологических препаратов. Каждый человек уникален: генетические особенности, метаболизм, сопутствующие заболевания, образ жизни – все это влияет на реакцию организма на лекарство. Искусственный интеллект, интегрированный с математическим моделированием, способен анализировать огромные массивы генетических данных пациента, его клиническую историю и даже данные носимых устройств, чтобы разрабатывать индивидуальные схемы лечения и подбирать дозы с учетом уникальной чувствительности пациента и внешних неконтролируемых воздействий. Это позволит уйти от «усредненных» доз к по-настоящему индивидуализированной терапии.
• Разработка инновационных лекарственных форм и систем адресной доставки. Моделирование является ключевым инструментом для создания и улучшения существующих лекарственных форм пролонгированного и направленного действия. Это включает разработку полимерных микро- и наночастиц, которые обеспечивают постепенное высвобождение лекарств, поддерживая стабильную концентрацию в организме и снижая частоту приема. Моделирование также способствует созданию более эффективных алгоритмов адресной доставки лекарств, например, для терапии заболеваний легких и бронхов (путем оптимизации размера и формы аэрозольных частиц) или точечной доставки химиотерапевтических препаратов непосредственно к раковым клеткам, минимизируя воздействие на здоровые ткани.
• Активное применение искусственного интеллекта (ИИ). Наблюдается экспоненциальный рост применения ИИ в фармацевтической разработке. Технологии глубокого обучения и нейронные сети используются для анализа сложных биологических данных, поиска новых молекул, предсказания их свойств и даже для генеративного дизайна новых белковых структур. Компании-лидеры, такие как Insilico Medicine, Exscientia и Atomwise, уже активно используют ИИ для ускорения процесса разработки, что, по некоторым оценкам, может сэкономить от 2 до 4 лет на доклинических этапах. ИИ не просто обрабатывает данные, он учится на них, выявляя скрытые закономерности и предлагая инновационные решения.
• Дальнейшее развитие фармакометрики и системной фармакологии. Эти дисциплины будут продолжать развиваться, обеспечивая все более глубокий и количественный анализ данных о действии препаратов и развитии заболеваний на индивидуальном и популяционном уровне. Это включает разработку сложных механистических моделей, которые обеспечивают детальное понимание процессов ADME, а также моделей прогрессирования заболевания. Цель – достичь всестороннего понимания эффектов лекарств, предсказывать их поведение в различных клинических ситуациях и оптимизировать терапевтические стратегии.

Эти перспективные направления подчеркивают, что математическое моделирование, в тандеме с ИИ и передовыми вычислительными технологиями, будет продолжать оставаться краеугольным камнем инноваций в фармацевтической технологии, приближая эру более безопасных, эффективных и персонализированных лекарственных средств. Ведь разве не стремимся мы все к медицине, которая будет учитывать уникальные потребности каждого пациента?

Заключение

Путешествие по миру математического моделирования в фармацевтической технологии открывает перед нами картину динамично развивающейся дисциплины, которая уже сегодня является неотъемлемой частью процесса создания лекарственных средств. От фундаментальных определений и классификаций моделей до самых передовых приложений и этических соображений, мы увидели, как строгая логика математики и мощь вычислительных инструментов трансформируют фармацевтическую науку.

Мы начали с понимания того, что математическое моделирование — это процесс создания виртуальных, но функционально точных копий реальных биологических и технологических процессов, а фармацевтическая технология — это многогранная область, воплощающая научные открытия в конкретные лекарственные формы. Разъяснение терминов фармакокинетики, фармакодинамики и in silico моделирования, включая QSAR/QSPR, заложило основу для дальнейшего анализа.

Далее мы углубились в многообразие математических моделей, различая детерминированные и стохастические, эмпирические и механистические подходы, а также выделили специфические биологические, фармакологические, статистические, эпидемиологические и Марковские модели, каждая из которых имеет свою нишу применения. Обзор основных математических методов — от дифференциальных уравнений, описывающих кинетику процессов, до методов оптимизации, машинного обучения, теории графов, молекулярной динамики и докинга — продемонстрировал широту и глубину используемого математического аппарата.

Наиболее ярко потенциал моделирования проявился в сферах его применения: от тонкой настройки рецептур и производственных процессов (включая грануляцию, таблетирование, сушку и сети Петри) до детального анализа фармакокинетики и фармакодинамики с помощью PBPK-моделей и моделей высвобождения (Weibull, Higuchi, Korsmeyer-Peppas). Особый акцент был сделан на инновационных подходах в адресной доставке лекарств (нано- и микрочастицы, 3D структуры, лазерное высвобождение) и персонализированной медицине.

Анализ преимуществ и ограничений показал, что in silico методы значительно снижают затраты и ускоряют разработку, повышают этичность исследований за счет сокращения испытаний на животных (с точностью прогноза токсичности до 98%), обеспечивают получение достоверной информации о безопасности на ранних этапах и позволяют моделировать сложные молекулярные взаимодействия, что было бы невозможно экспериментально. Однако эти методы требуют тщательной верификации, больших объемов качественных данных и не могут полностью заменить традиционные лабораторные испытания.

Завершая обзор, мы рассмотрели роль регуляторных органов, таких как FDA и EMA, в признании и стандартизации фармакометрики, а также подчеркнули этические преимущества моделирования. Взгляд в будущее выявил ключевые тенденции: развитие моделирования для персонализированной медицины с использованием ИИ для индивидуального подбора доз, разработка инновационных лекарственных форм пролонгированного и направленного действия, активное применение искусственного интеллекта для поиска новых молекул и дизайна белков, а также углубление фармакометрики и системной фармакологии.

Таким образом, математическое моделирование является не просто вспомогательным инструментом, а движущей силой, которая кардинально меняет ландшафт фармацевтической технологии. Интеграция математических методов и вычислительных инструментов способствует созданию более безопасных, эффективных и персонализированных лекарственных средств, открывая новые горизонты для медицинских инноваций и обещая значительные улучшения в качестве жизни пациентов. Для будущего поколения фармацевтов и исследователей глубокое понимание и владение этими методами станет ключом к решению самых амбициозных задач в области здравоохранения.

Список использованной литературы

1. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии. — М.: Наука, 1985. — 240 с.
2. Лоскутов, А. Ю., Михайлов, А. С. Введение в синергетику. — М.: Наука, 1990. — 270 с.
3. Резниченко, Г. Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Ч. 1. — М.-Ижевск: Научно-издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2002. — 231 с.
4. Хайер, Э., Винер, Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Жесткие и дифференциально-гиперболические задачи. — М.: Мир, 1999. — 685 с.
5. Макаров, И. М. Информатика и медицина. — М.: Наука, 1997. — 208 с.
6. Белоцерковский, О. М., Холодов, А. С. Компьютерные модели и прогресс медицины. — М.: Наука, 2001. — 300 с.
7. Белоцерковский, О. М. Компьютер и мозг. Новые технологии. — М.: Наука, 2005. — 322 с.
8. Петров, И. Б. О численном моделировании биомеханических процессов в медицинской практике // Информационные технологии и вычислительные системы. — 2003. — № 1–2. — С. 102–111.
9. Асланиди, О. В., Морнев, О. А. Эхо в возбудимых волокнах сердца // Математическое моделирование. — 1999. — Т. 11, № 9. — С. 3–22.
10. Пашко, Р. А., Петров, И. Б. Моделирование распространения импульсов в волокнах Пуркинье. — М.: МФТИ, 2002. — С. 171–181.
11. Асланиди, О. В., Морнев, О. А. Могут ли нервные импульсы отражаться? // Письма в ЖЭТФ. — 1997. — Т. 65. — С. 553–558.
12. Ашметов, И. В. Компьютер и мозг. Новые технологии. Математическое моделирование гемодинамики в мозге и в большом круге кровообращения / И. В. Ашметов, А. Я. Буничева, С. И. Мухин [и др.]. — М.: Наука, 2005. — 321 с.
13. Евдокимов, А. В., Холодов, А. С. Квазистационарная пространственно-распределенная модель замкнутого кровообращения организма человека // Компьютерные модели и прогресс медицины. — М.: Наука, 2001. — С. 164–193.
14. Лебедев, А. П., Крылов, В. В. Замечания к патогенезу ушибов мозга, возникающих по противоударному механизму, в остром периоде их развития // Нейрохирургия. — 1998. — С. 22–25.
15. Adams, J. H., Graham, D. I., Genmarelli, T. A. Head injury in man and experimental animals: neuropathology // Acta Neuro Chir. — № 32. — P. 15–30.
16. Петров, И. Б., Челноков, Ф. И. Численное исследование волновых процессов и процессов разрушения в многослойных преградах // Журнал вычислительной математики и математической физики. — 2003. — Т. 43, № 10. — С. 1562–1579.
17. Пашков, Р. А. Численное моделирование контракции кожной раны // Процессы и методы обработки информации. — М.: МФТИ, 2005. — С. 194–200.
18. Жуков, Д. С., Петров, И. Б., Тормасов, А. Г. Численное и экспериментальное изучение разрушения твёрдых тел в жидкости // Известия АН СССР. Сер. Механика твёрдого тела. — 1991. — С. 183–190.
19. Балановский, Н. Н. Расчёт динамических процессов в глазу при лазерной экстракции катаракты / Н. Н. Балановский, А. В. Бубнов, А. С. Обухов, И. Б. Петров // Математическое моделирование. — 2003. — Т. 15, № 11. — С. 37–44.
20. Холодов, А. С. Монотонные разностные схемы на нерегулярных сетках для эллиптических уравнений в области со многими несвязанными границами // Математическое моделирование. — 1991. — Т. 3, № 9. — С. 104–113.
21. Холодов, А. С., Холодов, Я. А. О критериях монотонности разностных схем для уравнений гиперболического типа // Журнал вычислительной математики и математической физики. — 2006. — Т. 46, № 9. — С. 1638–1667.
22. ADME Simulations: Insights into Bioavailability and Pharmacokinetics. URL: https://crystalpharmatech.com/knowledge-hub/adme-simulations-insights-into-bioavailability-and-pharmacokinetics/ (дата обращения: 15.10.2025).
23. Фармацевтическая технология — описание термина. URL: https://gmp-inspection.com/ru/farmatsevticheskaya-tehnologiya/ (дата обращения: 15.10.2025).
24. Основы фармакодинамики. URL: https://remedium.ru/section/articles/detail/osnovy-farmakodinamiki/ (дата обращения: 15.10.2025).
25. Фармацевтическая технология. URL: https://www.rlsnet.ru/glossary_article_5760.htm (дата обращения: 15.10.2025).
26. ЛК 3.2 Фармакодинамика: лекции.
27. Лекции по фармацевтической технологии. Ведение. Фармацевтическая технология. Биофармация: лекции.
28. Фармакокинетика: лекции.
29. Лекция 1. Фармацевтическая технология — как научная и учебная дисциплина. Основные понятия и термины. Классификация лекарственных форм. Дозирование в фармацевтической технологии: лекции.
30. Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics) — Клиническая фармакология. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/клиническая-фармакология/фармакокинетика/обзор-фармакокинетики (дата обращения: 15.10.2025).
31. Фармацевтическая технология: краткий курс лекций.
32. Фармакодинамика. Это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия.
33. Фармакокинетика — EUPATI Toolbox. URL: https://eupati.eu/ru/pharmaceutical-development/pharmacokinetics/ (дата обращения: 15.10.2025).
34. Gastroplus software 9.8 version, by Simulations Plus. URL: https://www.simulations-plus.com/software/gastroplus/ (дата обращения: 15.10.2025).
35. Математическое моделирование: новый тренд в фармацевтике. URL: https://medbrak.ru/articles/matematicheskoe-modelirovanie-novyy-trend-v-farmatsevtike/ (дата обращения: 15.10.2025).
36. Компьютерное моделирование как один из современных методов прогнозирования в фармацевтической технологии // Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kompyuternoe-modelirovanie-kak-odin-iz-sovremennyh-metodov-prognozirovaniya-v-farmatsevticheskoy-tehnologii (дата обращения: 15.10.2025).
37. Томские ученые высчитали математически точную модель доставки лекарств в легкие. URL: https://news.vtomske.ru/news/211516-tomskie-uchenye-vychislili-matematicheski-tochnuyu-model-dostavki-lekarstv-v-legkie (дата обращения: 15.10.2025).
38. Смоделируем лекарство // Наука и жизнь. URL: https://www.nkj.ru/archive/articles/26893/ (дата обращения: 15.10.2025).
39. GastroPlus® PBPK & PBBM Software | Simulate Drug Absorption. URL: https://www.simulations-plus.com/software/gastroplus/ (дата обращения: 15.10.2025).
40. QSAR-модели в фармацевтике // Innopolis University. URL: https://innopolis.university/news/qsar-modeli-v-farmatsevtike/ (дата обращения: 15.10.2025).
41. Лаборатория вычислительных методов в медицине и фармации. URL: https://www.pmedpharm.ru/science/labs/computational_medicine_pharmacy_lab/ (дата обращения: 15.10.2025).
42. Применение марковских моделей фармакокинетики при анализе стабильности лекарственных форм // Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-markovskih-modeley-farmakokinetiki-pri-analize-stabilnosti-lekarstvennyh-form (дата обращения: 15.10.2025).
43. Математическое моделирование в фармацевтике — Бегемот. URL: https://begemot.com/project/matematicheskoe-modelirovanie-v-farmatsevtike (дата обращения: 15.10.2025).
44. Математическое моделирование: новый тренд в фармацевтике // Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/matematicheskoe-modelirovanie-novyy-trend-v-farmatsevtike (дата обращения: 15.10.2025).
45. Математический алгоритм: возможно ли создать новые лекарства путем их компьютерного моделирования. URL: https://www.forbes.ru/tehnologii/348259-matematicheskiy-algoritm-vozmozhno-li-sozdat-novye-lekarstva-putem-ih-kompyuternogo (дата обращения: 15.10.2025).
46. Школа математического моделирования в фармацевтике // Skolkovo. URL: https://sk.ru/opus/events/shkola-matematicheskogo-modelirovaniya-v-farmatsevtike-21012020/ (дата обращения: 15.10.2025).
47. Gastroplus OCAT Modeling of Ketamine ADME Parameters for Topical Ocular Delivery // IOVS. URL: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2841459 (дата обращения: 15.10.2025).
48. Математическая модель высвобождения лекарственного вещества // ТУСУР. URL: https://tusur.ru/documents/13605/37022/article-10.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
49. Математическое моделирование при разработке лекарств // ResearchGate. URL: https://www.researchgate.net/publication/306041671_Matematiceskoe_modelirovanie_pri_razrabotke_lekarstv (дата обращения: 15.10.2025).
50. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro // sfpa.ru. URL: https://www.sfpa.ru/assets/journals/farmatsevticheskaya-himiya/farmatsevticheskaya-himiya_2016_4/01-filippova-ni-i-soavt.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
51. Математическое и компьютерное моделирование в фармацевтической отрасли // Вестник ВКГТУ. URL: https://vestnik.ektu.kz/index.php/vestnik/article/view/416 (дата обращения: 15.10.2025).
52. Роль математических моделей в медицине: [лекции].
53. Модель структура-свойство QSAR // Innopolis University. URL: https://innopolis.university/innolab/qsar-model-structure-property/ (дата обращения: 15.10.2025).
54. QSAR — количественная взаимосвязь между структурой и активностью // bioinformatix.ru. URL: https://bioinformatix.ru/articles/qsar-kolichestvennaya-vzaimosvyaz-mezhdu-strukturoy-i-aktivnostyu/ (дата обращения: 15.10.2025).
55. №7 Изучение математической модели фармакокинетики: [лекции].
56. Применение системно-фармакологического моделирования для решения задач, возникающих в процессе разработки новых лекарственных препаратов // pharmacometrics.ru. URL: https://www.pharmacometrics.ru/upload/files/presentations/2012_02_21_demin.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
57. Математическое моделирование в оценке кардиотоксичности фармакологических препаратов // sfukras.ru. URL: https://farma.sfu-kras.ru/assets/npo/2015-1/10.pdf (дата обращения: 15.10.2025).