Молекулярно-генетические основы врожденных аномалий зрения и слуха: комплексное академическое исследование

В мире, где медицинские технологии развиваются с беспрецедентной скоростью, вопросы наследственных заболеваний остаются одними из наиболее острых и сложных вызовов для общественного здравоохранения. Среди них врожденные аномалии зрения и слуха занимают особое место, затрагивая миллионы людей по всему миру и существенно влияя на качество их жизни.

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 50-60% всех случаев тяжелой или полной потери слуха при рождении или в раннем детстве обусловлено наследственными причинами.

Аналогично, генетические изменения являются причиной слепоты у детей в 50% случаев, а общая частота врожденной патологии органа зрения достигает 2-4%. Эти цифры подчеркивают не только масштаб проблемы, но и острую необходимость в глубоком понимании молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе данных нарушений. Какова практическая выгода такого глубокого понимания? Оно позволяет не просто констатировать факт заболевания, но и разрабатывать персонализированные стратегии профилактики, ранней диагностики и, что наиболее важно, таргетной терапии, предлагая реальную надежду на коррекцию этих состояний.

Данная курсовая работа посвящена комплексному академическому исследованию молекулярно-генетических основ врожденных аномалий зрения и слуха. Целью работы является систематизация и анализ современных знаний о генетической этиологии, патогенезе, диагностике и перспективных методах терапии этих состояний. В рамках исследования будут рассмотрены ключевые вопросы: от детализированной классификации аномалий и типов генетических мутаций до специфических генов, ассоциированных с нарушениями зрения и слуха, эпидемиологических данных, а также инновационных подходов в генной терапии, включая последние клинические достижения. Структура работы призвана обеспечить всесторонний и последовательный анализ, предоставляя студентам биологических, медицинских и генетических факультетов исчерпывающую базу знаний для дальнейшего изучения этой критически важной области медицинской генетики.

Основные понятия и классификация врожденных аномалий

Понимание врожденных аномалий начинается с четкого определения терминов, которые часто используются взаимозаменяемо, но несут в себе тонкие, но важные смысловые различия. Генетика, как наука, предоставляет фундамент для осмысления этих комплексных нарушений. Впрочем, насколько глубоко мы осознаем связь между микроскопическими изменениями в ДНК и макроскопическими проявлениями болезни?

Генетические и врожденные аномалии: определения

В основе многих заболеваний лежит нарушение генетического кода. Генетические аномалии — это обширная группа морфофункциональных нарушений в организме, которые возникают вследствие изменений в генетическом материале. Эти изменения могут проявляться на разных уровнях: от мельчайших мутаций в одном гене до крупномасштабных перестроек целых хромосом. В свою очередь, врожденные аномалии представляют собой любые отклонения в строении или функции тела, которые формируются и начинают активно проявляться ещё во время внутриутробного развития. Важно отметить, что не все врожденные аномалии имеют строго генетическую природу, хотя большинство из них так или иначе связано с наследственными факторами.

Причины врожденных аномалий: генетические и средовые факторы

Этиологический спектр врожденных аномалий чрезвычайно широк и охватывает как внутренние, так и внешние факторы. Ключевыми внутренними причинами являются хромосомные и генные мутации, которые могут возникать спонтанно (de novo) или передаваться по наследству.

Однако генетика — лишь часть сложной картины. Современные исследования убедительно демонстрируют значимость негативного влияния антропогенной среды на эмбриональное и фетальное развитие. Среди таких факторов выделяются:

• Инфекционные заболевания у матери: Краснуха, сифилис, токсоплазмоз, цитомегаловирус, парвовирус В19, а также лихорадка Зика, могут вызывать серьёзные врожденные пороки, поражая различные системы органов.
• Воздействие радиации: Ионизирующее излучение является мощным мутагенным фактором, способным вызывать как генные, так и хромосомные аберрации.
• Загрязнители окружающей среды: Воздействие некоторых химических веществ, пестицидов, тяжёлых металлов может оказывать тератогенное действие на развивающийся плод.
• Недостаточность питания матери: Дефицит жизненно важных нутриентов, таких как йод (приводящий к кретинизму) или фолиевая кислота (увеличивающий риск дефектов нервной трубки), критически важен для нормального эмбрионального развития.
• Употребление психоактивных веществ: Алкоголь (фетальный алкогольный синдром), наркотические вещества, а также некоторые лекарственные препараты, такие как фенитоин, талидомид, ретиноиды, являются мощными тератогенами.

Кроме того, существуют факторы, которые не относятся напрямую к генетическим мутациям или тератогенам, но значительно повышают риск врожденных аномалий:

• Возрастные изменения у будущих родителей: Увеличение возраста матери (35 лет и старше) ассоциируется с повышенным риском хромосомных аномалий, таких как синдром Дауна (трисомия 21). Для отцов после 45 лет возрастает риск de novo мутаций, которые могут приводить к карликовости (ахондроплазия) и некоторым другим синдромам. Матери-подростки, в свою очередь, подвержены более высокому риску нехромосомных аномалий, включая дефекты брюшной стенки и врожденные пороки сердца, что часто связано с неполноценным питанием и отсутствием адекватного пренатального ухода.
• Порядок рождения детей: В некоторых случаях риск определенных аномалий может зависеть от очередности родов, хотя этот фактор менее изучен по сравнению с возрастом родителей.
• Нарушения гормонального фона: Материнский сахарный диабет, особенно неконтролируемый, является известным фактором риска для развития широкого спектра врожденных аномалий, включая пороки сердца, дефекты нервной трубки и скелетные аномалии.
• Кровнородственные браки: Значительно повышают вероятность рождения ребенка с редкими аутосомно-рецессивными заболеваниями, поскольку увеличивается шанс наследования двух копий одного и того же дефектного гена от общего предка. По некоторым данным, кровнородственные браки почти удваивают риск неонатальной и детской смертности, умственной отсталости и других пороков развития.

Классификация врожденных аномалий развития

Для систематизации и эффективного изучения врожденные аномалии классифицируются по различным критериям.

По этиологии (причине возникновения):

• Наследственные: Обусловлены исключительно генетическими факторами — генными мутациями и хромосомными патологиями.
• Тератогенные: Приобретённые во время беременности под воздействием внешних факторов (химикатов, радиации, инфекций).
• Мультифакториальные: Наиболее сложный тип, где развитие аномалии является результатом сложного взаимодействия наследственных предрасположенностей и неблагоприятных факторов окружающей среды.

По степени распространённости:

• Изолированные: Поражают один орган или одну структуру (например, расщелина губы).
• Системные: Влияют на несколько органов в пределах одной функциональной системы (например, врожденные пороки сердца, затрагивающие несколько отделов сердечно-сосудистой системы).
• Множественные: Характеризуются поражением различных органов и систем, которые не связаны напрямую анатомически или эмбриологически (например, при многих хромосомных синдромах).

По времени появления:

• Эмбриопатии: Развиваются до 8-й недели беременности, когда происходит закладка основных органов и систем.
• Фетопатии: Развиваются с 9-й недели беременности до родов и характеризуются преимущественно нарушением дифференцировки уже образованных клеток органов или их функционального созревания.

Типы генетических мутаций: генные и хромосомные аберрации

На молекулярном уровне все генетические аномалии сводятся к изменениям в ДНК.

Генные мутации (точечные мутации) представляют собой изменения в последовательности ДНК, затрагивающие один или несколько нуклеотидов в пределах одного гена. Эти изменения могут быть:

• Заменами: Один нуклеотид заменяется другим (например, A на G).
• Делециями: Удаление одного или нескольких нуклеотидов.
• Инсерциями: Вставка одного или нескольких нуклеотидов.

Такие мутации могут приводить к изменению аминокислотной последовательности белка, его укорочению (нонсенс-мутации) или изменению сплайсинга, что в конечном итоге нарушает функцию белка, кодируемого этим геном.

Хромосомные аберрации (хромосомные мутации или хромосомные перестройки) — это более масштабные изменения, которые затрагивают структуру или количество хромосом. Они могут быть подразделены на:

• Изменения структуры хромосом (внутрихромосомные и межхромосомные перестройки):
  • Делеции: Утрата участка хромосомы.
  • Инверсии: Изменение порядка генов на обратный в пределах одного участка хромосомы.
  • Дупликации: Повторение участка хромосомы, что приводит к избытку генетического материала.
  • Транслокации: Перенос участка одной хромосомы на другую (межхромосомная) или в другое место той же хромосомы (внутрихромосомная).
  • Дицентрические хромосомы: Хромосомы с двумя центромерами.
  • Кольцевые хромосомы: Хромосомы, концы которых соединились, образуя кольцо.
• Изменения числа хромосом (анеуплоидии):
  • Трисомии: Наличие дополнительной копии хромосомы (например, трисомия 21 — синдром Дауна).
  • Моносомии: Отсутствие одной хромосомы.

Внутрихромосомные перестройки, такие как инверсии, делеции, дупликации и кольцевые хромосомы, изменяют структуру одной хромосомы, в то время как межхромосомные, включая транслокации и дицентрические хромосомы, затрагивают две разные хромосомы.

Моногенные и полигенные заболевания

Понимание генетической основы заболеваний также требует различения по количеству вовлечённых генов:

• Моногенные заболевания (или менделирующие) — это патологии, вызванные мутацией только одного гена. Эти заболевания подчиняются законам Менделя и могут передаваться по наследству по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу. Они могут проявляться в любом возрасте, от внутриутробного периода до глубокой старости. Примеры включают муковисцидоз, фенилкетонурию, многие формы наследственной слепоты и глухоты.
• Полигенные (или мультифакториальные) заболевания — это более сложные состояния, развитие которых определяется взаимодействием нескольких генов (полигенов) и факторов окружающей среды. К ним относятся большинство хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, а также многие врожденные пороки развития, где генетическая предрасположенность реализуется под воздействием внешних триггеров.

Молекулярно-генетические механизмы патогенеза врожденных аномалий зрения и слуха

Глаз и ухо — это высокоспециализированные органы чувств, развитие и функционирование которых регулируется сложнейшей сетью генетических программ. Любое нарушение в этой «программе» на молекулярном уровне может иметь катастрофические последствия, приводя к врожденным аномалиям. Что же это означает для пациента? Это означает, что даже мельчайшие генетические сбои могут приводить к значительным, а порой и необратимым, нарушениям сенсорных функций.

Роль генных мутаций в нарушении морфогенеза

Генные мутации могут оказать разрушительное воздействие на морфогенез органов и тканей на различных этапах онтогенеза. Морфогенез — это процесс формирования формы и структуры организма, который строго контролируется тысячами генов. Когда ключевые регуляторные гены, участвующие в этих процессах, мутируют, это может привести к широкому спектру врожденных аномалий.

Возьмём, к примеру, ген PAX6. Он является одним из наиболее изученных и критически важных регуляторов в эмбриональном развитии глаза. Этот ген, относящийся к семейству парных гомеобоксных генов (PAX), играет роль «главного контрольного гена» для формирования глазных структур. Мутации в PAX6 могут вызывать аниридию (полное или частичное отсутствие радужки), а также целый спектр других офтальмологических нарушений, таких как аномалии роговицы, хрусталика и сетчатки, поскольку его функция необходима для правильной дифференцировки и пролиферации клеток-предшественников глаза. Подобные нарушения в генном «дирижере» приводят к дезорганизации всего «оркестра» развития органа.

Влияние хромосомных аберраций на развитие эмбриона

Хромосомные аберрации, будь то изменение числа хромосом (анеуплоидии) или их структуры, имеют более глобальные и часто более тяжелые последствия для развивающегося организма, чем точечные генные мутации. В большинстве случаев столь масштабные генетические нарушения приводят к:

• Прекращению развития эмбриона: Многие хромосомные аберрации несовместимы с жизнью и приводят к спонтанным абортам на ранних сроках беременности.
• Рождению особи с тяжелыми пороками развития: Если эмбрион выживает, он часто имеет множественные и тяжелые пороки развития, затрагивающие различные органы и системы.

К наиболее известным и тяжёлым врожденным заболеваниям, связанным с хромосомными аномалиями, относятся:

• Синдром Дауна (трисомия 21): Наличие дополнительной 21-й хромосомы приводит к характерным фенотипическим признакам, задержке умственного развития и множественным врожденным аномалиям, включая пороки сердца.
• Пороки сердца: Многие хромосомные синдромы, помимо синдрома Дауна (например, синдромы Эдвардса, Патау), часто сопровождаются врождёнными пороками сердца, которые являются одной из ведущих причин смертности у таких новорожденных.
• Дефекты нервной трубки: Хотя дефекты нервной трубки (например, расщелина позвоночника, анэнцефалия) чаще имеют мультифакториальную этиологию, они также могут быть частью комплексных хромосомных синдромов.
• Синдром Эдвардса (трисомия 18) и Синдром Патау (трисомия 13): Эти аномалии также приводят к крайне тяжёлым и множественным порокам развития, а также высокой младенческой смертности.

Молекулярные механизмы развития офтальмологических патологий

Глаза — это феноменально сложный сенсорный орган, для формирования и полноценного функционирования которого необходима синхронная работа сотен, а то и тысяч генов. Мутации в этих генах могут нарушать любую из многочисленных стадий развития или поддержания зрительной функции, приводя к широкому спектру нарушений зрения.

Примеры критически важных генов и их функций:

• Коллагеновые волокна роговицы: Гены COL5A1 и COL8A2 кодируют компоненты коллагена, которые обеспечивают прозрачность и механическую прочность роговицы. Мутации в них могут привести к дистрофиям роговицы и неправильному астигматизму.
• Клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС): Ген RPE65 кодирует белок, участвующий в зрительном цикле, который преобразует ретиналь из транс-формы в цис-форму, необходимую для работы фоторецепторов. Мутации в RPE65 являются причиной врождённого амавроза Лебера 2-го типа.
• Фоторецепторы (палочки и колбочки): Гены ABCA4 и RPGR играют ключевую роль в функционировании фоторецепторов. ABCA4 кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортёр, участвующий в очистке фоторецепторов от побочных продуктов зрительного цикла, а мутации в нём вызывают болезнь Штаргардта и некоторые формы пигментного ретинита. RPGR (Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator) связан с Х-сцепленным пигментным ретинитом.
• Развитие катаракты: Гены CRYAA и BFSP2 кодируют кристаллины и белки промежуточных филаментов, которые обеспечивают прозрачность хрусталика. Мутации в них могут приводить к развитию врождённой или ювенильной катаракты.

Таким образом, каждый ген в этой сложной системе играет свою уникальную роль, и его «поломка» может вызвать каскад патологических событий, приводящих к потере или значительному нарушению зрения.

Молекулярные механизмы развития отологических патологий

Нарушения слуха, особенно врожденные формы, также имеют глубокие молекулярно-генетические корни. В большинстве случаев наследственных нарушений слуха мутации затрагивают гены, которые кодируют мембранные, регуляторные и структурные белки, критически важные для нормального функционирования внутреннего уха.

Основной мишенью этих мутаций часто становятся волосковые клетки улитки — механорецепторы, которые преобразуют звуковые колебания в электрические сигналы. Когда мутации нарушают синтез или функцию белк��в, необходимых для формирования стереоцилий (структур, воспринимающих звук) или для поддержания ионного гомеостаза (например, ионов K⁺) в эндолимфе улитки, это приводит к нарушению работы волосковых клеток. Результатом такого нарушения является периферическая тугоухость, когда проблема локализуется в самом органе слуха, а не в центральных отделах слуховой системы.

Примеры таких белков включают коннексины (например, коннексин 26, кодируемый геном GJB2), которые формируют щелевые контакты, необходимые для рециркуляции ионов K⁺; отоферлин (OTOF), участвующий в высвобождении нейротрансмиттеров; миозины (MYO7A, MYO6, MYH9, MYO15), которые являются моторными белками, важными для структуры и функции волосковых клеток; а также белки калиевых каналов (KBLQT1, KCNE1), поддерживающие электрохимический градиент. Мутации в любом из этих генов могут привести к нарушению тончайших процессов во внутреннем ухе, что проявляется в широком спектре слуховых патологий.

Гены и специфические мутации, ассоциированные с наследственными нарушениями зрения

Врожденные аномалии зрения представляют собой обширную группу заболеваний, каждое из которых имеет свои уникальные молекулярно-генетические корни. Понимание этих связей является краеугольным камнем для точной диагностики и разработки эффективных терапевтических стратегий.

Аномалии радужки и сетчатки

Развитие глаза – это строго регулируемый процесс, и даже незначительные генетические отклонения могут привести к серьёзным нарушениям.

• Аниридия – это редкое генетическое заболевание, характеризующееся полным или частичным отсутствием радужки. Эта патология в большинстве случаев обусловлена мутациями в гене PAX6. Как уже упоминалось, PAX6 является ключевым регулятором в эмбриональном развитии глаза, контролируя формирование различных его структур, включая роговицу, хрусталик и сетчатку. Мутации в этом гене могут вызывать не только аниридию, но и другие аномалии переднего сегмента глаза, подтверждая его центральную роль в окулярном морфогенезе.
• Наследственная ретинобластома – это злокачественное новообразование сетчатки, которое чаще всего поражает детей раннего возраста. В основе наследственной формы этого заболевания лежат мутации в гене RB1. Ген RB1 является супрессором опухолей, и его нормальная функция заключается в контроле клеточного цикла. Потеря функции обеих копий RB1 (второй «удар» часто происходит соматически) приводит к неконтролируемому делению клеток сетчатки и развитию опухоли.

Пигментный ретинит и ассоциированные гены

Пигментный ретинит (РП) — это гетерогенная группа наследственных дистрофий сетчатки, характеризующаяся прогрессирующей потерей фоторецепторов (палочек и колбочек), что приводит к сужению полей зрения и ночной слепоте, а затем и к полной потере зрения. Это заболевание отличается поразительной генетической сложностью: оно связано с мутациями более чем 100 генов, которые кодируют белки, участвующие в функционировании пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов, а также в зрительном цикле.

Одним из наиболее известных генов, ассоциированных с Х-сцепленной формой пигментного ретинита, является RPGR (Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator). Мутации в RPGR приводят к дисфункции фоторецепторов, поскольку этот белок необходим для правильной локализации других белков в цилиарных структурах фоторецепторов.

Врождённый амавроз Лебера: генетическая гетерогенность

Врождённый амавроз Лебера (ВАЛ) — это тяжёлая наследственная ретинопатия, которая приводит к потере зрения уже с рождения или в раннем детстве. Это заболевание характеризуется нарушением зрительного цикла в палочках и колбочках и последующей гибелью светочувствительных клеток. ВАЛ наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу и представляет собой крайне генетически гетерогенную группу заболеваний.

В настоящее время известно, что ВАЛ ассоциирован как минимум с 18 генами, а некоторые исследования указывают на наличие более 25 генов и свыше 400 различных мутаций, которые могут вызывать это состояние. Среди наиболее часто встречающихся и хорошо изученных генов, мутации в которых приводят к ВАЛ, можно выделить:

• GUCY2D (LCA1): Кодирует гуанилатциклазу, ключевой фермент в каскаде фототрансдукции.
• RPE65 (LCA2): Кодирует ретиналь-изомеразу, необходимую для восстановления 11-цис-ретиналя в зрительном цикле. Мутации в этом гене являются одной из наиболее частых причин ВАЛ.
• SPATA7 (LCA3): Участвует в формировании цилиарных структур фоторецепторов.
• AIPL1 (LCA4): Кодирует белок, необходимый для сворачивания и стабильности фосфодиэстеразы 6 (PDE6), критического компонента фототрансдукции.
• CEP290 (LCA10): Кодирует центросомальный белок, играющий роль в формировании цилий, и его мутации являются одной из наиболее частых причин ВАЛ.
• NMNAT1: Участвует в синтезе НАД⁺, важном для метаболизма фоторецепторов.
• Другие гены включают LCA5, RPGRIP1 (LCA6), CRX (LCA7), CRB1 (LCA8).

Такая генетическая сложность объясняет разнообразие клинических проявлений и сложности в диагностике и разработке универсальных методов лечения.

Другие наследственные патологии зрения

Помимо вышеупомянутых, существует множество других наследственных заболеваний зрения, каждое из которых связано с мутациями в специфических генах:

• Развитие катаракты: Мутации в генах CRYAA и BFSP2 связаны с развитием врождённой или ювенильной катаракты. CRYAA кодирует αA-кристаллин, основной структурный белок хрусталика, а BFSP2 — белок промежуточных филаментов хрусталика. Их дефекты приводят к помутнению хрусталика.
• Патологии фоторецепторов: Помимо RPGR, мутации в гене ABCA4 также ассоциированы с различными патологиями фоторецепторов, включая болезнь Штаргардта и некоторые формы конусно-палочковых дистрофий.
• Истончение фиброзной оболочки глаза и неправильный астигматизм: Эти состояния могут быть вызваны мутациями в генах VSX1 и TUBA3D. VSX1 играет роль в дифференцировке клеток роговицы, а TUBA3D кодирует α-тубулин, компонент цитоскелета.
• Болезнь Беста (вителлиформная макулярная дистрофия): Это наследственная дистрофия сетчатки, характеризующаяся накоплением липофусцина под макулой, что приводит к прогрессирующей потере центрального зрения. Причиной болезни Беста является мутация гена BEST1, локализованного на 11-й хромосоме. Ген BEST1 кодирует белок бестрофин, который относится к классу анионных каналов пигментного эпителия сетчатой оболочки глаза, участвуя в регуляции ионного транспорта и функции ПЭС.

Синдром Ушера: сочетанные нарушения зрения и слуха

Синдром Ушера — это генетическая патология, уникальная тем, что приводит к сочетанным нарушениям слуха и зрения, часто прогрессируя до полной слепоглухоты. Эта патология связана с пигментным ретинитом и является ведущей причиной наследственной слепоглухоты.

Синдром Ушера генетически чрезвычайно неоднороден и связан с мутациями в более чем десятке различных генов. Его разделяют на три основных типа, каждый из которых имеет свои клинические особенности и генетические причины:

• Тип 1 (наиболее тяжёлая форма): Характеризуется глубокой врождённой глухотой, вестибулярными нарушениями (проблемы с равновесием) и ранним началом пигментного ретинита. Ассоциирован с мутациями в генах MYO7A, CDH23, PCDH15, USH1G, USH1C. Эти гены кодируют белки, участвующие в развитии и функции стереоцилий волосковых клеток внутреннего уха и фоторецепторов.
• Тип 2: Характеризуется умеренной или тяжёлой врождённой глухотой без значительных вестибулярных нарушений и более поздним началом пигментного ретинита. Ассоциирован с мутациями в генах USH2A, ADGRV1 (GPR98) и WHRN (DFNB31). Эти гены также кодируют белки, важные для структуры и функции как внутреннего уха, так и сетчатки.
• Тип 3: Отличается прогрессирующей потерей слуха и зрения, а также вариабельными вестибулярными нарушениями. Чаще всего связан с мутациями в гене CLRN1 (USH3A), который кодирует белок кларин-1, участвующий в развитии волосковых клеток.

Сложность диагностики и терапии синдрома Ушера обусловлена не только его генетической гетерогенностью, но и тем, что он затрагивает две ключевые сенсорные системы, требуя комплексного подхода.

Гены и специфические мутации, ассоциированные с наследственными нарушениями слуха

Нарушения слуха, особенно врожденные, в значительной степени обусловлены генетическими факторами. Среди всех случаев глухоты в развитых странах до 80% случаев, возникающих до того, как ребенок научится говорить, связаны именно с генетическими причинами. Что это значит для ранней диагностики? Это означает, что своевременное генетическое тестирование может открыть двери к новым методам лечения, способным кардинально изменить жизнь таких детей.

Несиндромальная тугоухость: мутации в гене GJB2

Наиболее распространённой причиной несиндромальной (то есть не ассоциированной с другими клиническими проявлениями) наследственной потери слуха является мутация в гене GJB2.

• Мутации в гене GJB2 ответственны за более чем 50% случаев несиндромальной рецессивной патологии слуха во многих популяциях.
• Ген GJB2 кодирует белок коннексин 26 (Cx26), который является основной структурной субъединицей коннексиновых каналов. Эти каналы играют критически важную роль в гомеостазе ионов K⁺ в улитке. Они обеспечивают рециркуляцию ионов калия от волосковых клеток обратно в эндолимфу, что необходимо для поддержания электрического потенциала, лежащего в основе слухового процесса.
• Рецессивные мутации в GJB2 приводят к дисфункции или отсутствию Cx26, нарушая ионный гомеостаз и вызывая врождённую двустороннюю несиндромальную сенсоневральную тугоухость/глухоту. Степень потери слуха варьируется от умеренной до глубокой.

Синдромальные нарушения слуха: примеры генов

В отличие от несиндромальной, синдромальная тугоухость сопровождается другими патологиями в организме, что указывает на более широкое влияние дефектных генов на развитие.

• Мутации в гене OTOF приводят к отсутствию белка отоферлина. Отоферлин жизненно важен для передачи звуковых сигналов от внутреннего уха к мозгу, поскольку он участвует в высвобождении нейротрансмиттеров из волосковых клеток. Отсутствие функционального отоферлина вызывает глубокую врождённую несиндромальную глухоту.
• Синдром Ваарденбурга: Это группа генетически гетерогенных расстройств, характеризующихся нейросенсорной тугоухостью, а также пигментными аномалиями (например, белая прядь волос, гетерохромия радужки) и изменениями лицевого черепа. Причиной различных форм синдрома Ваарденбурга являются мутации, поражающие гены PAX3, MITF и SOX10. Эти гены играют ключевую роль в развитии меланоцитов и нервного гребня.
• Дефекты генов POU4F3 и POU3F4: Мутации в POU4F3 приводят к доминантной форме прогрессирующей потери слуха, тогда как дефекты POU3F4 связаны с X-сцепленным синдромом врожденной фиксации основания стремечка, что вызывает кондуктивную или смешанную тугоухость.
• Бранхио-ото-ренальный синдром: Это комплексное заболевание, проявляющееся аномалиями ушей (кисты, свищи, аномалии внутреннего уха), почек и бранхиальных дуг. Является результатом мутаций, поражающих гены EYA1 и EYA4, которые кодируют транскрипционные факторы, важные для эмбрионального развития этих органов.

Мутации, влияющие на белки внутреннего уха

Патогенез многих наследственных форм тугоухости связан с нарушением функций специфических белков во внутреннем ухе.

• Мутации, поражающие внутриклеточные белки (например, миозины):
  • Атипичные миозины: Миозины – это моторные белки, играющие важную роль в сокращении и движении клеток, а также в поддержании структуры стереоцилий волосковых клеток. Различные мутации в гене MYO7A могут вызывать как доминантный, так и рецессивный синдром Ушера (Тип 1B).
  • Мутации, поражающие гены MYO6 и MYH9, приводят к прогрессирующим формам доминантной потери слуха.
  • Дефекты MYO15 вызывают врождённую форму глубокой рецессивной потери слуха, связанную с нарушением развития стереоцилий.
• Мутации, вызывающие образование аномальных структурных протеинов:
  • Дефекты генов DIAPH1 и STRC приводят к прогрессирующей потере слуха с доминантным механизмом наследования. Эти гены кодируют белки, важные для структуры и функции стереоцилий.
• Мутации, поражающие трансмембранные протеины (каналопатии):
  • Эти мутации могут приводить к дисфункции ионных каналов. Примером являются нарушения минимум в трёх белках семейства коннексинов, формирующих щелевой контакт: CX26 (GJB2), CX30 (GJB6) и CX43 (GJA1). Их дефекты нарушают ионный обмен во внутреннем ухе.
  • Два гена калиевых каналов, KBLQT1 (KCNQ1) и KCNE1, поддерживают нормальный гомеостаз кохлеарной эндолимфы. Дефекты этих генов вызывают две формы рецессивного синдрома Ервелла-Ланге-Нильсена, который, помимо глухоты, характеризуется нарушениями сердечного ритма.
  • Дефект гена SLC26A4, кодирующего связанный с мембраной протеин, участвующий в ионном транспорте йода и хлора, является причиной синдрома Пендреда, который проявляется тугоухостью и дисфункцией щитовидной железы.

Изучение этих специфических генетических дефектов позволяет не только диагностировать заболевания, но и разрабатывать таргетные терапевтические подходы, включая генную терапию.

Типы наследования и эпидемиология молекулярно-генетических аномалий зрения и слуха

Понимание того, как генетические аномалии передаются из поколения в поколение, является фундаментальным для медико-генетического консультирования и профилактики. Эпидемиологические данные, в свою очередь, дают представление о масштабах проблемы.

Модели наследования

Наследственные заболевания, включая офтальмологические и отологические патологии, следуют определённым законам генетики, описывающим их передачу в семьях.

• Аутосомно-доминантное наследование: При этом типе наследования достаточно одной копии дефектного гена, расположенного на аутосоме (не половой хромосоме), чтобы заболевание проявилось. Если один из родителей является носителем дефектного гена, вероятность передачи заболевания каждому ребёнку составляет 50%. Заболевание одинаково часто встречается у мальчиков и девочек, и часто прослеживается в каждом поколении. Примерами могут служить некоторые формы пигментного ретинита, болезнь Беста.
• Аутосомно-рецессивное наследование: Для проявления заболевания по этому типу необходимо наличие двух копий дефектного гена, по одной от каждого родителя. Родители обычно являются здоровыми носителями, не проявляющими симптомов. Вероятность рождения больного ребёнка у двух носителей составляет 25%, вероятность рождения носителя — 50%, и здорового не-носителя — 25%. Заболеванию одинаково подвержены мальчики и девочки. Большинство форм врождённого амавроза Лебера и несиндромальной тугоухости, вызванной мутациями в GJB2, наследуются аутосомно-рецессивно.
• Х-сцепленное наследование: Мутация находится в половой Х-хромосоме.
  • Х-сцепленное рецессивное наследование: Женщины, имеющие две Х-хромосомы, чаще всего являются носительницами дефектного гена, оставаясь здоровыми или проявляя лёгкие симптомы, так как у них есть вторая, нормальная Х-хромосома. Мужчины, имеющие только одну Х-хромосому, страдают от заболевания, если наследуют дефектный ген от матери. Вероятность передачи заболевания сыну от матери-носительницы составляет 50%, а дочери — 50% стать носительницей. Примером является Х-сцепленный пигментный ретинит, связанный с геном RPGR.
  • Х-сцепленное доминантное наследование: Это более редкий тип, когда одна копия дефектного гена на Х-хромосоме достаточна для проявления заболевания. Болеют как мужчины, так и женщины, но у женщин симптомы могут быть менее выраженными. Больной отец передаст заболевание всем своим дочерям, но ни одному сыну.

Общая эпидемиология врожденных аномалий

Генетические аномалии являются значимой причиной заболеваемости и смертности по всему миру.

• Около 10% всех известных заболеваний человека передаются по наследству. Это подчёркивает фундаментальную роль генетики в здоровье человека.
• Врождённые генетические аномалии, как уже отмечалось, могут быть наследственными, тератогенными или мультифакториальными, что усложняет их изучение и профилактику.
• Врождённая патология органа зрения встречается с частотой 2-4%. Эта цифра включает в себя широкий спектр состояний, от лёгких аномалий до тяжёлых форм слепоты.
• Генетические изменения являются причиной слепоты у детей в 50% случаев, что делает наследственные заболевания ключевым фактором детской инвалидности по зрению.
• Наследственные нарушения слуха встречаются чаще, чем многие другие виды врождённой наследственной патологии, такие как фенилкетонурия, врождённый гипотиреоз и муковисцидоз.
• В развитых странах примерно 80% случаев глухоты, возникающих до того, как ребёнок научится говорить, связаны с генетическими факторами. Это означает, что ранняя генетическая диагностика и вмешательство имеют решающее значение для развития речи и когнитивных функций.
• Приблизительно 50–60% всех случаев тяжёлой или полной потери слуха при рождении или в раннем детстве обусловлено наследственными причинами, что подтверждает высокий приоритет генетических исследований в отологии.

Эпидемиологические особенности в Российской Федерации

Эпидемиологическая картина врождённых аномалий в России имеет свои особенности, требующие специфических подходов.

• Число пациентов с тугоухостью в РФ превышает 13 миллионов человек, из них более 1 миллиона составляют дети. Эти данные свидетельствуют о значительной нагрузке на систему здравоохранения и социальной поддержки.
• Распространённость врождённой нейросенсорной тугоухости в России по некоторым расчётам составляет до 5 на 1000 новорожденных. Этот показатель выше, чем для многих других наследственных заболеваний.
• В Российской Федерации активно проводятся исследования по выявлению молекулярно-генетических причин наследственных форм потери слуха и анализу их распространённости у коренного населения различных регионов, например, Республик Тыва и Алтай. Такие исследования имеют огромное значение для понимания региональных особенностей генетических заболеваний, выявления «горячих точек» мутаций и разработки персонализированных программ скрининга и профилактики. Эти данные также важны для создания национальных регистров пациентов и планирования ресурсов для медико-генетического консультирования и терапевтических вмешательств.

Современные методы молекулярно-генетической диагностики

Эффективная борьба с врождёнными аномалиями зрения и слуха немыслима без точной и своевременной диагностики. Современная молекулярная генетика предлагает широкий арсенал методов, позволяющих выявлять генетические дефекты на различных уровнях.

Методы выявления хромосомных аберраций

Когда речь идёт о крупномасштабных изменениях в геноме, таких как хромосомные аберрации, используются следующие подходы:

• Хромосомный анализ (кариотипирование): Это классический метод, при котором хромосомы из клеток (например, лимфоцитов крови) окрашиваются и анализируются под микроскопом. Позволяет идентифицировать аномалии в числе хромосом (например, трисомии, моносомии) и крупные структурные перестройки (делеции, дупликации, транслокации), размер которых превышает 5-10 мегабаз.
• Дифференциальное окрашивание хромосом (например, G-бэндинг): Этот метод позволяет получить характерный узор поперечных полос на хромосомах, что улучшает разрешение и позволяет выявлять более мелкие структурные изменения, а также более точно локализовать точки разрыва при транслокациях.
• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): Метод основан на использовании флуоресцентно меченых ДНК-зондов, которые комплементарно связываются с определёнными участками хромосом. FISH позволяет выявлять специфические делеции, дупликации, транслокации и анеуплоидии, даже если они слишком малы для стандартного кариотипирования. Он особенно полезен для диагностики микроделеционных и микродупликационных синдромов.
• Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) или матричная сравнительная геномная гибридизация (aCGH): Этот высокопроизводительный метод позволяет сканировать весь геном на предмет мельчайших изменений в числе копий (CNV – copy number variations), включая микроделеции и микродупликации, которые не могут быть обнаружены с помощью кариотипирования или FISH. ХМА является «золотым стандартом» для диагностики многих идиопатических задержек развития и врождённых аномалий.

Молекулярно-генетический анализ генных мутаций

Для выявления изменений на уровне отдельных генов используются более точные методы:

• Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Базовый метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (многократно увеличить количество) специфических участков ДНК. Используется для детекции известных мутаций, оценки наличия или отсутствия определённых последовательностей.
• Секвенирование по Сэнгеру: Метод, ранее считавшийся «золотым стандартом» для анализа отдельных генов, позволяет определить точную последовательность нуклеотидов в исследуемом участке ДНК. Эффективен для подтверждения известных мутаций или поиска новых в небольших генах.
• Секвенирование нового поколения (NGS, next generation sequencing): Революционный подход, позволяющий одновременно секвенировать миллионы участков ДНК.
  • Полноэкзомное секвенирование (WES): Секвенирование всех кодирующих участков генов (экзонов), которые составляют около 1-2% генома, но содержат до 85% известных патогенных мутаций. WES особенно ценно для диагностики генетически гетерогенных заболеваний (например, амавроз Лебера, пигментный ретинит), где мутации могут быть в одном из десятков или сотен генов.
  • Панельное секвенирование: Целевое секвенирование набора генов, которые, как известно, ассоциированы с конкретным заболеванием или группой заболеваний (например, панель «Наследственная тугоухость» или «Наследственные ретинопатии»). Этот метод более экономичен и быстр, чем WES, если клиническая картина указывает на ограниченный круг возможных генов.

NGS позволяет идентифицировать гены и мутации, ответственные за развитие патологий зрения и слуха, с высокой точностью и скоростью.

Скрининг носительства и ДНК-диагностика

• Скрининг носительства моногенных заболеваний: Позволяет определить, являются ли будущие родители скрытыми носителями мутаций в генах, которые могут привести к развитию наследственных заболеваний у их потомства. Это особенно важно для аутосомно-рецессивных заболеваний, где здоровые носители не знают о своём статусе до рождения больного ребёнка. Скрининг может включать анализ на мутации в гене GJB2 (наиболее частая причина наследственной тугоухости), муковисцидоз, фенилкетонурию и другие распространённые моногенные патологии.
• ДНК-диагностика наследственных заболеваний глаз: Целенаправленное выявление мутаций, ассоциированных с различными офтальмологическими патологиями (например, мутации в PAX6 при аниридии, RB1 при ретинобластоме, RPE65 при амаврозе Лебера).

Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика

Медико-генетические консультации и диагностические центры являются ключевыми для профилактики наследственных заболеваний. Их роль выходит далеко за рамки простой диагностики.

• Прогнозирование здоровья для будущего потомства: Генетики оценивают риск рождения ребёнка с наследственным заболеванием на основе семейного анамнеза, результатов генетических тестов и возраста родителей.
• Объяснение смысла генетического риска: Важно не просто сообщить цифры риска, но и помочь семьям понять их значение, чтобы они могли принять информированное решение о деторождении.
• Генеалогическое обследование: Сбор и анализ семейного анамнеза для построения родословной и выявления паттернов наследования.
• Биохимико-генетические методы: Анализ метаболитов в биологических жидкостях для выявления наследственных метаболических нарушений.
• Диагностика гетерозиготного носительства: Выявление здоровых носителей патогенных мутаций.

Пренатальная диагностика: Методы, направленные на выявление генетических аномалий у плода во время беременности:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ): Позволяет выявлять структурные аномалии плода, которые могут быть признаками генетических синдромов (например, пороки сердца, дефекты нервной трубки).
• Биохимический скрининг: Измерение уровней определённых маркеров в крови матери (например, альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин) для оценки риска хромосомных аномалий.
• Амниоцентез и биопсия хориона: Инвазивные процедуры, при которых получают клетки плода (из околоплодных вод или плаценты) для проведения кариотипирования, FISH или молекулярно-генетического анализа.
• Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ): Анализ внеклеточной ДНК плода, циркулирующей в крови матери, для скрининга на хромосомные аномалии (трисомии 21, 18, 13) с высокой точностью и без инвазивных рисков.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Метод, используемый в рамках ЭКО, при котором генетический анализ проводится на эмбрионах до их имплантации в матку. Позволяет выбрать эмбрионы, свободные от известных генетических заболеваний, и значительно снизить риск рождения больного ребёнка в семьях с высоким генетическим риском.

Все эти методы в совокупности создают мощный инструментарий для ранней и точной диагностики врождённых аномалий, что является первым шагом к их эффективной коррекции и профилактике.

Перспективные направления генной терапии и коррекции

Развитие молекулярной генетики не только углубило наше понимание причин врожденных аномалий, но и открыло беспрецедентные возможности для их коррекции. Генная терапия, ещё недавно казавшаяся фантастикой, сегодня становится реальностью, предлагая надежду миллионам людей.

Основы и методы генной терапии

Генная терапия (генотерапия) — это инновационный подход в медицине, целью которого является внесение изменений в генетическую последовательность клеток организма для лечения или профилактики заболеваний. Фундаментальная идея заключается в доставке функциональных генов в клетки пациента для замены дефектных, инактивации патологических или введения новых генов с терапевтическим эффектом.

Генная терапия может осуществляться двумя основными способами:

• Ex vivo (вне организма): Клетки пациента извлекаются, генетически модифицируются в лабораторных условиях (например, с использованием вирусных векторов для доставки генов), а затем вводятся обратно в организм. Этот метод позволяет тщательно контролировать процесс модификации и выбирать наиболее эффективно трансформированные клетки.
• In vivo (непосредственно в организме): Терапевтический ген доставляется непосредственно в целевые клетки организма пациента с помощью специальных векторов (чаще всего модифицированных вирусов, таких как аденоассоциированные вирусы – AAV, или лентивирусы). Этот подход более сложен в контроле, но позволяет достигать тканей, извлечение которых ex vivo затруднительно или невозможно.

Генная терапия врожденных аномалий зрения

Офтальмология стала одной из ведущих областей применения генной терапии благодаря относительно небольшому размеру и иммунопривилегированному статусу глаза, что облегчает доставку векторов и снижает риск системных побочных эффектов.

• Лечение амавроза Лебера: Для пациентов с врождённым амаврозом Лебера, вызванным мутациями в гене RPE65, генная терапия является единственным одобренным методом лечения.
  • Luxturna (воретиген непарвовек): Это первый одобренный FDA препарат генной терапии для лечения амавроза Лебера 2-го типа, вызванного мутациями в RPE65. Препарат вводится под сетчатку и доставляет функциональную копию гена RPE65 с помощью аденоассоциированного вируса (AAV), восстанавливая зрительный цикл и улучшая зрение. Клинические испытания показали значительное улучшение остроты зрения и светочувствительности.
  • ATSN-101: Другой перспективный препарат, нацеленный на мутации в гене GUCY2D, который вызывает амавроз Лебера 1-го типа.
  • EDIT-101 (на основе CRISPR/Cas): Для амавроза Лебера 10-го типа, вызванного мутацией в гене CEP290, разрабатывается терапия с использованием технологии CRISPR/Cas9. Этот метод позволяет «редактировать» дефектный ген непосредственно в клетках сетчатки, исправляя мутацию.
  • Генная терапия с использованием вектора AAV8: Разрабатывается для лечения амавроза Лебера 4-го типа, вызванного мутациями в гене AIPL1.
• Новые подходы для синдрома Ушера 1B типа: Ведутся исследования по разработке генной терапии для синдрома Ушера 1B типа, который связан с мутациями в гене MYO7A. Сложность заключается в большом размере гена, что требует использования двух модифицированных вирусных векторов для доставки полной функциональной копии MYO7A.

Генная терапия врожденных аномалий слуха

Область генной терапии нарушений слуха также активно развивается, и уже достигнуты впечатляющие результаты:

• Генная терапия мутаций в гене OTOF: Мутации в гене OTOF (кодирующем отоферлин) являются причиной глубокой врождённой глухоты. Недавние клинические испытания с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) для введения функционального гена OTOF во внутреннее ухо продемонстрировали значительный прорыв:
  • У 9 из 12 участников наблюдалось частичное или полное восстановление слуха, а 6 из них смогли слышать спокойную речь без вспомогательных устройств.
  • Слух улучшился в среднем на 40–57 дБ.
  • У двух пациентов было достигнуто практически нормальное восприятие речи.
  • Терапевтический эффект проявлялся уже спустя месяц после начала лечения, а некоторые дети начинали слышать звуки уже через три дня после введения препарата.

Данный подход показал высокую безопасность на мышиных моделях и успешно применяется для восстановления слуха у людей.

• Восстановление стереоцилий: Перспективным направлением является доставка нормального белка EPS8 для восстановления удлинения стереоцилий и функции слуховых волосковых клеток, которые критически важны для механотрансдукции звуковых сигналов.
• Лечение нарушений слуха и равновесия, вызванных мутацией в гене CLIC5: Разработан инновационный метод генной терапии с использованием усовершенствованной версии вирусного вектора (самокомплементарный аденоассоциированный вирус – scAAV) для лечения нарушений слуха и равновесия, вызванных мутацией в гене CLIC5.

Другие инновационные подходы к коррекции

Помимо прямой генной терапии, развиваются и другие направления, направленные на улучшение жизни пациентов с наследственными заболеваниями:

• Геноспецифическая слухосохраняющая фармакотерапия: Решением ближайшего времени может стать разработка концепции фармакотерапии, основанной на глубоком понимании молекулярно-генетического патогенеза конкретных форм генетических нарушений слуха. Это позволит создавать лекарства, которые будут нацелены на специфические молекулярные дефекты, сохраняя или восстанавливая слуховую функцию.
• Общие направления лечения наследственных болезней:
  • Этиотропное лечение: Действие, направленное на устранение причины заболевания (например, генная терапия, ферментозаместительная терапия).
  • Патогенетическое лечение: Воздействие на механизмы развития заболевания (например, диетотерапия при фенилкетонурии, предотвращающая накопление токсичных метаболитов).
  • Симптоматическое лечение: Направлено на облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациента (например, слуховые аппараты, кохлеарные имплантаты, коррекция зрения).
  • Хирургическое лечение: Коррекция или удаление поражённых органов и тканей, трансплантация органов.

Развитие генной терапии и других инновационных методов коррекции обещает перевести многие ранее неизлечимые наследственные аномалии из категории приговора в разряд поддающихся лечению состояний, радикально меняя перспективы для пациентов и их семей.

Заключение

Исследование молекулярно-генетических основ врождённых аномалий зрения и слуха позволяет сделать вывод о комплексности и многогранности данной проблемы в современной медицине. Мы проследили путь от фундаментальных определений генетических и врождённых аномалий до детализированного анализа специфических генов и мутаций, ответственных за развитие этих состояний. Открылось понимание того, что патогенез нарушений зрения и слуха кроется в тончайших молекулярных механизмах, будь то сбой в работе ключевых регуляторных генов, таких как PAX6 и RB1, или нарушение функции белков внутреннего уха, кодируемых GJB2 или OTOF.

Особое внимание было уделено эпидемиологическим аспектам, подчеркивающим значительную распространённость наследственных форм глухоты и слепоты, а также региональным особенностям в Российской Федерации. Статистические данные ясно демонстрируют острую потребность в эффективных методах диагностики и лечения, особенно учитывая, что генетические изменения являются причиной слепоты у детей в 50% случаев, а наследственные факторы обуславливают до 80% случаев доречевой глухоты в развитых странах. Какой важный нюанс здесь упускается? То, что за этими процентами стоят судьбы миллионов детей и семей, для которых точная диагностика и своевременное вмешательство могут стать решающими для полноценной жизни.

Прогресс в молекулярно-генетической диагностике, включая высокопроизводительное секвенирование (NGS) и хромосомный микроматричный анализ, значительно расширил возможности по раннему и то��ному выявлению генетических дефектов. Медико-генетическое консультирование, дополненное пренатальной и преимплантационной диагностикой, стало незаменимым инструментом в профилактике и управлении наследственными заболеваниями.

Кульминацией наших знаний и технологических достижений стало развитие генной терапии, которая обещает перевернуть парадигму лечения многих врождённых аномалий. Впечатляющие результаты клинических испытаний для амавроза Лебера (с препаратом Luxturna и новыми CRISPR-технологиями) и врождённой глухоты, вызванной мутациями в гене OTOF (с восстановлением слуха у значительного числа пациентов), свидетельствуют о том, что будущее генетической медицины уже наступило. Перспективы геноспецифической фармакотерапии и дальнейшего развития методов редактирования генома открывают горизонты для создания по-настоящему персонализированных и этиотропных подходов.

Таким образом, решение проблемы врождённых аномалий зрения и слуха требует междисциплинарного подхода, объединяющего усилия генетиков, офтальмологов, оториноларингологов, неврологов и специалистов по общественному здравоохранению. Будущее генетической медицины в этой области несомненно связано с дальнейшим углублением фундаментальных знаний, усовершенствованием диагностических платформ и, что наиболее важно, с трансформацией этих знаний в доступные и эффективные терапевтические решения, способные кардинально изменить жизнь людей с наследственными нарушениями зрения и слуха.

Список использованной литературы

1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. 3-е перераб. и до-полн. изд. / Ю.П. Алтухов. М.: ИКЦ Академкнига, 2003. 431 с.
2. Бакай А.В., Кочиш И.И., Скрипниченко Г.Г. Генетика: учеб. и учебные пособия для высших учебных заведений. М.: КолоС, 2007. 448 с.
3. Барабин А.И. Генетика: Учеб. пособие. Архангельск: Северный (Арктический) федеральный университет, 2010. 116 с.
4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для ВУЗов. 2 изд., пере-раб. и доп. М.: ГЭОСТАР-МЕД, 2002. 448 с.
5. Дейвис К. Анализ генома. Методы. М.: Мир, 1990. 246 с.
6. Егорова Т.А., Клунова С.М., Живухина Е.А. Основы биотехнологии. М.: Издательский центр «Академия», 2003. 208 с.
7. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. СПб: Наука, 1995. 601 с.
8. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск: Сибирское университетское изд., 2007. 479 с.
9. Иванов В.И. Генетика. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. 638 с.
10. Кайданов Л.З. Генетика популяций. М.: Высш. шк., 1996. 320 с.
11. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985. 394 с.
12. Коничев А.С., Севастьянова Г.А. Молекулярная биология. 2-е изд. М.: Издательский центр «Академия», 2005. 400 с.
13. Куланина С.В. Молекулярная биология: Учебно-методический ком-плекс. Елабуга: ЕГПУ, 2010. 16 с.
14. Патрушев Л.И. Искусственные генетические системы. Т.1. Генная и белковая инженерия. М.: Наука, 2004. 530 с.
15. Петухов В.Л., Короткевич О.С., Стам-беков С.Ж. Генетика. Новосибирск: СемГПИ, 2007. 628 с.
16. Притчард Д.Дж., Корф Б.Р. Наглядная медицинская генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 2000 с.
17. Рис Э., Стернберг М. Введение в молекулярную биологию: От клеток к атомам. Пер. с англ. М.: Мир, 2002. 142 с.
18. Рыбчин В.Н. Основы генетической инженерии. СПб.: Издательство СПбГТУ, 2002. 522 с.
19. Хедрик Ф. Генетика популяций. М.: Техносфера, 2003. 592 с.
20. Щелкунов С.Н. Генетическая инженерия: Учеб.-справ. пособие. 2-е изд., испр. и доп. Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. 496 с.
21. Генная терапия. Генокарта: генетическая энциклопедия. URL: https://genokarta.ru/slovar-terminov/gennaja-terapija/ (дата обращения: 26.10.2025).
22. Генная терапия. Основная информация. Справочник MSD Версия для потребителей. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%B4%D0%BE%D0%BC%D0%B0/%D0%BE%D1%81%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC%D0%B0%D1%86%D0%B8%D1%8F/%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0/%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D1%8F (дата обращения: 26.10.2025).
23. Что такое генная терапия? Apollo Hospitals. URL: https://www.apollohospitals.com/patient-care/health-and-lifestyle/health-library/what-is-gene-therapy/ (дата обращения: 26.10.2025).
24. Генная терапия. EUPATI Toolbox. URL: https://eupati.eu/ru/gene-therapy/ (дата обращения: 26.10.2025).
25. Хромосомные аберрации: причины, виды, методы выявления. Центр генетики. URL: https://genetico.ru/blog/hromosomnye-aberratsii (дата обращения: 26.10.2025).
26. Хромосомные аберрации. URL: https://www.clinicanova.ru/articles/khromosomnye-aberratsii/ (дата обращения: 26.10.2025).
27. Мутации генные. Генетика. Энциклопедический словарь. URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/genetics/145/%D0%9C%D0%A3%D0%A2%D0%90%D0%A6%D0%98%D0%98 (дата обращения: 26.10.2025).
28. Хромосомные аберрации. Толковый словарь по психологии. URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/psychology/10041/%D0%A5%D0%A0%D0%9E%D0%9C%D0%9E%D0%A1%D0%9E%D0%9C%D0%9D%D0%AB%D0%95 (дата обращения: 26.10.2025).
29. Генетически обусловленные врожденные несиндромальные нарушения слуха. Extempore. URL: https://extempore.pro/geneticheski-obuslovlennye-vrozhdennye-nesindromalnye-narusheniya-slukha (дата обращения: 26.10.2025).
30. Наследственность глазных болезней: генетические заболевания. BAUSCH + LOMB. URL: https://www.bausch.ru/articles/eyecare/nasledstvennost-glaznyh-bolezney/ (дата обращения: 26.10.2025).
31. Как связаны болезни глаз и наследственность. ОкоМед. URL: https://okomed.ru/info/articles/kak-svyazany-bolezni-glaz-i-nasledstvennost/ (дата обращения: 26.10.2025).
32. Роль генетики в развитии заболеваний глаз: современные исследования. Нью Вижн. URL: https://newvision.ru/blog/rol-genetiki-v-razvitii-zabolevaniy-glaz/ (дата обращения: 26.10.2025).
33. Моногенные наследственные заболевания. Damas Medical Center. URL: https://damas-mc.ru/poleznye-stati/monogennye-nasledstvennye-zabolevaniya/ (дата обращения: 26.10.2025).
34. Discovery расширяет возможности генной терапии для восстановления слуха. Институт биологических исследований Солка. URL: https://www.salk.edu/news-release/discovery-advances-potential-of-gene-therapy-to-restore-hearing/ (дата обращения: 26.10.2025).
35. Как выявить врожденные аномалии и хромосомные нарушения. Справочник медицинской лаборатории Оптимум (Сочи, Адлер). URL: https://optimum-med.ru/uslugi/konsultatsiya-vrachej/meditsinskaya-genetika/mediko-geneticheskaya-konsultatsiya/kak-vyyavit-vrozhdennye-anomalii-i-khromosomnye-narusheniya/ (дата обращения: 26.10.2025).
36. Врожденные аномалии — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика. iDoctor.kz. URL: https://idoctor.kz/diseases/vrozhdennye-anomalii (дата обращения: 26.10.2025).
37. Медицинская генетика: Учебник. Алматы, 2019. URL: https://kaznmu.kz/wp-content/uploads/2021/08/uchebnik-meditsinskaya-genetika.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
38. Врождённые генетические аномалии. Ранняя помощь. URL: https://early-help.ru/stati/vrozhdennye-geneticheskie-anomalii/ (дата обращения: 26.10.2025).
39. Наследственные заболевания глаз: виды и причины. Центр генетики. URL: https://genetico.ru/blog/nasledstvennye-zabolevaniya-glaz (дата обращения: 26.10.2025).
40. Основные причины, виды, протекание наследственных заболеваний глаз. Окулюс» — Липецк. URL: https://okulus-clinic.ru/stati/nasledstvennye-zabolevaniya-glaz/ (дата обращения: 26.10.2025).
41. Врожденные аномалии и пороки развития плода. Центр ЭКО. URL: https://www.eko-clinics.ru/encyclopedia/poleznaya-informatsiya/vrozhdennye-anomalii-i-poroki-razvitiya-ploda/ (дата обращения: 26.10.2025).
42. Молекулярные основы нарушения слуха у ребенка. МедУнивер. URL: https://meduniver.com/Medical/Genetics/molekuliarnie_osnovi_narushenia_sluxa.html (дата обращения: 26.10.2025).
43. Генная терапия улучшает слуховые способности у глухих детей и взрослых. InvaNews. URL: https://invanews.ru/blog/gennaja-terapija-uluchshaet-sluhovye-sposobnosti-u-gluhih-detej-i-vzroslyh/ (дата обращения: 26.10.2025).
44. Синдром Ушера — что это, симптомы, признаки, диагностика. Гемотест. URL: https://gemotest.ru/articles/sindrom-ushera/ (дата обращения: 26.10.2025).
45. Врожденные пороки и аномалии развития — причины, классификация, диагностика. URL: https://medicina.dobro-clinic.ru/meditsina-dlya-vzroslykh/ginekologiya/beremennost-i-rody/vrozhdennye-poroki-i-anomalii-razvitiya/ (дата обращения: 26.10.2025).
46. Генная терапия впервые привела к восстановлению слуха при врожденной тугоухости. Медвестник. URL: https://medvestnik.ru/content/news/Gennaya-terapiya-vpervye-privela-k-vosstanovleniu-sluha-pri-vrojdennoi-tugoihosti.html (дата обращения: 26.10.2025).
47. Генная терапия восстановила слух у пяти пациентов с наследственной глухотой. PCR News. URL: https://pcr.news/articles/gennaya-terapiya-vosstanovila-slukh-u-pyati-patsientov-s-nasledstvennoy-glukhotoy/ (дата обращения: 26.10.2025).
48. Иванов В.И. Генетика. Chembaby. URL: http://www.chem.msu.su/rus/teaching/ivanov/genetics.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
49. Клеточные и молекулярные механизмы развития пороков легких. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kletochnye-i-molekulyarnye-mehanizmy-razvitiya-porokov-legkih (дата обращения: 26.10.2025).
50. Медицинская генетика. jasulib.org.kg. URL: https://jasulib.org.kg/wp-content/uploads/2019/07/%D0%9C%D0%95%D0%94%D0%98%D0%A6%D0%98%D0%9D%D0%A1%D0%9A%D0%90%D0%AF-%D0%93%D0%95%D0%9D%D0%95%D0%A2%D0%98%D0%9A%D0%90.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
51. Молекулярно-генетические методы изучения наследственных болезней на примере аутосомно-рецессивной глухоты 1 А типа. СВФУ. URL: https://www.s-vfu.ru/upload/iblock/c3e/c3e98687a41762c2f741165a2d677610.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
52. Наследственные аномалии зрения и слуха – генетические основы, лечение и профилактика. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennye-anomalii-zreniya-i-sluha-geneticheskie-osnovy-lechenie-i-profilaktika (дата обращения: 26.10.2025).
53. Наследственные причины нарушения слуха у детей, использующих систему кохлеарной имплантации. Альманах. URL: https://cochlear-implant.ru/upload/iblock/d70/d705c75908e2f8c5b0c793d25d105274.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
54. Данильченко В.Ю. СВФУ. URL: https://www.s-vfu.ru/upload/iblock/2c4/2c44422e11a36480e6659f63565e31c8.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
55. Моногенные заболевания — что это, виды. Гемотест. URL: https://gemotest.ru/articles/monogennye-zabolevaniya/ (дата обращения: 26.10.2025).
56. Моногенные болезни, наследуемые по аутосомно–доминантному типу. URL: http://www.fgg.ru/wp-content/uploads/2018/11/AD.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
57. Пороки развития. URL: https://bigenc.ru/medicine/text/3160273 (дата обращения: 26.10.2025).
58. Израильские ученые разработали метод генной терапии для лечения слуха и чувства равновесия. Будущее на vc.ru. URL: https://vc.ru/future/1006579-izrailskie-uchenye-razrabotali-metod-gennoy-terapii-dlya-lecheniya-sluha-i-chuvstva-ravnovesiya (дата обращения: 26.10.2025).