Молекулярно-генетические основы врожденных аномалий зрения и слуха: комплексный анализ для курсовой работы

Во всем мире около 34 миллионов детей страдают нарушениями слуха, причем более 50% случаев врожденных нарушений обусловлены генетическими факторами. В России за последние четыре года (2014-2018) число детей в возрасте от 0 до 14 лет с пороками развития органов зрения увеличилось на 42%, а среди подростков (15-17 лет) — на 56%. Эти цифры не просто статистика, а отражение глубокой медицинской и социальной проблемы, требующей всестороннего изучения, ведь за каждым процентом стоит история ребенка, которому нужна помощь.

Введение: актуальность проблемы и структура исследования

Врожденные аномалии зрения и слуха остаются одними из наиболее актуальных медико-социальных вызовов современности, оказывая значительное влияние на качество жизни миллионов людей по всему миру. Они не только приводят к тяжелым функциональным нарушениям и инвалидности, но и сопряжены с колоссальным экономическим бременем для систем здравоохранения и общества в целом. Понимание молекулярно-генетических основ этих состояний является краеугольным камнем для разработки эффективных методов диагностики, профилактики и, что особенно важно, таргетной терапии, ведь без глубокого знания причин невозможно создать по-нанастоящему действенные решения.

Цель данной курсовой работы — провести глубокую систематизацию знаний о молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе врожденных аномалий зрения и слуха. Мы рассмотрим современные методы диагностики, проанализируем этические и социальные аспекты, сопутствующие генетическому тестированию, и, наконец, исследуем передовые перспективы лечения, включая генную терапию и редактирование генома. Структура работы выстроена таким образом, чтобы читатель мог последовательно погрузиться в тему: от фундаментальных определений и эпидемиологических данных до тонкостей молекулярного эмбриогенеза, специфических генетических мутаций, современных диагностических подходов и этических дилемм, завершая обзор захватывающими перспективами инновационных методов лечения.

Основные понятия и эпидемиология врожденных аномалий органов чувств

В мире медицины и биологии существует строгая терминология, позволяющая точно описывать сложные явления. Прежде чем углубляться в детали молекулярно-генетических механизмов, крайне важно очертить ключевые понятия, без которых невозможно полноценное понимание проблемы врожденных аномалий. Кроме того, статистические данные дадут нам представление о масштабах проблемы, подчеркивая ее глобальную значимость.

Определения фундаментальных терминов

В основе нашего исследования лежат несколько ключевых понятий, каждое из которых имеет глубокий смысл и определяет область нашего интереса:

• Тератология – это обширная научная дисциплина, посвященная изучению врожденных пороков развития, или, как их часто называют, уродств. Она охватывает широкий спектр вопросов, начиная от причин возникновения (этиологии) и механизмов развития (патогенеза) до клинических проявлений этих аномалий. Главная задача тератологии — не только описать, но и понять, почему и как возникают нарушения, ведущие к формированию структурных или функциональных дефектов организма еще до рождения.
• Врожденные пороки развития (ВПР) – это морфологические дефекты органа, части органа или целой системы, которые возникают в период внутриутробного развития. Их характерная особенность заключается в стойкости и выходе за пределы нормальных вариаций строения. Эти пороки могут быть выявлены как при рождении, так и в течение первого года жизни, оказывая значительное влияние на здоровье и развитие ребенка. Важно отметить, что ВПР могут затрагивать любой орган или систему организма, включая органы зрения и слуха, что делает их предметом пристального внимания медицинской генетики.
• Микроаномалия развития (МАР) – это более тонкое и зачастую менее выраженное отклонение от нормы по сравнению с ВПР. МАР представляют собой дефекты, которые, как правило, не приводят к серьезным функциональным нарушениям и не являются выраженными косметическими дефектами. Их также называют морфогенетическими вариантами или стигмами дисэмбриогенеза. Наличие 1-3 МАР считается вариантом нормы для здоровых людей. Однако, когда количество МАР превышает три, или когда встречаются специфические, редко наблюдаемые у здоровых лиц микроаномалии, они приобретают диагностическую значимость, служа важными маркерами для выявления скрытых генетических синдромов или предрасположенности к ним.
• Молекулярная генетика – это передовая область биологии, которая находится на стыке классической генетики и молекулярной биологии. Она изучает структуру, функционирование и регуляцию генов на самом фундаментальном – молекулярном – уровне. Основной целью молекулярной генетики является раскрытие материальных основ наследственности и изменчивости живых организмов. Это включает исследование механизмов хранения, передачи, реализации и изменения генетической информации, закодированной в ДНК и РНК, а также способов ее проявления на клеточном и организменном уровнях. Именно молекулярная генетика позволяет нам понять, как мельчайшие изменения в геноме могут приводить к масштабным врожденным аномалиям, включая патологии зрения и слуха.

Статистика распространенности врожденных аномалий зрения и слуха

Эпидемиологические данные неумолимо свидетельствуют о высокой частоте врожденных аномалий зрения и слуха, что подтверждает их статус серьезной глобальной проблемы общественного здравоохранения. Эти цифры подчеркивают острую необходимость в углубленном изучении их причин и разработке эффективных стратегий вмешательства.

Рассмотрим подробнее актуальные статистические данные:

Нарушения зрения:

• Общая тенденция в России: За последние четыре года (с 2014 по 2018 год) в Российской Федерации наблюдался тревожный рост числа детей с пороками развития органов зрения. Среди детей в возрасте от 0 до 14 лет этот показатель увеличился на 42%, а в подростковой группе (15-17 лет) — на целых 56%. Эти данные свидетельствуют о нарастающей проблеме, которая требует повышенного внимания.
• Наследственные патологии: В целом, наследственные патологии зрения обнаруживаются у 1-2% всех новорожденных, что указывает на значительный генетический вклад в эти состояния.
• Специфические аномалии: Врожденный стеноз слезного протока, например, встречается у 7% детей, что является одним из наиболее распространенных врожденных дефектов зрительной системы.
• Распространенность глазных заболеваний: В России зарегистрировано около 16 миллионов случаев различных глазных заболеваний, что эквивалентно тому, что примерно 11 из 100 человек имеют проблемы со зрением. Близорукость (миопия) является особенно распространенной проблемой, затрагивая каждого третьего-четвертого взрослого жителя страны. Среди школьников частота близорукости возрастает с 6-8% в младших классах до почти 50% к моменту окончания школы, что, хотя и не является исключительно врожденной патологией, указывает на общий рост проблем со зрением в детском и подростковом возрасте, который может быть частично обусловлен генетической предрасположенностью.

Нарушения слуха:

• Наиболее частая сенсорная патология: Нарушение слуха признано самой частой врожденной сенсорной патологией во всем мире.
• Частота врожденной тугоухости: Врожденная и ранняя детская тугоухость встречается с частотой от 1 до 3 случаев на 1000 здоровых новорожденных.
• Глобальный масштаб: По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 34 миллионов детей по всему миру страдают от нарушений слуха.
• Инвалидность в России: Инвалидность по слуху среди детей в возрасте 0-17 лет в Российской Федерации составляет 1 случай на 1000 детей.
• Распространенность среди новорожденных из групп риска: Особенно высока распространенность нарушений слуха среди детей, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где этот показатель достигает 20–40 случаев на 1000 младенцев. Это подчеркивает необходимость углубленного скрининга в данной группе.
• Вклад генетических факторов: По оценкам ВОЗ, доля наследственных нарушений слуха в общей структуре детской тугоухости составляет впечатляющие 40%. Более того, более 50% случаев врожденных нарушений слуха напрямую обусловлены генетическими факторами, что делает молекулярно-генетические исследования ключевыми для понимания и решения этой проблемы.

Эти статистические данные недвусмысленно демонстрируют, что врожденные аномалии зрения и слуха являются серьезным вызовом для современного здравоохранения и общества. Высокий процент генетической обусловленности этих состояний требует глубокого изучения молекулярных механизмов, лежащих в их основе, а также широкого внедрения методов ранней диагностики и эффективных стратегий вмешательства.

Молекулярно-генетические механизмы эмбрионального развития органов зрения и слуха

Эмбриональное развитие органов зрения и слуха — это сложнейший каскад скоординированных молекулярных и клеточных событий, детерминированных генетической программой. Малейшие сбои на любом из этих этапов могут привести к формированию врожденных аномалий. Понимание этой тонкой настройки позволяет нам выявить «точки уязвимости», мутации в которых становятся причиной патологий.

Развитие органа зрения: от закладки до дифференцировки

Путь от простейшей группы клеток до сложнейшего оптического аппарата, способного воспринимать мир во всей его полноте, представляет собой одно из чудес биологического развития. Эмбриогенез глаза — это многоступенчатый процесс, в котором каждый шаг строго регулируется генетически.

Начало формирования глаза — это поистине удивительное зрелище. Уже к 21-му дню беременности в развивающемся эмбрионе начинают закладываться глазные ямки. Эти небольшие углубления на поверхности нейроэктодермы являются первым признаком будущего органа зрения. По мере развития, глазные ямки углубляются, превращаясь в глазные пузырьки, которые затем инвагинируют, образуя двухслойный глазной бокал.

Ключевую роль в этом процессе играет ген Pax6, который справедливо называют «мастер-геном глаза». Его экспрессия абсолютно необходима для нормального формирования практически всех структур глаза. Отсутствие или мутации в этом гене приводят к тяжелейшим порокам развития, включая полное отсутствие глаза (анофтальмия) или его частичное недоразвитие. Экспрессия Pax6 начинается на самых ранних стадиях и продолжается в течение всего периода роста глаза, затрагивая:

• Формирующийся хрусталик: Pax6 необходим для индукции хрусталика из поверхностной эктодермы.
• Радужку и цилиарное тело: Эти структуры, ответственные за регуляцию светового потока и аккомодацию, также зависят от его активности.
• Задний эпителий роговицы: Важный компонент, поддерживающий прозрачность роговицы.
• Развивающуюся сетчатку: Наиболее сложная и критически важная светочувствительная часть глаза.

Помимо Pax6, в развитии глаза задействован целый оркестр генов. Например, гены Foxc1 и Pitx2 экспрессируются в мезенхиме, окружающей глазной бокал. Эта мезенхима дает начало многим соединительнотканным структурам глаза, включая склеру и хориоидею, а также играет роль в формировании дренажной системы глаза, ответственной за отток внутриглазной жидкости. Мутации в этих генах могут приводить к развитию глаукомы и аномалий переднего сегмента глаза.

Дальнейшая дифференцировка продолжается стремительными темпами:

• Хрусталик, как уже упоминалось, берет начало из поверхностной (кожной) эктодермы, которая под воздействием индуктивных сигналов из глазного бокала утолщается и образует хрусталиковый пузырек.
• К 8-й неделе беременности происходит закладка склеры из мезенхимы, окружающей глазной бокал.
• К 10-й неделе наблюдается критически важный процесс дифференцировки нейроэпителиальных клеток сетчатки на палочки и колбочки — специализированные фоторецепторы, отвечающие за черно-белое и цветное зрение соответственно. Этот этап является краеугольным для формирования полноценного зрительного восприятия.

Интересно отметить, что на 6-7-м месяце внутриутробного развития происходит обратное развитие membrana capsularis и membrana capsulopupillaris после запустевания артерии hyaloidea, которая питала развивающийся хрусталик. Персистирование остатков гиалоидной артерии, проявляющееся как «персистирующая фетальная сосудистая сеть», чаще наблюдается у недоношенных новорожденных и является одной из микроаномалий, которую можно обнаружить при осмотре.

Таким образом, каждый этап эмбриогенеза глаза находится под строгим генетическим контролем. Нарушения в работе «мастер-генов» или сбои в каскадах дифференцировки приводят к широкому спектру врожденных аномалий, от незначительных микроаномалий до тяжелейших пороков, влияющих на всю жизнь человека.

Развитие органа слуха: генетический контроль формирования уха

Подобно органу зрения, формирование уха — это сложный генетически детерминированный процесс, который начинается на ранних стадиях эмбрионального развития и включает в себя тонкое взаимодействие множества генов и сигнальных путей. Любое нарушение в этой сложной оркестровке может привести к врожденным аномалиям слуха, варьирующимся от косметических дефектов наружного уха до глубокой нейросенсорной тугоухости.

Формирование наружного уха:

Эмбриональное развитие ушной раковины начинается относительно рано, в период с 5-й по 9-ю неделю беременности. Ткани-предшественники наружного уха, известные как жаберные дуги, формируются к концу 7-й недели внутриутробного развития. Эти дуги, изначально предназначенные для формирования жабр у низших позвоночных, у млекопитающих эволюционировали для создания структур головы и шеи. К 7-му месяцу внутриутробной жизни ушная раковина приобретает свою окончательную, характерную для новорожденного форму. Удивительно, но генетические механизмы, управляющие формированием жабр у рыб, демонстрируют поразительное сходство с теми, что отвечают за создание ушных раковин у млекопитающих, что подчеркивает глубокие эволюционные корни этих процессов.

Формирование внутреннего уха: молекулярные дирижеры развития:

Наиболее критичным для слуховой функции является развитие внутреннего уха, включающего улитку и кортиев орган. Этот процесс является апогеем тончайших клеточных и молекулярных взаимодействий:

• Пролиферация и межтканевые взаимодействия: Клетки активно делятся (пролиферация) и взаимодействуют друг с другом, посылая и принимая сигналы, которые направляют их в нужные места и определяют их судьбу.
• Конвергентное удлинение: Клетки изменяют свою форму и перемещаются, вызывая удлинение тканей, что необходимо для формирования сложной спиральной структуры улитки.
• Плоскостная клеточная полярность: Клетки ориентируются в определенном направлении в плоскости ткани, что имеет решающее значение для правильной организации сенсорных волосковых клеток в кортиевом органе.
• Детерминация и дифференцировка: Клетки «принимают решение» о своей будущей функции (детерминация) и затем приобретают специализированные свойства (дифференцировка), превращаясь в нейроны, поддерживающие клетки и чувствительные волосковые клетки.

Ключевые молекулярные регуляторы:

В этом сложном процессе задействовано множество сигнальных молекул и факторов транскрипции. Одним из таких ключевых регуляторов является ретиноевая кислота (RA). В передне-заднем осевом паттернировании внутреннего уха критическую роль играет временный градиент чувствительности к RA. Сомиты — блоки мезодермы, из которых развиваются позвонки и мышцы — экспрессируют высокий уровень фермента Raldh2, синтезирующего RA. Эти сомиты являются основным источником RA, создавая градиент концентрации, который направляет развитие. В то же время, фермент деградации RA, Cyp26C1, экспрессирующийся в эктодерме ростральнее зачатка уха, модулирует уровень сигнализации RA, обеспечивая точный контроль над ее концентрацией в разных областях.

Помимо RA, секретируемые молекулы из заднего мозга, такие как члены семейства Wnt-сигнальных белков (Wnts) и Sonic hedgehog (Shh), предоставляют дорсовентральную осевую информацию внутреннему уху. Эти сигналы определяют, какие части уха будут развиваться в дорсальном (верхнем) и вентральном (нижнем) направлениях, что критически важно для формирования полукружных каналов и улитки соответственно.

Причины нарушений:

Сложность этих молекулярных механизмов делает орган слуха уязвимым для мутаций. Поражение факторов транскрипции (белков, регулирующих активность генов), внутриклеточных, трансмембранных и внеклеточных белков (участвующих в клеточной сигнализации, формировании межклеточных контактов и поддержании структуры), а также нарушения в процессах энергопродукции в клетках, могут привести к сбоям в развитии и функционировании слуховой системы. Эти мутации могут в��зывать как изолированную тугоухость, так и быть частью комплексных синдромов, затрагивающих несколько систем органов.

Таким образом, эмбриональное развитие уха — это тонко настроенный, многогранный процесс, в котором каждый генетический «инструмент» играет свою незаменимую роль. Изучение этих механизмов открывает двери для понимания этиологии врожденных аномалий слуха и разработки новых подходов к их диагностике и лечению.

Гены и мутации, ассоциированные с врожденными аномалиями зрения и слуха

Генетика предоставляет нам уникальную возможность заглянуть в самые глубины человеческого организма и понять, как микроскопические изменения в ДНК могут иметь макроскопические последствия для здоровья. Врожденные аномалии зрения и слуха являются ярким примером того, как мутации в определенных генах способны нарушить тончайшие процессы развития и функционирования сенсорных систем. Этот раздел посвящен систематизации наиболее известных генов и мутаций, ассоциированных с этими патологиями.

Наследственные аномалии зрения: примеры и генетическая подоплека

Потеря зрения — одно из наиболее тяжелых испытаний для человека, и когда это происходит из-за врожденных аномалий, генетическая подоплека становится особенно важной. Рассмотрим два ярких примера таких заболеваний.

Врожденная аниридия: загадка отсутствующей радужки

Аниридия, буквально означающая «отсутствие радужки», является редким, но тяжелым наследственным заболеванием глаза. Однако клинические проявления аниридии выходят далеко за рамки лишь отсутствия радужки: она часто сопровождается целым комплексом других нарушений, таких как нистагм (непроизвольные движения глаз), светобоязнь, катаракта, глаукома и гипоплазия макулы и зрительного нерва, что приводит к значительному снижению остроты зрения.

В подавляющем большинстве случаев, а именно в 90%, врожденная аниридия связана с мутациями в гене PAX6. Этот ген расположен в локусе 11p13 11-й хромосомы и играет роль «мастер-гена» или гена-регулятора развития не только глаза, но и центральной нервной системы, поджелудочной железы и кишечника. Функционируя как фактор транскрипции, PAX6 контролирует экспрессию многих других генов, участвующих в этих процессах.

Мутации в гене PAX6, приводящие к потере его функции (так называемые нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания и мутации сплайсинга), вызывают более тяжелое клиническое течение заболевания. Эти типы мутаций либо приводят к преждевременной остановке синтеза белка PAX6, либо к его синтезу в искаженной, нефункциональной форме. В результате нарушается каскад развития глаза, что проявляется в комплексных аномалиях, характерных для аниридии.

Ретинобластома: борьба с опухолью сетчатки

Ретинобластома — это злокачественная опухоль сетчатки глаза, которая преимущественно поражает детей раннего возраста. Это заболевание является не только угрозой для зрения, но и для жизни ребенка, если не будет своевременно диагностировано и вылечено.

Причиной ретинобластомы являются мутации в гене-супрессоре опухолей RB1, который находится в 13-й хромосоме (локус 13q14). RB1 кодирует белок ретинобластомы, который играет ключевую роль в контроле клеточного цикла, предотвращая неконтролируемое деление клеток.

Развитие ретинобластомы объясняется знаменитой «теорией двойного удара» Альфреда Кнудсона. Согласно этой теории, для возникновения опухоли необходимо две последовательные мутации в гене RB1:

1. Наследственная форма ретинобластомы (30-40% случаев): В этом случае ребенок рождается уже с одной герминальной (наследуемой, присутствующей во всех клетках организма) мутацией в гене RB1. Второй «удар» — это соматическая мутация, которая происходит в одной из клеток сетчатки в течение жизни. Поскольку первая мутация уже есть, вероятность второй соматической мутации значительно выше, что объясняет часто многоочаговый и двусторонний характер наследственной ретинобластомы. Кроме того, носители герминальной мутации имеют повышенный риск развития других злокачественных опухолей в течение жизни, таких как остеосаркома.
2. Спорадическая форма ретинобластомы (60% случаев): В этом варианте обе мутации в гене RB1 являются соматическими, то есть они возникают de novo (впервые) в одной и той же клетке сетчатки после рождения. Это делает заболевание, как правило, односторонним и одноочаговым, и риск развития других злокачественных опухолей у таких пациентов не повышается.

Понимание генетической подоплеки ретинобластомы имеет огромное значение для ранней диагностики, генетического консультирования семей и разработки персонализированных стратегий лечения.

Наследственные нарушения слуха: от несиндромальных форм до комплексных синдромов

Нарушения слуха, передающиеся по наследству, представляют собой сложную и гетерогенную группу заболеваний, которая может проявляться как изолированная патология (несиндромальная форма) или быть частью более обширных синдромов, затрагивающих множество систем органов.

Несиндромальная нейросенсорная тугоухость: роль коннексинов

Наиболее распространенной формой наследственных нарушений слуха является несиндромальная нейросенсорная тугоухость, на долю которой приходится более 80% всех случаев. «Несиндромальная» означает, что нарушение слуха является единственным или основным клиническим проявлением, без других сопутствующих аномалий.

Одной из наиболее частых генетических причин несиндромальной тугоухости являются мутации в генах, кодирующих белки коннексины. Эти белки формируют щелевые контакты (gap junctions) между клетками, которые играют критически важную роль в поддержании гомеостаза внутреннего уха, обеспечивая циркуляцию ионов и электрическую проводимость, необходимые для нормального функционирования волосковых клеток и передачи слухового сигнала.

Первостепенное значение имеет ген GJB2, кодирующий коннексин 26. Мутация 35delG в гене GJB2 является доминирующей причиной несиндромальной рецессивной патологии слуха в европейской популяции, отвечая за более чем 50% таких случаев. Эта мутация представляет собой делецию одного гуанина, что приводит к сдвигу рамки считывания и синтезу укороченного, нефункционального белка коннексина 26.

Помимо GJB2, значимую роль играют мутации в других генах коннексинов:

• GJB6 (кодирующий коннексин 30)
• GJB3 (кодирующий коннексин 31)

Мутации в этих генах также нарушают формирование функциональных щелевых контактов во внутреннем ухе, приводя к нарушению слуха.

Синдром Ушера: сочетание глухоты и слепоты

Синдром Ушера — это редкое, но тяжелое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Его характерные признаки — это сочетание нейросенсорной тугоухости (от умеренной до глубокой) и прогрессирующей потери зрения из-за пигментного ретинита. Часто к этим симптомам добавляются нарушения равновесия, что указывает на поражение вестибулярного аппарата внутреннего уха.

Синдром Ушера генетически чрезвычайно гетерогенен, вызываемый мутациями по меньшей мере в 10 различных генах, которые классифицируются на несколько типов и подтипов. Наиболее известные гены, ассоциированные с этим синдромом, включают:

• Тип 1 (USH1): характеризуется глубокой врожденной глухотой, вестибулярными нарушениями и ранним началом пигментного ретинита. Гены, связанные с USH1, включают:
  • MYO7A
  • CDH23
  • USH1C
  • PCDH15
  • SANS
• Тип 2 (USH2): проявляется умеренной до тяжелой врожденной глухотой, обычно без вестибулярных нарушений, и более поздним началом пигментного ретинита. Гены, связанные с USH2, включают:
  • USH2A
  • GPR98
  • DFNB31
  • VLGR1
  • WHRN
• Тип 3 (USH3): характеризуется прогрессирующей потерей слуха и зрения, а также вариабельными вестибулярными нарушениями. Основной ген:
  • CLRN1

Эти гены кодируют белки, участвующие в развитии и функционировании волосковых клеток внутреннего уха и фоторецепторов сетчатки, а также в формировании межклеточных контактов и поддержании структуры этих сенсорных органов. Мутации в них нарушают эти критически важные процессы, приводя к сочетанному поражению зрения и слуха.

Другие синдромы с наследственными нарушениями слуха

Помимо синдрома Ушера, существует множество других генетических синдромов, которые включают в себя нарушения слуха как один из ключевых симптомов:

• Синдром Ваарденбурга: Наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется нейросенсорной тугоухостью, аномалиями пигментации (седая прядь волос, гетерохромия радужки) и характерными чертами лица. Мутации в генах MITF и SNAI2 являются основными причинами.
• Синдром Пендреда: Аутосомно-рецессивное заболевание, сочетающее нейросенсорную тугоухость с дисфункцией щитовидной железы (зоб и гипотиреоз). Вызывается мутациями в гене SLC26A4, кодирующем белок пендрин, участвующий в транспорте ионов йода.
• Бранхио-ото-ренальный синдром (БОР-синдром): Наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется аномалиями бранхиальных дуг (кисты и свищи шеи), аномалиями уха (отсутствие ушной раковины, атрезия слухового прохода, аномалии внутреннего уха) и почек. Основные гены-кандидаты — EYA1 и EYA4.
• Синдром Трешера Коллинза: Аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся черепно-лицевыми деформациями, гипоплазией скуловых костей, аномалиями наружного и среднего уха, что приводит к кондуктивной или смешанной тугоухости. Вызывается мутациями в гене TCOF1.

Таблица 1: Генетические основы некоторых врожденных аномалий зрения и слуха

Заболевание	Тип наследования	Ассоциированные гены	Локус хромосомы	Краткое описание
Врожденная аниридия	Аутосомно-доминантный	PAX6	11p13	Отсутствие радужки, нистагм, светобоязнь, катаракта, глаукома, гипоплазия макулы.
Ретинобластома	Аутосомно-доминантный	RB1	13q14	Злокачественная опухоль сетчатки.
Несиндромальная нейросенсорная тугоухость	Аутосомно-рецессивный	GJB2 (коннексин 26), GJB6 (коннексин 30), GJB3 (коннексин 31)	13q11-q12, 13q12	Изолированная потеря слуха различной степени тяжести.
Синдром Ушера тип 1	Аутосомно-рецессивный	MYO7A, CDH23, USH1C, PCDH15, SANS	11q13.5, 10q21	Глубокая врожденная глухота, вестибулярные нарушения, ранний пигментный ретинит.
Синдром Ушера тип 2	Аутосомно-рецессивный	USH2A, GPR98, DFNB31, VLGR1, WHRN	1q41, 9q32-q34	Умеренная-тяжелая врожденная глухота, без вестибулярных нарушений, поздний пигментный ретинит.
Синдром Ушера тип 3	Аутосомно-рецессивный	CLRN1	3q25.1	Прогрессирующая потеря слуха и зрения, вариабельные вестибулярные нарушения.
Синдром Ваарденбурга	Аутосомно-доминантный	MITF, SNAI2	3p14.1-p13, 8q11.21	Тугоухость, аномалии пигментации, характерные черты лица.
Синдром Пендреда	Аутосомно-рецессивный	SLC26A4	7q22-q32	Тугоухость, зоб, гипотиреоз.
Бранхио-ото-ренальный синдром	Аутосомно-доминантный	EYA1, EYA4	8q13.3, 6q16.2	Аномалии бранхиальных дуг, уха, почек.
Синдром Трешера Коллинза	Аутосомно-доминантный	TCOF1	5q32-q33.1	Черепно-лицевые деформации, аномалии уха, кондуктивная/смешанная тугоухость.

Изучение этих генов и мутаций не только позволяет глубже понять патогенез заболеваний, но и является основой для разработки персонализированных диагностических и терапевтических подходов.

Современные методы молекулярно-генетической диагностики врожденных аномалий

Эра молекулярной генетики открыла беспрецедентные возможности для диагностики врожденных аномалий. От простого обнаружения отдельных мутаций до анализа всего генома — современные методы позволяют с высокой точностью идентифицировать генетические причины патологий зрения и слуха, что критически важно для раннего вмешательства и эффективного консультирования.

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА): возможности и применение

В мире генетической диагностики существует множество инструментов, но некоторые из них выделяются своей универсальностью и высокой разрешающей способностью. Хромосомный микроматричный анализ (ХМА), или array CGH (сравнительная геномная гибридизация на микрочипах), является именно таким инструментом, который за последние годы стал методом первой линии для диагностики целого ряда хромосомных аномалий.

Что такое ХМА и как он работает?

ХМА — это молекулярно-цитогенетический метод, который позволяет исследовать весь геном человека на предмет субмикроскопических изменений в количестве ДНК. В отличие от традиционного кариотипирования, которое способно выявлять только крупные хромосомные перестройки (размером более 5-10 миллионов пар нуклеотидов), ХМА имеет значительно более высокую разрешающую способность, позволяя обнаруживать вариации числа копий участков ДНК (Copy Number Variations, CNV) размером от 10 000 пар нуклеотидов и более. Это означает, что ХМА может выявлять делеции (потери) или дупликации (удвоения) небольших участков хромосом, которые содержат важные гены, но остаются невидимыми при стандартном кариотипировании.

Клиническое применение ХМА:

Благодаря своей высокой разрешающей способности и способности к широкомасштабному скринингу генома, ХМА активно применяется в нескольких ключевых областях:

1. Постнатальная диагностика: ХМА является методом первой линии для детей с:
   • Множественными врожденными пороками развития (ВПР): Когда у ребенка обнаруживается несколько ВПР, ХМА позволяет выявить скрытые хромосомные синдромы.
   • Задержкой психомоторного развития и умственной отсталостью: Эти состояния часто связаны с микроделеционными или микродупликационными синдромами, которые ХМА способен обнаружить.
   • Идиопатическим аутизмом или эпилепсией: В ряде случаев, эти неврологические расстройства также имеют генетическую основу, выявляемую ХМА.
2. Пренатальная диагностика: ХМА используется для диагностики хромосомной патологии у плода, особенно в случаях, когда:
   • УЗИ выявляет множественные ВПР у плода.
   • Результаты традиционного кариотипирования не дают объяснения клинической картине.
   • Возникает необходимость исключить микроделеционные или микродупликационные синдромы, которые могут быть причиной тяжелых пороков развития.

Преимущества ХМА:

• Высокая разрешающая способность: Позволяет обнаруживать CNV, которые не видны при стандартном кариотипировании.
• Широкий спектр выявляемых аномалий: Включает микроделеционные и микродупликационные синдромы, анеуплоидии (изменение числа целых хромосом), триплоидии (наличие трех полных наборов хромосом) и однородительские дисомии (наследование обеих хромосом одной пары от одного родителя).
• Объективность и автоматизация: Процесс анализа данных ХМА в значительной степени автоматизирован, что снижает субъективность интерпретации.

Несмотря на свои преимущества, ХМА не может обнаружить точечные мутации или сбалансированные хромосомные перестройки (например, сбалансированные транслокации), что требует применения других молекулярно-генетических методов. Тем не менее, как мощный инструмент для выявления структурных хромосомных аномалий, ХМА занимает центральное место в современной диагностике врожденных пороков развития.

Секвенирование нового поколения (NGS) и полногеномное секвенирование (WGS)

Если хромосомный микроматричный анализ позволяет увидеть «ландшафт» генома, то секвенирование нового поколения (Next-Generation Sequencing, NGS) и его более масштабный вариант, полногеномное секвенирование (Whole Genome Sequencing, WGS), дают возможность заглянуть в каждую «букву» генетического кода. Эти технологии произвели революцию в генетической диагностике, открыв двери для беспрецедентной детализации. Что же это означает на практике?

NGS: мультигенные панели для точной диагностики

NGS позволяет одновременно секвенировать миллионы фрагментов ДНК, что делает его идеальным инструментом для анализа большого количества генов. Применение NGS в диагностике нарушений слуха является ярким примером его эффективности. Вместо того чтобы тестировать каждый ген по отдельности, что было бы длительным и дорогостоящим процессом, NGS позволяет использовать мультигенные панели.

• Мультигенные панели: Это специализированные наборы, которые включают сотни генов, ассоциированных с определенным заболеванием или группой заболеваний. Например, панель «Наследственная тугоухость» может охватывать от 146 до 217 генов, мутации в которых, как известно, вызывают нарушения слуха. Анализируя все эти гены одновременно, врачи могут с высокой вероятностью идентифицировать генетическую причину тугоухости, даже если она вызвана редкой мутацией в менее очевидном гене.
• Принцип работы: Образцы ДНК фрагментируются, к ним присоединяются адаптеры, и затем они секвенируются параллельно. Полученные короткие прочтения (риды) выравниваются по референсному геному, и специальные биоинформатические алгоритмы выявляют все отклонения (варианты), которые затем анализируются на предмет патогенности.

Пол��огеномное секвенирование (WGS): раскрывая весь генетический код

Если NGS-панели сосредоточены на определенном наборе генов, то полногеномное секвенирование (WGS) идет гораздо дальше, секвенируя весь геном человека. Это включает не только все кодирующие участки (экзоны, как в полноэкзомном секвенировании), но и интроны, а также межгенные области.

• Значительное повышение диагностической мощности: В контексте сенсоневральной тугоухости, WGS демонстрирует значительное улучшение диагностической мощности. Традиционный ПЦР-скрининг частых мутаций может обеспечить диагностическую мощность около 13,5%. Однако при последовательном использовании полноэкзомного (WES) и затем полногеномного секвенирования (WGS), диагностическая мощность может вырасти до 55,6%. Это означает, что WGS позволяет найти генетическую причину нарушения слуха в значительно большем числе случаев, особенно когда другие методы оказываются бессильны.
• Обнаружение ранее неизвестных причин: WGS особенно ценен для обнаружения редких или ранее неописанных мутаций, а также для выявления структурных вариаций, которые могут быть пропущены другими методами. Анализ интронных и межгенных областей позволяет выявлять мутации, влияющие на регуляцию генов или на сплайсинг, которые также могут быть причиной заболеваний.
• Будущее диагностики: Полногеномное секвенирование предлагается как ключевой метод диагностики сенсоневральной тугоухости и других сложных генетических заболеваний, постепенно становясь «золотым стандартом» в прецизионной медицине.

Таблица 2: Сравнение современных молекулярно-генетических методов диагностики

Метод	Принцип действия	Разрешающая способность	Применение	Преимущества	Ограничения
Хромосомный микроматричный анализ (ХМА)	Гибридизация ДНК пациента с референсными зондами на чипе.	>10 000 пар нуклеотидов (CNV, микроделеции/дупликации)	Постнатальная диагностика множественных ВПР, задержки развития, умственной отсталости. Пренатальная диагностика хромосомной патологии при аномалиях УЗИ.	Высокая разрешающая способность для CNV. Выявление анеуплоидий, триплоидий.	Не выявляет точечные мутации, сбалансированные перестройки.
Секвенирование нового поколения (NGS)	Параллельное секвенирование миллионов фрагментов ДНК.	Отдельные нуклеотидные замены, мелкие индели, CNV в таргетных регионах (мультигенные панели).	Анализ мультигенных панелей (например, «Наследственная тугоухость» 146-217 генов), полноэкзомное секвенирование (WES) для выявления генетических причин сложных заболеваний.	Высокая производительность, одновременный анализ множества генов. Выявление редких мутаций.	Высокая стоимость полноэкзомного/полногеномного секвенирования. Требуется сложный биоинформатический анализ.
Полногеномное секвенирование (WGS)	Секвенирование всего генома, включая кодирующие и некодирующие области.	Весь геном, включая SNP, индели, CNV, структурные варианты.	Ключевой метод диагностики сенсоневральной тугоухости (повышение мощности до 55,6%). Выявление неизвестных генетических причин, исследование некодирующих областей.	Наиболее полная информация о геноме. Максимальная диагностическая мощность. Обнаружение регуляторных мутаций.	Высокая стоимость, сложность интерпретации данных, большой объем данных.
ПЦР-скрининг	Амплификация специфических участков ДНК с последующим анализом.	Только известные, частые мутации (например, 22 варианта в 10 генах для тугоухости).	Быстрое выявление частых мутаций. Первичный скрининг на известные генетические предикторы.	Быстрота, относительная дешевизна, простота.	Ограниченность обнаружения только известными мутациями.
ДНК-тестирование (таргетное)	Секвенирование или анализ специфических участков ДНК.	Конкретные мутации в определенных генах (например, GJB2, GJB6).	Подтверждение диагноза при подозрении на конкретное заболевание. Генетическое консультирование при несиндромальной глухоте.	Высокая специфичность, точность для известных мутаций.	Не выявляет мутации вне исследуемых регионов.

Таким образом, современные методы молекулярно-генетической диагностики предлагают широкий арсенал инструментов, каждый из которых имеет свои преимущества и специфику применения. Их комбинированное использование позволяет достичь максимально точного и полного понимания генетических причин врожденных аномалий зрения и слуха.

ПЦР-скрининг и ДНК-тестирование специфических мутаций

Наряду с высокотехнологичными методами, такими как NGS и WGS, в арсенале генетической диагностики остаются и более простые, но чрезвычайно эффективные подходы, ориентированные на выявление конкретных, наиболее распространенных мутаций. Это ПЦР-скрининг (полимеразная цепная реакция) и таргетное ДНК-тестирование.

ПЦР-скрининг: быстрый поиск «горячих точек»

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — это фундаментальный метод молекулярной биологии, позволяющий многократно амплифицировать (размножить) специфические участки ДНК. В контексте генетической диагностики ПЦР-скрининг используется для быстрого и экономичного выявления частых мутаций, которые, как известно, ассоциированы с конкретными заболеваниями.

Например, для сенсоневральной тугоухости ПЦР-скрининг может быть направлен на выявление 22 вариантов в 10 ключевых генах. Это позволяет быстро охватить наиболее вероятные генетические причины и принять решение о дальнейших диагностических шагах. ПЦР-скрининг особенно полезен для первичного, массового обследования, например, в рамках неонатального скрининга или при наличии семейного анамнеза. Его преимущества — скорость, относительно невысокая стоимость и простота выполнения по сравнению с более сложными методами секвенирования. Однако его ограничение заключается в том, что он может выявить только те мутации, на которые нацелен, пропуская все остальные.

ДНК-тестирование на мутации в генах GJB2 и GJB6: фокус на несиндромальную глухоту

Одним из наиболее ярких примеров таргетного ДНК-тестирования является анализ мутаций в генах GJB2 (кодирующем коннексин 26) и GJB6 (кодирующем коннексин 30). Как уже упоминалось, мутация 35delG в гене GJB2 является доминирующей причиной несиндромальной рецессивной тугоухости в европейских популяциях.

ДНК-тестирование на эти мутации имеет огромное значение:

• В диагностике: Если у ребенка выявлена несиндромальная нейросенсорная тугоухость, анализ генов GJB2 и GJB6 часто является первым шагом в генетической диагностике. Положительный результат позволяет быстро установить этиологию заболевания.
• В генетическом консультировании: Знание статуса носительства мутаций в генах GJB2 и GJB6 у родителей или других членов семьи критически важно для оценки риска рождения ребенка с тугоухостью при будущих беременностях. Например, если оба родителя являются носителями мутации 35delG (даже если у них самих нормальный слух), вероятность рождения ребенка с глухотой составляет 25% при каждой беременности. Такое тестирование помогает семьям принять осознанные решения о планировании семьи и доступных опциях, включая преимплантационную генетическую диагностику (ПГД).

Таким образом, хотя ПЦР-скрининг и таргетное ДНК-тестирование не обладают всеобъемлющей мощностью полногеномного секвенирования, они остаются незаменимыми инструментами для быстрого, целенаправленного и экономически эффективного выявления наиболее распространенных генетических причин врожденных аномалий слуха. Они служат важным дополнением к более сложным методам, позволяя выстроить оптимальный диагностический алгоритм.

Значение ранней диагностики и медико-генетического консультирования

Врожденные аномалии зрения и слуха — это состояния, при которых время играет решающую роль. Чем раньше поставлен диагноз и начато вмешательство, тем выше шансы на улучшение прогноза и качества жизни пациента. Этот принцип «время — зрение/слух» является краеугольным камнем в педиатрической офтальмологии и отоларингологии, а медико-генетическое консультирование выступает мощным инструментом поддержки семей.

Клиническое значение раннего выявления нарушений

Раннее выявление врожденных нарушений — это не просто медицинская процедура, а инвестиция в будущее ребенка, которая может кардинально изменить его траекторию развития.

Нарушения слуха:

Для детей с нарушениями слуха ранняя диагностика имеет решающее значение для полноценного развития мозга и речи. Первые годы жизни являются критическим «окном» для развития слуховых центров мозга и формирования языковых навыков. Если ребенок не получает адекватной слуховой стимуляции в этот период, развитие речи и когнитивных функций может быть безвозвратно нарушено.

• Неонатальный аудиологический скрининг (ВОАЭ): Для раннего выявления нарушений слуха критически важен неонатальный аудиологический скрининг, проводимый с использованием вызванной отоакустической эмиссии (ВОАЭ). Этот метод позволяет объективно оценить функцию наружных волосковых клеток улитки уже в первые дни жизни ребенка. Если скрининг выявляет отклонения, ребенок направляется на более детальное обследование.
• Влияние раннего вмешательства: Исследования убедительно показывают, что дети с 3-4 степенью тугоухости, которым были подобраны слуховые аппараты или проведена кохлеарная имплантация до 6-месячного возраста, могут не отличаться в развитии речевых и когнитивных навыков от своих сверстников с нормальным слухом. Это подчеркивает бесценность каждого дня в первые месяцы жизни. Задержка в диагностике и реабилитации, напротив, приводит к значительным отставаниям в развитии речи, социализации и обучении.

Нарушения зрения:

Подобно слуху, зрение также требует раннего внимания, особенно когда речь идет о врожденных патологиях.

• Врожденная катаракта: Раннее обследование новорожденных на предмет врожденной катаракты (помутнения хрусталика) позволяет своевременно направить их к врачу-офтальмологу. Хирургическая коррекция врожденной катаракты в первые месяцы жизни критически важна для предотвращения амблиопии («ленивого глаза») и повышения вероятности сохранения функционального зрения. Задержка операции может привести к необратимым изменениям в зрительной коре головного мозга.
• Ретинобластома: Для детей с наследственной ретинобластомой раннее выявление и своевременное лечение имеют прямое отношение к увеличению продолжительности жизни пациентов. Опухоль, обнаруженная на ранних стадиях, лучше поддается лечению, что снижает риск метастазирования и сохраняет жизнь. Поэтому регулярные офтальмологические осмотры у детей из группы риска, особенно при наличии семейного анамнеза, являются обязательными.

Таким образом, ранняя диагностика — это не просто стандартная процедура, а мощный инструмент, способный кардинально изменить качество жизни ребенка с врожденными аномалиями зрения и слуха, предоставляя ему возможность для полноценного развития и интеграции в общество.

Роль генетического консультирования в планировании семьи

Когда речь заходит о наследственных заболеваниях, генетическое консультирование становится не просто медицинской услугой, а ключевым элементом поддержки и информирования семей. Оно играет незаменимую роль в понимании рисков, принятии решений и планировании будущей жизни, особенно для тех, кто столкнулся с врожденными аномалиями зрения и слуха.

Оценка риска и точный диагноз:

Основой для любого эффективного генетического консультирования является точный генетический диагноз. Только зная конкретный ген и мутацию, ответственные за наследственное нарушение слуха или зрения, генетик может:

• Оценить риск наследования: Определить вероятность рождения другого ребенка с таким же заболеванием в семье. Например, если у пары есть ребенок с аутосомно-рецессивным заболеванием, риск повторения составляет 25% при каждой последующей беременности.
• Предоставить информацию о прогнозе: Объяснить потенциальное течение заболевания, доступные методы лечения и реабилитации.
• Предложить варианты репродукции: Информировать о возможностях пренатальной диагностики (анализ плода во время беременности) и преимплантационной генетической диагностики (отбор здоровых эмбрионов до имплантации в полость матки).

Значение скрытого носительства мутаций:

Одним из наиболее важных аспектов генетического консультирования является выявление скрытого носительства мутаций. Многие наследственные заболевания, особенно аутосомно-рецессивные, проявляются только тогда, когда ребенок наследует две копии мутированного гена — по одной от каждого родителя. Сами родители при этом являются здоровыми носителями и часто не подозревают о своем статусе.

• Пример гена GJB2: Знание о возможном носительстве мутаций в гене GJB2 (который является частой причиной несиндромальной нейросенсорной тугоухости) у партнеров крайне важно при планировании детей. Если оба партнера являются носителями, риск рождения ребенка с глухотой составляет 25%. Раннее выявление такого носительства позволяет парам принять информированные решения и, при необходимости, рассмотреть варианты, которые могут предотвратить рождение ребенка с глухотой в семье.
• Снижение психологической нагрузки: Генетическое обследование и последующее консультирование помогают родителям быстрее принять диагноз ребенка, поскольку они получают четкое объяснение причин заболевания. Это может значительно снизить уровень стресса и количество претензий к медицинскому персоналу, направляя энергию родителей на реабилитацию и поддержку ребенка.
• Предотвращение повторных случаев: Для семей, уже имеющих ребенка с наследственным нарушением, генетическое консультирование является краеугольным камнем для предотвращения появления глухих или слепых детей в семье при последующих беременностях. Это дает семьям надежду и возможность планировать будущее с большей уверенностью.

Таким образом, медико-генетическое консультирование выходит за рамки простого информирования. Оно предоставляет семьям инструменты для понимания, прогнозирования и, в конечном итоге, управления генетическими рисками, способствуя принятию обоснованных решений и улучшению здоровья будущих поколений.

Этические и социальные аспекты молекулярно-генетической диагностики

Молекулярно-генетическая диагностика, при всей своей революционности, несет в себе не только колоссальные преимущества, но и целый ряд сложных этических дилемм и социальных вызовов. Эти вопросы требуют глубокого осмысления и тщательного регулирования, чтобы преимущества технологий не были омрачены потенциальными негативными последствиями.

Правовые и этические вопросы генетического скрининга

По мере того как генетическое тестирование становится все более доступным и всеобъемлющим, на повестку дня выходят критически важные правовые и этические вопросы, касающиеся использования генетической информации.

1. Информированное согласие: Это краеугольный камень любой медицинской процедуры, но в генетике оно приобретает особую значимость. Информированное согласие на генетическое тестирование должно быть не просто формальностью. Пациенты (или их законные представители) должны быть полностью осведомлены о:
   • Цели тестирования: Что именно ищется, и какие заболевания могут быть обнаружены.
   • Возможных результатах: Положительные (обнаружение мутации), отрицательные (мутация не обнаружена) и неопределенные (вариант неизвестного клинического значения).
   • Последствиях результатов: Как положительный, так и отрицательный результат может иметь серьезные психологические, социальные и медицинские последствия для пациента и его семьи.
   • Рисках и ограничениях: Например, некоторые тесты не охватывают все возможные мутации или могут давать ложноотрицательные/ложноположительные результаты.
   • Праве на отказ: Пациент всегда имеет право отказаться от тестирования.

   При проведении скрининга новорожденных, особенно при выявлении носительства мутаций, возникает вопрос об автономии ребенка и праве родителей принимать решения за него, что требует особого внимания и строгого соблюдения протоколов.

2. Конфиденциальность генетической информации: Генетические данные уникальны, необратимы и содержат информацию не только о человеке, но и о его кровных родственниках. Нарушение конфиденциальности может привести к серьезным последствиям.
   • Защита данных: Необходимы строгие меры по защите генетической информации от несанкционированного доступа. Базы данных должны быть надежно зашифрованы, а доступ к ним строго регламентирован.
   • Совместное использование данных: Вопросы этики возникают при совместном использовании генетических данных для научных исследований или обмена информацией между медицинскими учреждениями. Как обеспечить анонимность и при этом сохранить ценность данных для науки?
3. Риски дискриминации: Это одна из наиболее острых этических проблем. Обнаружение генетической предрасположенности к заболеваниям может привести к дискриминации на различ��ых уровнях:
   • В сфере страхования: Страховые компании могут отказать в страховании или повысить тарифы для лиц с выявленными генетическими рисками.
   • На работе: Работодатели могут необоснованно отказывать в приеме на работу или продвижении по службе, опасаясь будущих проблем со здоровьем.
   • В социальном плане: Стигматизация и предвзятое отношение к людям, имеющим генетические особенности, могут значительно ухудшить их качество жизни.

   Во многих странах уже существуют законы, направленные на предотвращение генетической дискриминации, но их эффективность и охват по-прежнему являются предметом дискуссий.

4. Вопросы «права не знать»: Имеет ли человек право не знать о своей генетической предрасположенности к неизлечимым заболеваниям? Это особенно актуально, когда речь идет о взрослых, у которых обнаружены мутации, вызывающие заболевания с поздним началом (например, болезнь Хантингтона). Предоставление такой информации может вызвать серьезный психологический стресс и повлиять на качество жизни, не предлагая при этом эффективного лечения.

Этические и правовые рамки должны постоянно развиваться параллельно с развитием генетических технологий, чтобы обеспечить защиту прав и интересов каждого человека в эпоху персонализированной медицины.

Социально-экономические барьеры и государственные инициативы

Несмотря на колоссальный потенциал молекулярно-генетической диагностики, ее широкое внедрение и доступность для всех слоев населения сталкиваются с серьезными социально-экономическими барьерами. В то же время, государства осознают стратегическую важность развития этих технологий и запускают масштабные инициативы.

Экономические и социальные факторы, влияющие на доступность:

1. Высокая стоимость: Молекулярно-генетические тесты, особенно секвенирование нового поколения и полногеномное секвенирование, остаются дорогостоящими. Стоимость оборудования, реагентов, а также высококвалифицированных специалистов (генетиков, биоинформатиков) делает их менее доступными для широких слоев населения, особенно в регионах с низким уровнем дохода.
2. Недостаточное покрытие страховых компаний: Во многих странах страховые компании не полностью покрывают стоимость генетических тестов, считая их «экспериментальными» или «необязательными», что перекладывает финансовое бремя на пациентов.
3. Неравномерное распределение ресурсов: В России, как и во многих других странах, ведущие центры разработок и оказания услуг в области генетического тестирования сосредоточены в крупных городах, таких как Москва и Новосибирск. Это создает значительные региональные различия в доступности высокотехнологичной диагностики. Жители отдаленных регионов могут сталкиваться с проблемами логистики, отсутствием квалифицированных кадров на местах и необходимостью длительных поездок для получения помощи.
4. Законодательные и регуляторные проблемы: Отсутствие четких законодательных рамок для регулирования генетических исследований, стандартизации методов и лицензирования лабораторий может тормозить развитие отрасли и создавать неопределенность как для поставщиков услуг, так и для потребителей. Также существуют проблемы с быстрой интеграцией новых генетических тестов в клиническую практику.
5. Недостаточная информированность населения: Многие люди не осведомлены о возможностях генетической диагностики, ее преимуществах и рисках, что также снижает спрос и, как следствие, доступность услуг.

Государственные инициативы и программы развития:

Осознавая стратегическое значение генетических технологий, многие государства инвестируют в их развитие. В России также реализуются программы, направленные на преодоление существующих барьеров:

• Национальная генетическая инициатива «100 000 + Я»: Эта масштабная программа является примером государственной поддержки развития генетических технологий. Ее цель — прочтение геномов значительного числа россиян. Подобные инициативы направлены на:
  • Развитие диагностики: Создание крупных баз данных генетической информации для выявления новых генетических маркеров заболеваний, в том числе врожденных аномалий зрения и слуха.
  • Развитие терапии: Использование геномных данных для разработки персонализированных подходов к лечению, включая генную терапию.
  • Научные исследования: Стимулирование фундаментальных и прикладных исследований в области генетики и биоинформатики.
  • Кадровое обеспечение: Подготовка высококвалифицированных специалистов в области медицинской генетики, биоинформатики и молекулярной биологии.

Такие программы являются крайне важными для снижения стоимости тестирования, стандартизации процедур, повышения доступности услуг и, в конечном итоге, для улучшения здоровья нации. Однако успех этих инициатив зависит от комплексного подхода, включающего не только финансирование исследований, но и развитие инфраструктуры, совершенствование законодательства и повышение осведомленности общества.

Перспективы генотерапии и инновационные подходы в коррекции врожденных аномалий

Будущее медицины все больше ассоциируется с персонализированным подходом, а в центре этой парадигмы стоят генетические технологии. Генная терапия и редактирование генома обещают революционные изменения в лечении наследственных заболеваний, предлагая реальные перспективы коррекции врожденных аномалий зрения и слуха на фундаментальном уровне.

Генная терапия слуха: от исследований к клинической практике

Глухота, особенно врожденная, является одним из наиболее разрушительных сенсорных нарушений, оказывающих огромное влияние на развитие ребенка. Однако последние достижения в области генной терапии дают основания для осторожного оптимизма, переводя этот когда-то фантастический метод из лабораторий в клиническую практику.

Успехи в лечении мутаций OTOF:

Одним из наиболее ярких примеров успешного применения генной терапии является восстановление слуха у детей с наследственной глухотой, вызванной мутациями в гене OTOF. Этот ген кодирует отоферлин, белок, который играет ключевую роль в синаптической передаче сигнала от наружных волосковых клеток внутреннего уха к слуховым нейронам. Мутации в OTOF вызывают аутосомно-рецессивную глухоту типа 9 (DFNB9).

• Метод доставки: Для доставки функционального гена OTOF во внутреннее ухо используются аденоассоциированные вирусные векторы (AAV). Эти векторы обладают способностью инфицировать клетки внутреннего уха и вносить в них здоровую копию гена, не вызывая при этом значительного иммунного ответа.
• Результаты: После такой терапии наблюдается значительное улучшение слуха, восстановление восприятия речи и способности распознавать источник звука. Эти прорывы, уже продемонстрированные в клинических испытаниях, показывают, что генная терапия может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и фактически восстанавливать утраченную функцию.

Расширение охвата: гены GJB2 и TMC1:

Успехи с геном OTOF вдохновляют на дальнейшие исследования. Активно ведутся работы по применению генной терапии для лечения глухоты, вызванной мутациями в более распространенных генах, таких как:

• GJB2 (кодирующий коннексин 26, частая причина несиндромальной тугоухости).
• TMC1 (кодирующий трансмембранный белок 1, играющий роль в механотрансдукции волосковых клеток).

Разработка эффективных стратегий доставки и минимизации иммунного ответа для этих генов является приоритетной задачей.

Клеточная регенеративная терапия:

Помимо генной терапии, развивается и клеточная регенеративная терапия. Целью этого направления является восстановление нарушенных нервных связей во внутреннем ухе, что особенно актуально для случаев возрастной потери слуха и расстройства спектра слуховой нейропатии. Планируются клинические испытания, направленные на использование стволовых клеток или клеток-предшественников для регенерации поврежденных структур.

Другие инновации:

Также исследуются подходы, направленные на защиту существующих волосковых клеток и восстановление их функции. Например, доставка белка EPS8 с помощью генной терапии показала способность спасать неисправные волосковые клетки внутреннего уха, которые передают звуковой сигнал. Этот белок играет роль в формировании и поддержании стереоцилий — волосковых выростов, критически важных для механотрансдукции.

Таким образом, генная терапия слуха переходит из области экспериментальной в область клинической медицины, предлагая реальную надежду на восстановление слуха для миллионов людей, страдающих наследственной глухотой.

Генетическое редактирование зрения: CRISPR-Cas9 и другие подходы

Слепота, особенно врожденная, является одной из самых тяжелых форм инвалидности, существенно ограничивающей возможности человека. Однако благодаря прорывам в области генетического редактирования, в частности с использованием системы CRISPR-Cas9, появляются революционные перспективы для лечения ранее неизлечимых форм слепоты.

CRISPR-Cas9: точность молекулярного скальпеля:

Технология CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – CRISPR-associated protein 9) — это мощный инструмент, который позволяет с беспрецедентной точностью исправлять дефектные участки ДНК непосредственно в клетках человека. Она работает как «молекулярный скальпель», способный вырезать поврежденные последовательности и вставлять правильные.

• Применение при пигментном ретините: Пигментный ретинит — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией фоторецепторов сетчатки, приводящей к потере зрения. С помощью редактирования генома уже удалось частично восстановить зрительные реакции у слепых грызунов с пигментным ретинитом, вызванным мутацией в гене PDE6β. Это демонстрирует принципиальную возможность применения CRISPR-Cas9 для коррекции генетических дефектов, лежащих в основе этого заболевания.
• Перспективы при ахроматопсии: Ахроматопсия — это врожденное нарушение цветового зрения, вызванное мутациями в генах, кодирующих белки колбочек сетчатки. Генная терапия уже показывает обнадеживающие результаты в клинических исследованиях для лечения этого состояния, доставляя функциональные копии генов в клетки сетчатки. Генетическое редактирование может стать следующим шагом, предлагая более точное и, возможно, постоянное исправление дефекта.
• Возрастная макулярная дегенерация (ВМД): Хотя ВМД не является врожденным заболеванием, успехи генной терапии и редактирования генома в лечении других ретинальных патологий открывают перспективы для ее применения и при ВМД, направляя усилия на защиту фоторецепторов или ингибирование патологических процессов.

Инновационные подходы и будущие направления:

Развитие генетического редактирования зрения включает несколько ключевых направлений:

1. Разработка новых методов доставки генов: Эффективная и безопасная доставка генетического «груза» в клетки сетчатки является одним из главных вызовов. Исследуются различные вирусные (AAV) и невирусные векторы.
2. Прямое редактирование генома в клетках глаза: Использование систем CRISPR-Cas9 in vivo (непосредственно в организме человека) требует дальнейшего совершенствования для минимизации побочных эффектов и максимизации эффективности.
3. Создание индивидуальных клеточных моделей заболеваний: Использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пациентов для создания моделей сетчатки in vitro (в пробирке) позволяет тестировать различные терапевтические стратегии на индивидуальной основе, что прокладывает путь к персонализированной терапии.

Генетическое редактирование, в частности CRISPR-Cas9, обещает изменить парадигму лечения врожденных заболеваний зрения. Хотя перед широким клиническим применением еще предстоит пройти множество этапов исследований и строгой регуляции, уже достигнутые успехи дают огромную надежду на возвращение зрения тем, кто страдает от наследственной слепоты.

Развитие клеточной регенеративной терапии и персонализированных подходов

Помимо генной терапии и редактирования генома, в авангарде борьбы с врожденными аномалиями зрения и слуха стоит клеточная регенеративная терапия. Этот подход, в сочетании с концепцией персонализированной медицины, обещает не только исправление генетических дефектов, но и восстановление поврежденных тканей и функций, адаптированных к уникальным потребностям каждого пациента.

Клеточная регенеративная терапия для слуха:

Одним из наиболее перспективных направлений в отологии является использование клеточных технологий для восстановления структур внутреннего уха.

• Восстановление нервных связей: При таких состояниях, как возрастная потеря слуха или расстройство спектра слуховой нейропатии, часто наблюдается повреждение или потеря нервных связей между волосковыми клетками и слуховым нервом. Цель клеточной регенеративной терапии — восстановить эти нарушенные связи.
• Использование стволовых клеток: Исследования сосредоточены на применении различных типов стволовых клеток (например, мезенхимальных стволовых клеток, нейральных стволовых клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток), которые могут дифференцироваться в клетки внутреннего уха (волосковые клетки, поддерживающие клетки, нейроны) или способствовать их регенерации.
• Клинические испытания: Уже проводятся и планируются клинические испытания, направленные на оценку безопасности и эффективности клеточной терапии для улучшения слуха. Успех этих испытаний может открыть новую эру в лечении сенсоневральной тугоухости, предлагая альтернативу или дополнение к кохлеарной имплантации.

Персонализированные подходы в офтальмологии:

В области офтальмологии развитие клеточной терапии тесно переплетается с концепцией персонализированной медицины:

• Индивидуальные клеточные модели заболеваний: Одной из наиболее захватывающих разработок является создание индивидуальных клеточных моделей заболеваний. Это достигается путем забора соматических клеток у пациента (например, клеток кожи), их репрограммирования в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), а затем дифференцировки этих ИПСК в специализированные клетки сетчатки (фоторецепторы, пигментный эпителий).
• Тестирование терапии in vitro: Полученные «сетчатки в пробирке» (органоиды сетчатки) генетически идентичны сетчатке пациента и воспроизводят его заболевание. Это позволяет исследователям тестировать различные лекарственные препараты, геннотерапевтические подходы или методы клеточной трансплантации in vitro, прежде чем применять их к пациенту. Такой подход значительно снижает риски и повышает эффективность лечения.
• Клеточная трансплантация: Помимо моделирования заболеваний, ИПСК могут быть использованы для создания функциональных клеток сетчатки для трансплантации пациентам с дегенеративными заболеваниями, такими как пигментный ретинит или макулярная дегенерация, замещая утраченные фоторецепторы или клетки пигментного эпителия.

Синергия подходов:

Будущее, вероятно, будет принадлежать комбинированным подходам, где генная терапия будет использоваться для коррекции генетических дефектов, клеточная терапия — для восстановления утраченных клеток, а персонализированные модели — для оптимизации лечения. Это позволит создать по-настоящему индивидуализированные и эффективные стратегии для борьбы с врожденными аномалиями зрения и слуха, значительно улучшая качество жизни пациентов.

Заключение

Исследование молекулярно-генетических основ врожденных аномалий зрения и слуха раскрывает перед нами не просто картину медицинских патологий, а сложнейший гобелен жизни, сотканный из генетических нитей. От первых дней эмбрионального развития, когда «мастер-гены» дирижируют формированием сложнейших сенсорных систем, до последних достижений генной и клеточной терапии — каждый этап этого пути наполнен научными открытиями и огромным потенциалом для улучшения человеческого благополучия.

Мы увидели, что врожденные пороки зрения и слуха, хоть и разнообразны по своим клиническим проявлениям, имеют общую фундаментальную основу — нарушения в генетической программе. Мутации в таких генах, как PAX6, RB1, GJB2 или множественные гены синдрома Ушера, приводят к каскаду событий, кульминацией которых становится дисфункция или аномальное развитие глаза и уха. Актуальная статистика неумолимо свидетельствует о высокой распространенности этих состояний, подчеркивая их медико-социальную значимость в России и по всему миру.

Развитие молекулярно-генетических методов диагностики — от высокоточного хромосомного микроматричного анализа до революционного полногеномного секвенирования — предоставляет нам беспрецедентные инструменты для идентификации генетических причин. Эти методы не только уточняют диагноз, но и играют решающую роль в медико-генетическом консультировании, позволяя семьям принимать информированные решения о планировании семьи и предотвращении повторных случаев.

Однако, на пути внедрения этих прорывных технологий стоят не только научные, н�� и глубокие этические и социальные вопросы. Необходимость строгого информированного согласия, защита конфиденциальности генетической информации и предотвращение дискриминации — это вызовы, которые требуют постоянного внимания и регулирования. Социально-экономические барьеры, такие как высокая стоимость диагностики и неравномерное распределение ресурсов, также должны быть преодолены через государственные инициативы и программы, подобные российской генетической инициативе «100 000 + Я».

В то же время, горизонты будущего в этой области озарены светом надежды. Генная терапия уже демонстрирует ошеломляющие успехи в восстановлении слуха при мутациях OTOF, а генетическое редактирование с помощью CRISPR-Cas9 открывает путь к исправлению дефектных участков ДНК при врожденных формах слепоты. Клеточная регенеративная терапия и разработка персонализированных клеточных моделей заболеваний обещают индивидуализированные и высокоэффективные подходы к лечению.

Таким образом, молекулярно-генетические исследования являются не просто академической дисциплиной, а динамично развивающейся областью, которая находится на переднем крае медицины. Дальнейшие исследования в этой сфере, направленные на углубление понимания молекулярных механизмов, разработку более доступных и точных диагностических методов, а также безопасных и эффективных терапевтических стратегий, имеют решающее значение. Только через междисциплинарный подход, объединяющий генетиков, офтальмологов, отоларингологов, биоинформатиков и специалистов по этике, мы сможем приблизиться к реализации конечной цели — предоставлению каждому ребенку возможности видеть и слышать мир во всей его полноте. Развитие персонализированной медицины, адаптированной к уникальному генетическому профилю каждого пациента, является не просто целью, но и неизбежным вектором нашего научного и клинического прогресса.

Список использованной литературы

1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. 3-е перераб. и до-полн. изд. – М.: ИКЦ Академкнига, 2003. – 431 с.
2. Бакай А.В., Кочиш И.И., Скрипниченко Г.Г. Генетика: учеб. и учебные пособия для высших учебных за-ведений. – М.: КолоС, 2007. – 448 с.
3. Барабин А.И. Генетика Учеб. Пособие. – Архангельск: Северный (Арктический) федеральный университет, 2010. – 116 с.
4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для ВУЗов. – 2 изд., пере-раб. и доп. – М.: ГЭОСТАР-МЕД, 2002. – 448 с.; ил.
5. Дейвис К. Анализ генома. Методы. – М.: Мир, 1990. – 246 с.
6. Егорова Т.А., Клунова С.М., Живухина Е.А. Основы биотехнологии. – М.: Издательский центр «Академия», 2003. – 208 с.
7. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. – СПб: «Наука», 1995. – 601 с.
8. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика. – Но-восибирск: Сибирское университетское изд., 2007. – 479 с.
9. Иванов В.И. Генетика. – М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. – 638 с.
10. Кайданов Л.З. Генетика популяций. – М.: Высш. шк., 1996. – 320 с.
11. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. – М.: Мир, 1985. – 394 с.
12. Коничев А.С., Севастьянова Г.А. Молекулярная биология 2-е изд. – М.: Издательский центр «Академия», 2005. – 400 с.
13. Куланина С.В. Молекулярная биология: Учебно-методический ком-плекс. – Елабуга: ЕГПУ, 2010. – 16 с.
14. Патрушев Л.И. Искусственные генетические системы. Т.1. Генная и белковая инженерия. – М.: Наука, 2004. – 530 с.
15. Петухов В.Л., Короткевич О.С., Стам-беков С.Ж. Генетика. – Новосибирск: СемГПИ, 2007. – 628 с.
16. Притчард Д.Дж., Корф Б.Р. Наглядная медицинская генетика. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 2000 с.
17. Рис Э., Стернберг М. Введение в молекулярную биологию: От клеток к атомам. – Пер. с англ. – М.: Мир, 2002. – 142 с.
18. Рыбчин В.Н. Основы генетической инженерии. – СПб.: Издательство СПбГТУ, 2002. – 522 с.
19. Хедрик Ф. Генетика популяций. – М.: Техносфера, 2003. – 592 с.
20. Щелкунов С.Н. Генетическая инженерия Учеб.-справ. пособие. – 2-е изд., испр. и доп. – Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. – 496 с.; ил.
21. Аниридия // Генокарта — генетическая энциклопедия. – 2020. URL: https://genokarta.ru/genetic-disease/aniridiya/ (дата обращения: 13.10.2025).
22. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ // ДГКБ-9. URL: https://dgkb9.ru/o-nas/vrozhdennye-poroki-razvitiya/ (дата обращения: 13.10.2025).
23. Генная терапия в офтальмологии: 2024 г. // Клиника Хадасса в Израиле. – 2024. URL: https://hadassah.ru/lechenie/oftalmologia/gennaya-terapiya-v-oftalmologii/ (дата обращения: 13.10.2025).
24. Генная терапия восстанавливает слух у глухих пациентов // Научная Россия. – 2025. URL: https://scientificrussia.ru/articles/gennaya-terapiya-vosstanavlivaet-sluh-u-glukhikh-patsientov (дата обращения: 13.10.2025).
25. Генная терапия восстановила слух у пяти пациентов с наследственной глухотой // PCR News. – 2024. URL: https://pcr.news/articles/gennaya-terapiya-vosstanovila-slukh-u-pyati-patsientov-s-nasledstvennoy-glukhotoy/ (дата обращения: 13.10.2025).
26. Генная терапия восстанавливает слух у детей с наследственной глухотой // наука.рф. – 2024. URL: https://наука.рф/news/gennaya-terapiya-vosstanavlivaet-slukh-u-detey-s-nasledstvennoy-glukhotoy/ (дата обращения: 13.10.2025).
27. Генетические предпосылки аниридии // Аниридия.ру. URL: https://aniridia.ru/geneticheskie-predposylki-aniridii/ (дата обращения: 13.10.2025).
28. Интеграция полногеномного секвенирования улучшила диагностику потери слуха // Seldon.News. – 2025. URL: https://news.seldon.pro/ru/news/283625902 (дата обращения: 13.10.2025).
29. Клинико-молекулярно-генетические особенности врожденной аниридии // РМЖ «Клиническая офтальмология». – 2018. URL: https://www.rmj.ru/articles/oftalmologiya/Kliniko-molekulyarno-geneticheskie_osobennosti_vrojdennoy_aniridii/ (дата обращения: 13.10.2025).
30. Молекулярная генетика // Большая российская энциклопедия — электронная версия. URL: https://bigenc.ru/biology/text/2224716 (дата обращения: 13.10.2025).
31. Молекулярные основы нарушения слуха у ребенка // МедУнивер. – 2019. URL: https://meduniver.com/Medical/profilaktika/molekuliarnie_osnovi_narusheniia_sluxa.html (дата обращения: 13.10.2025).
32. Нарушение слуха при мутациях в генах, ответственных за синдром Ашера // Ear-nose-throat.ru. URL: https://ear-nose-throat.ru/narushenie-sluxa-pri-mutaciyax-v-genax-otvetstvennyx-za-sindrom-ashera/ (дата обращения: 13.10.2025).
33. Нейросенсорная несиндромальная тугоухость, глухота — ДНК-диагностика // Центр Молекулярной Генетики. URL: https://www.med-gen.ru/genetic-disease/hearing-loss/sensory-neural-deafness.html (дата обращения: 13.10.2025).
34. Нейросенсорная несиндромальная тугоухость: поиск частых мутаций в гене GJB2 // ИНВИТРО. URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/458/11964/ (дата обращения: 13.10.2025).
35. Новая технология редактирования генов частично восстанавливает зрение у слепых животных // Институт биологических исследований Солка. URL: https://www.salk.edu/news-releases/new-gene-editing-technology-partially-restores-sight-to-blind-animals/ (дата обращения: 13.10.2025).
36. Новый метод лечения потери слуха // Центры Дикуля. – 2024. URL: https://www.dikul.net/novosti/novosti-mediciny/novyy-metod-lecheniya-poteri-slukha/ (дата обращения: 13.10.2025).
37. Новый метод редактирования генома восстановил зрение у мышей // Научная Россия. – 2023. URL: https://scientificrussia.ru/articles/novyy-metod-redaktirovaniya-genoma-vosstanovil-zrenie-u-myshey (дата обращения: 13.10.2025).
38. Панель «Наследственная тугоухость» // ГЕНОМЕД. URL: https://genomed.ru/tests/nasledstvennaya-patologiya-organov-chuvstv/panel-nasledstvennaya-tugoukhost/ (дата обращения: 13.10.2025).
39. Понятие о тератологии // Консультант врача. URL: https://www.consilium.pro/teratologiya/ (дата обращения: 13.10.2025).
40. Перспективы метода генного редактирования CRISPR для лечения врожденных заболеваний зрения // МОО «Чтобы видеть!». – 2021. URL: https://chtobuvidet.ru/blog/perspektivy-metoda-gennogo-redaktirovaniya-crispr-dlya-lecheniya-vrozhdennykh-zabolevaniy-zreniya/ (дата обращения: 13.10.2025).
41. Ранняя диагностика нарушений слуха. Почему это важно? // МастерСлух. URL: https://mastersluh.ru/articles/rannyaya-diagnostika-narusheniy-slukha-pochemu-eto-vazhno/ (дата обращения: 13.10.2025).
42. Ретинобластома — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения // ИНВИТРО. – 2025. URL: https://www.invitro.ru/library/bolezni/32688/ (дата обращения: 13.10.2025).
43. Семейная ретинобластома // Генокарта — генетическая энциклопедия. – 2022. URL: https://genokarta.ru/genetic-disease/retinoblastoma/ (дата обращения: 13.10.2025).
44. Синдром Ушера // Генокарта — генетическая энциклопедия. – 2020. URL: https://genokarta.ru/genetic-disease/usher-syndrome/ (дата обращения: 13.10.2025).
45. Синдром Ушера: причины, симптомы, диагностика // Студия Слуха. URL: https://studiasluha.ru/poleznoe/sindrom-ushera/ (дата обращения: 13.10.2025).
46. Скрытое носительство мутаций несиндромальной нейросенсорной тугоухости // KDL.ru. URL: https://kdl.ru/analizy-i-tseny/skrytoe-nositelstvo-mutatsiy-nesindromalnoy-neyrosensornoy-tugoukhosti (дата обращения: 13.10.2025).
47. Тератология // Большая советская энциклопедия. URL: https://bigenc.ru/biology/text/4187063 (дата обращения: 13.10.2025).
48. Учёные использовали редактирование генома для лечения наследственной прогрессирующей тугоухости // Evogen. – 2025. URL: https://evogen.ru/news/uchenye-ispolzovali-redaktirovanie-genoma-dlya-lecheniya-nasledstvennoy-progressiruyushchey-tugoukhosti/ (дата обращения: 13.10.2025).
49. Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) — исследование // Инвитро. URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/458/11956/ (дата обращения: 13.10.2025).
50. Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) пренатальный // Medical Genomics. URL: https://medical-genomics.ru/analizyi/hromosomnyiy-mikromassivnyiy-analiz-prenatalnyiy/ (дата обращения: 13.10.2025).
51. Хромосомный микроматричный анализ: диагностические особенности и рамки // ИНВИТРО. – 2023. URL: https://www.invitro.ru/diagnostika/khromosomnyy-mikromassivnyy-analiz-diagnostika/ (дата обращения: 13.10.2025).
52. Что такое ретинобластома? // Детский фонд. URL: https://www.detfond.com/info/chto-takoe-retinoblastoma/ (дата обращения: 13.10.2025).