Организация и Валидация Производства Стерильных Лекарственных Форм в Соответствии с Требованиями GMP ЕАЭС

Актуальность Надлежащей Производственной Практики для Стерильной Продукции

Производство стерильных лекарственных форм (ЛФ) является наиболее критически важным и высокорисковым сегментом фармацевтической промышленности. Особое внимание, которое уделяется этому процессу в рамках международных стандартов Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), объясняется жизненной необходимостью исключить попадание в конечный продукт трех ключевых видов контаминации: микроорганизмов, механических частиц и пирогенов. Наличие любого из этих загрязнителей в инъекционных, инфузионных или офтальмологических препаратах несет прямую угрозу здоровью и жизни пациента.

Регуляторная философия, заложенная в Приложении №1 к Правилам GMP Евразийского экономического союза (ЕАЭС), утверждает фундаментальный принцип:

Никакая конечная стадия производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества.

Это означает, что стерильность не является результатом финального теста, а должна быть заложена в сам процесс производства, начиная от архитектуры помещений и заканчивая обучением персонала. Таким образом, GMP ЕАЭС выступает не просто набором рекомендаций, а строго регламентированным техническим и организационным стандартом, который необходимо полностью валидировать и непрерывно контролировать для обеспечения безопасности стерильных ЛФ, а, следовательно, для минимизации любых рисков, связанных с парентеральным введением.

Организационно-Технологические Принципы Асептического Производства

Организация производственной зоны для стерильных лекарственных форм требует комплексного подхода, который начинается с четкого разграничения технологических операций и строгих архитектурных решений, направленных на максимальную изоляцию продукта от потенциальных источников контаминации. Зачастую, именно на этапе проектирования закладываются потенциальные риски, которые впоследствии могут быть устранены лишь дорогостоящей ревалидацией.

Классификация и разграничение производственных процессов

Технологические операции по производству стерильных препаратов подразделяются на две основные, принципиально разные категории, что определяет конфигурацию производственных зон:

1. Продукция, подвергаемая финишной стерилизации в первичной упаковке. Это ЛФ, которые заполняются в чистых зонах (как правило, класса С или D), но окончательное обеспечение стерильности достигается путем высокоэффективной стерилизации в автоклаве (влажное тепло) или другими методами, когда продукт уже запаян в конечную упаковку.
2. Продукция, операции с которой выполняются в асептических условиях (асептическое производство). Это ЛФ, которые не могут быть стерилизованы в конечной упаковке (например, из-за термолабильности активного вещества). В этом случае критически важные операции (фильтрация, розлив, укупорка) должны проводиться в строго контролируемой и максимально чистой среде (Зона А).

Это разделение прямо влияет на требования к персоналу, оборудованию и методам мониторинга, что закреплено в Приложении №1 Правил GMP.

Требования к архитектуре чистых зон

Для минимизации риска перекрестной контаминации (в первую очередь, микробной и аэрозольной) стерильная продукция должна производиться в чистых зонах, изолированных от внешних помещений и друг от друга.

Ключевым архитектурно-планировочным решением является использование воздушных шлюзов (Air Locks) для доступа персонала, оборудования, исходного сырья и материалов. Шлюзы действуют как барьеры, предотвращающие прямое сообщение между зонами разной чистоты.

Фундаментальным требованием к системам вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) является поддержание положительного перепада давления между смежными зонами. Этот перепад создает контролируемый поток воздуха из более чистой зоны в менее чистую, не позволяя загрязненному воздуху проникать в критические области.

Требуемый перепад давления между смежными чистыми зонами

Зона с более высоким классом чистоты	Зона с более низким классом чистоты	Требуемый перепад давления (Па)
Класс A/B	Класс C	10–15 Па
Класс C	Класс D	10–15 Па
Класс D	Неклассифицированная зона	10–15 Па

Поддержание перепада давления в диапазоне 10–15 Па является нормативным требованием GMP ЕАЭС для предотвращения обратного потока воздуха и, как следствие, перекрестной контаминации. Именно строгое соблюдение этих параметров позволяет эффективно контролировать динамику воздушных потоков.

Классификация и Мониторинг Чистых Помещений (A, B, C, D)

Чистые помещения (зоны) — это сердце асептического производства. Их классификация основана на максимально допустимой концентрации аэрозольных частиц и микроорганизмов. Эта классификация осуществляется в соответствии с международным стандартом ГОСТ ИСО 14644-1 и требованиями GMP ЕАЭС.

Критерии классификации и назначения классов

Правила GMP ЕАЭС устанавливают четыре класса чистоты (А, В, С, D), каждый из которых предназначен для определенных технологических операций:

• Класс А (Критическая зона): Зона непосредственного контакта продукта с окружающей средой. Это рабочая зона, где выполняются операции высокого риска, такие как асептический розлив, укупорка, соединение стерильных компонентов. Эта зона требует наличия однонаправленного (ламинарного) потока воздуха.
• Класс В (Зона-окружение): Зона, непосредственно окружающая зону А. Служит для подготовки к критическим операциям и является переходной зоной, поддерживающей чистоту зоны А.
• Класс С: Зона для менее критических стадий, таких как приготовление растворов, которые будут подвергнуты стерилизующей фильтрации, или заполнение продукции, подлежащей финишной стерилизации.
• Класс D: Зона для вспомогательных операций, таких как обработка компонентов, подготовка оборудования, или для приготовления растворов, не связанных с критическим риском.

Таким образом, для критических процессов (например, асептический розлив) требуется зона класса А, окруженная зоной класса В. Без такого окружения невозможно эффективно поддерживать требуемый уровень чистоты в критической зоне.

Нормативы по содержанию частиц и микробиологической чистоте

Классификация чистых помещений проводится для двух состояний: «оснащенное» (At Rest, оборудование установлено и готово к работе, но персонал отсутствует) и «эксплуатируемое» (In Operation, оборудование работает, персонал выполняет рутинные операции).

В таблице представлены максимально допустимые концентрации нежизнеспособных частиц для каждого класса чистоты в соответствии с Приложением №1 GMP ЕАЭС:

Максимально допустимые концентрации нежизнеспособных частиц

Класс GMP	Состояние	Частицы ≥ 0,5 мкм (частиц/м³)	Частицы ≥ 5,0 мкм (частиц/м³)
А	Оснащенное	3 520	20
	Эксплуатируемое	3 520	20
В	Оснащенное	3 520	29
	Эксплуатируемое	352 000	2 900
С	Оснащенное	352 000	2 900
	Эксплуатируемое	3 520 000	29 000
D	Оснащенное	3 520 000	Не регламентируется
	Эксплуатируемое	Не регламентируется	Не регламентируется

Кроме контроля нежизнеспособных частиц, критически важен микробиологический мониторинг (контроль жизнеспособных микроорганизмов). Лимиты микробной контаминации (колониеобразующих единиц, КОЕ) в воздухе для эксплуатируемого состояния:

Лимиты микробной контаминации в воздухе (КОЕ/м³)

Класс GMP	Лимит микробной контаминации в воздухе (КОЕ/м³) в эксплуатируемом состоянии
А	< 1
В	10
С	100
D	200

Требования к системам вентиляции и фильтрации (HVAC)

Система HVAC (Heating, Ventilation, and Air Conditioning) является ключевым элементом, поддерживающим требуемый класс чистоты. От ее надежности и правильной квалификации зависит способность предприятия соответствовать регуляторным требованиям.

1. Высокоэффективная фильтрация: Воздух, подаваемый в зоны классов А, В и С, должен быть очищен через высокоэффективные воздушные фильтры. Для финальной очистки критических зон А и В, как правило, используются HEPA-фильтры класса H14 (эффективность ≥ 99,995% при MPPS — наиболее проникающем размере частиц).
2. Однонаправленный поток: В критической зоне А должна быть обеспечена система однонаправленного (ламинарного) потока воздуха, которая непрерывно вытесняет загрязнения из рабочей зоны. Скорость воздуха в зоне А должна поддерживаться в диапазоне 0,36 – 0,54 м/с.
3. Кратность воздухообмена: Для зон более низких классов, где нет ламинарного потока, чистота обеспечивается высокой кратностью обмена воздуха. Например, для зоны D минимально требуемая кратность воздухообмена, необходимая для поддержания класса чистоты, составляет 20–25 обменов воздуха в час.

Требования GMP к Системе Получения и Контроля Качества Воды для Инъекций (WFI)

Вода для инъекций (WFI) является, пожалуй, наиболее важным и критически контролируемым сырьем в производстве стерильных ЛФ, поскольку она используется в качестве растворителя или носителя для парентеральных препаратов. Может ли производственный процесс считаться асептическим, если качество WFI не соответствует строжайшим стандартам?

Методы получения и хранения WFI

WFI должна соответствовать не только требованиям, предъявляемым к очищенной воде, но и дополнительным, более строгим требованиям, касающимся микробиологической чистоты и содержания эндотоксинов.

Согласно требованиям GMP, официальным и предпочтительным методом получения WFI (в нерасфасованном виде) является дистилляция (многоступенчатая или термическая компрессия). Дистилляция исторически доказала свою надежность в удалении нелетучих примесей, микроорганизмов и эндотоксинов, что позволяет валидировать этот процесс как отдельную операцию.

Системы получения, хранения и распределения WFI должны быть полностью валидированы. Хранение WFI должно осуществляться в условиях, предотвращающих микробный рост, обычно при температуре выше 80°С (горячая петля) или при непрерывной циркуляции с озонированием/УФ-обработкой (холодная петля), при условии постоянного мониторинга.

Критические показатели качества WFI

Контроль качества WFI осуществляется по трем основным критическим показателям, которые служат индикаторами общей чистоты и безопасности:

1. Бактериальные эндотоксины: Это фрагменты клеточных стенок грамотрицательных бактерий (пирогены). Максимально допустимый предел для WFI составляет менее 0,25 МЕ/мл (международных единиц на миллилитр).
2. Общий органический углерод (ООУ, TOC): Показатель, отражающий общее количество органических загрязнений, которые могут служить питательной средой для микроорганизмов. Максимально допустимое содержание ООУ в WFI не должно превышать 0,5 мг/л.
3. Удельная электропроводимость (УЭ): Показатель, характеризующий содержание неорганических ионизированных примесей. Удельная электропроводимость WFI (нерасфасованной) не должна превышать 1,1 мкСм/см при температуре 20°С.

Строгое соблюдение и непрерывный мониторинг этих лимитов в системе распределения воды является обязательным элементом GMP, поскольку даже незначительное отклонение может свидетельствовать о нарушении целостности системы и привести к серьезным проблемам с безопасностью конечного продукта.

Квалификация Оборудования и Валидация Асептических Процессов

Процессы производства стерильных ЛФ являются критически сложными, и их соответствие регуляторным требованиям должно быть подтверждено документально. Этот процесс подтверждения называется валидацией, а применительно к оборудованию и системам — квалификацией.

Стадии квалификации оборудования (DQ, IQ, OQ, PQ)

Процедура квалификации — это необходимый предварительный шаг перед валидацией производственного процесса. Она состоит из четырех последовательных этапов:

1. Квалификация проекта (Design Qualification, DQ): Проводится на самой ранней стадии. Она документально подтверждает, что проект оборудования, помещений или системы (например, системы HVAC или WFI) соответствует спецификациям пользователя (User Requirements Specification, URS) и всем действующим требованиям GMP.
2. Квалификация монтажа (Installation Qualification, IQ): Подтверждает, что оборудование установлено правильно, согласно утвержденному проекту и спецификациям производителя. Включает проверку документации, калибровки приборов, правильности подключения коммуникаций (электросеть, водоснабжение).
3. Квалификация функционирования (Operational Qualification, OQ): Подтверждает, что оборудование или система работают в пределах заданных операционных диапазонов. Проверяются функциональные характеристики, средства управления, индикации и, что важно, аварийные механизмы (например, отказ автоклава или остановка подачи ламинарного потока).
4. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification, PQ): Подтверждает, что оборудование или система работают эффективно и обеспечивают воспроизводимые результаты в реальных производственных условиях с использованием производственных материалов, имитируя серийное производство.

Валидация асептического процесса (Media Fill Test, MFT)

Наиболее критическим элементом валидации асептического производства является Моделирование процесса (Media Fill Test, MFT), или имитация заполнения. Именно MFT является окончательной проверкой способности персонала, оборудования и процедур работать без контаминации.

Назначение MFT: MFT подтверждает способность процесса стабильно производить стерильную продукцию. Вместо активного лекарственного средства в первичную упаковку разливается стерильная питательная среда (например, соево-казеиновый бульон), которая способна стимулировать рост микроорганизмов. Если в процессе розлива произошла контаминация, это будет обнаружено по росту микроорганизмов в питательной среде после инкубации.

Критерии приемки MFT: Критерии приемок строго зависят от объема валидируемой серии:

Критерии приемки Media Fill Test (MFT)

Объем серии	Допустимое число контаминированных единиц	Требуемое действие
≤ 10 000 единиц	Ноль (0)	Соответствие
> 10 000 единиц	Одна (1)	Тщательное расследование
> 10 000 единиц	Две (2) и более	Необходимость повторной валидации (ревалидации)

Независимо от объема серии, общий предел контаминации для всех объемов, как правило, не должен превышать 0,1% от общего числа заполненных единиц. Если результаты MFT не соответствуют этим строгим критериям, процесс считается невалидированным, и производство коммерческих серий недопустимо до устранения всех рисков и успешной ревалидации.

Управление Рисками для Качества (QRM) в Асептическом Производстве

Управление рисками для качества (Quality Risk Management, QRM) в соответствии с руководством ICH Q9 является систематизированным подходом к оценке, контролю, обмену информацией и пересмотру рисков, угрожающих качеству лекарственного средства. В асептическом производстве QRM играет решающую роль, поскольку позволяет проактивно выявлять и снижать скрытые риски контаминации.

Концепция 5М и принципы QRM

Для оценки потенциальных источников риска в GMP часто используется концепция «5М» (Man, Machine, Materials, Methods, Milieu):

• Men (Персонал): Главный источник микробиологической контаминации. Риски, связанные с обучением, доступом, гигиеной и критическими вмешательствами в чистые зоны.
• Machines (Оборудование): Риски, связанные с конструкцией, износом, сложностью очистки, неисправностью систем (например, HVAC, WFI).
• Materials (Материалы): Риски, связанные с качеством исходного сырья, первичной упаковки, а также риски, связанные с ненадлежащей стерилизацией вспомогательных материалов.
• Methods (Методы): Риски, связанные с невалидированными или устаревшими процедурами, ошибками в SOP (стандартные операционные процедуры).
• Milieu (Окружающая среда): Риски, связанные с несоблюдением классов чистоты, перепадов давления, неадекватным мониторингом.

Принцип QRM используется для оценки возможности совмещенного производства и, что критически важно, для оценки влияния любых запланированных изменений (например, замена оборудования или изменение маршрута персонала) на валидационный статус и общее качество продукции.

Применение FMECA для анализа рисков контаминации

Одним из наиболее эффективных инструментов QRM, используемых для анализа рисков в асептическом производстве, является Анализ видов и последствий отказов и их критичности (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis, FMECA).

FMECA позволяет детально проанализировать каждый этап процесса, выявить потенциальные виды отказов (Failure Modes) и оценить их влияние.

Механизм расчета RPN:
В ходе FMECA каждому потенциальному риску контаминации присваивается Приоритетное Число Риска (Risk Priority Number, RPN). RPN рассчитывается как произведение трех оценок по шкале (обычно от 1 до 10):

RPN = S × O × D

Где:

• S (Severity) — Серьезность последствия отказа (чем выше риск для пациента, тем выше S).
• O (Occurrence) — Вероятность возникновения отказа (частота, с которой может произойти контаминация).
• D (Detection) — Обнаружение (способность существующего контроля обнаружить отказ до того, как он достигнет пациента; чем сложнее обнаружить, тем выше D).

Пример применения FMECA:
Рассмотрим потенциальный отказ: «Критическое вмешательство персонала (например, регулировка иглы розлива) в зоне Асептического Наполнения (Зона А)».

Расчет Приоритетного Числа Риска (RPN)

Фактор	Оценка (1-10)	Обоснование
S (Серьезность)	9	Контаминация стерильного продукта, угроза жизни.
O (Вероятность)	4	Редкое, но возможное вмешательство в течение смены.
D (Обнаружение)	7	Обнаружение возможно только через 14 дней инкубации MFT (постфактум).

RPN = 9 × 4 × 7 = 252

Полученное число RPN (252) позволяет приоритизировать этот риск. Если установленный лимит RPN, требующий немедленных корректирующих действий, составляет 100, то риск вмешательства персонала требует внедрения немедленных мер по его снижению (например, использование роботизированных систем, удаленный контроль или внедрение RABS/изоляторов). Только детальный анализ такого уровня позволяет перейти от реактивного контроля к проактивному управлению безопасностью.

Заключение

Организация производства стерильных лекарственных форм в соответствии с требованиями GMP ЕАЭС — это сложная, многоуровневая инженерно-технологическая задача, направленная на непрерывное снижение рисков контаминации.

Ключевые выводы, подтверждающие академическое и практическое значение строгого следования GMP, заключаются в следующем:

1. Интегрированный подход к чистоте: Стерильность не может быть гарантирована конечным контролем. Она достигается за счет интегрированного подхода, начинающегося с архитектуры помещений (поддержание положительных перепадов давления 10–15 Па) и заканчивающегося строгим контролем воздушной среды в критических зонах А и В.
2. Точные численные нормативы: Успешная валидация чистых помещений зависит от строгого соблюдения численных лимитов (например, скорость однонаправленного потока 0,36–0,54 м/с в Зоне А и концентрации частиц в эксплуатируемом состоянии).
3. Критический контроль WFI: Вода для инъекций является ключевым фактором риска. Ее качество должно быть гарантировано не только дистилляцией, но и постоянным мониторингом строгих лимитов, включая эндотоксины (≤ 0,25 МЕ/мл) и органические загрязнения (ООУ ≤ 0,5 мг/л).
4. Воспроизводимость процессов: Методология квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов (MFT) является обязательной. Критерии приемки MFT, дифференцированные по объему серии (0 контаминаций для малых серий, ≤ 1 для крупных), служат окончательным подтверждением способности процесса стабильно производить стерильный продукт.
5. Проактивное управление рисками (QRM): Использование систематических аналитических инструментов, таких как FMECA, позволяет фармацевтическому предприятию не только реагировать на инциденты, но и проактивно выявлять потенциальные угрозы, связанные с 5М, и приоритизировать корректирующие действия на основе Приоритетного Числа Риска (RPN).

Таким образом, лишь неукоснительное следование детализированным требованиям GMP ЕАЭС, подкрепленное доказательной базой квалификации всех систем и методологией QRM, позволяет гарантировать качество и безопасность стерильных лекарственных форм.

Список использованной литературы

1. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (утверждены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77).
2. Приложение № 1 к Правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС: Требования к производству стерильных лекарственных средств. URL: https://gxp-academy.org/docs/pravo-eaes/pravila-gmp-eaes-prilozhenie-1.pdf (дата обращения: 29.10.2025).
3. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 01.03.2021 № 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве». URL: https://alta.ru/tamdoc/21kr0006/ (дата обращения: 29.10.2025).
4. О Требованиях к воде для фармацевтического применения, используемой для производства лекарственных средств (Постановление МЗ РБ от 27.07.2017 № 89). URL: https://pravo.by/document/?guid=12551&p0=P21700445&p1=1 (дата обращения: 29.10.2025).
5. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. Вып. 1, 2.
6. Дзюба В.Ф., Сливкин А.И., Зубова С.Н. Стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы. Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2008. 279 с.
7. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учеб. / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова. Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М.: Издательский центр «Академия», 2004.
8. Новиков Е.Д., Тютенков О.А. и др. Автоматы для изготовления лекарственных форм и фасовки. М.: Медицина, 1980. 296 с.
9. Практикум по технологии лекарственных форм: Учебн. пособие / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева и др. Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М.: Издательский центр «Академия», 2006.
10. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов и др. Х.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002.
11. Руководство по качеству воды для применения в фармации. URL: https://www.gilsinp.ru/upload/iblock/d76/Rukovodstvo_po_kachestvu_vody.pdf (дата обращения: 29.10.2025).
12. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарств / под ред. А.И. Тенцовой. М., 1986.
13. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т. 1 / Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. 496 с.; Т. 2 / Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, 1991. 544 с.
14. Систематический подход к управлению рисками перекрестной контаминации в производстве лекарственных средств // ResearchGate. URL: https://www.researchgate.net/publication/358896172_Sistematicheskij_podhod_k_upravleniu_riskami_perekrestnoj_kontaminacii_v_proizvodstve_lekarstvennyh_sredstv (дата обращения: 29.10.2025).
15. Квалификация оборудования в фармацевтической промышленности // Algimed. URL: https://algimed.com/upload/iblock/c38/c38c82b936551b8a536968832a76f642.pdf (дата обращения: 29.10.2025).