Аминазин: Всесторонний Академический Обзор (Общие Характеристики, Токсикодинамика, Токсикокинетика и Аналитическая Токсикология)

История медицины знает немного препаратов, чье появление сравнимо по значимости с открытием антибиотиков или инсулина. Одним из таких революционных шагов стало внедрение в клиническую практику аминазина, известного также как хлорпромазин. Этот препарат, рожденный в середине XX века, не просто изменил подходы к лечению психических расстройств, но и дал мощный импульс развитию нейрофармакологии, открыв двери в новую эру психофармакотерапии. Сегодня, спустя десятилетия, аминазин остается не только важным терапевтическим средством, но и модельным соединением для изучения сложных вопросов токсикологии и медицинской химии.

Цель данной курсовой работы — представить всесторонний академический обзор аминазина, охватывающий его общие характеристики, фармакологическое действие, механизмы токсического влияния (токсикодинамика), пути метаболизма и выведения из организма (токсикокинетика), а также современные методы его аналитической идентификации в биологических средах. Мы рассмотрим его как важнейшего представителя фенотиазинов и как классический пример ксенобиотика, способного оказывать как благотворное, так и потенциально вредное воздействие на живой организм.

Для глубокого понимания этой темы необходимо четко определить ключевые термины:

• Фенотиазины – обширный класс азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, лежащих в основе множества биологически активных веществ, включая первые антипсихотики.
• Аминазин (хлорпромазин) – алифатическое производное фенотиазина, первый синтезированный нейролептик, обладающий выраженным антипсихотическим, седативным и противорвотным действием.
• Ксенобиотик – любое чужеродное для организма химическое вещество, которое не участвует в его естественном метаболизме и может оказывать вредное воздействие.
• Токсикодинамика – раздел токсикологии, изучающий молекулярные, биохимические и физиологические эффекты ксенобиотиков на живой организм, а также механизмы их токсического действия.
• Токсикокинетика – раздел токсикологии, описывающий процессы поступления, распределения, метаболизма и выведения ксенобиотика из организма.
• Нейролептики (антипсихотики) – класс психотропных препаратов, используемых для лечения психозов, уменьшения галлюлюцинаций, бреда и психомоторного возбуждения.

Общие характеристики аминазина и его исторический контекст

Прежде чем углубиться в механизмы действия и аналитические методы, давайте окинем взглядом историю и химическую «родословную» аминазина, чтобы понять, какое место он занимает в мире фармакологии и токсикологии, ведь именно исторический контекст позволяет в полной мере оценить его революционное значение.

Фенотиазины: общая характеристика и значение в фармакологии

Фенотиазины – это не просто химические соединения, это целый класс азот- и серосодержащих гетероциклических структур, которые стали краеугольным камнем в развитии многих направлений медицинской химии. Их базовая структура — трехкольцевая система, состоящая из двух бензольных колец, соединенных атомами серы и азота. Эта уникальная конфигурация придает им высокую биоактивность и позволяет модифицировать их для получения самых разнообразных лекарственных средств.

Изначально сам фенотиазин, до появления его более сложных производных, находил применение в медицине как антигельминтное и антисептическое средство. В ветеринарии он до сих пор активно используется для борьбы с глистными инвазиями у крупного рогатого скота, свиней и лошадей, а также как инсектицид для уничтожения личинок комаров. Это демонстрирует широкий спектр биологической активности, присущий этой базовой молекуле.

Однако настоящий прорыв произошел с синтезом производных фенотиазина, которые нашли широчайшее применение в клинической практике. В психиатрии они стали основой для лечения таких тяжелых состояний, как шизофрения, психотическая депрессия, маниакальные фазы биполярного расстройства и органические психозы. Помимо этого, некоторые производные фенотиазина обладают выраженными противорвотными и противоикотными свойствами. Например, прометазин, еще один представитель этой группы, используется как мощный антигистаминный препарат и для индукции седации у хирургических пациентов. Современные исследования продолжают открывать новые горизонты для фенотиазинов, включая разработку новых производных с потенциальной активностью против микробных инфекций, в том числе туберкулеза, что подчеркивает их непреходящее значение в медицине.

Аминазин (хлорпромазин): история открытия и внедрения

На фоне разнообразных, но не всегда специфичных методов лечения психических заболеваний первой половины XX века, таких как лоботомия, электрошоковая и инсулинокоматозная терапии, а также применение неспецифических психоактивных веществ, появление аминазина стало настоящим прорывом.

Именно в 1950 году французский химик Поль Шарпантье, работая в компании Rhône-Poulenc, синтезировал хлорпромазин. Изначально это соединение разрабатывалось как антигистаминное средство с седативными свойствами, но его истинный потенциал был раскрыт благодаря клиническим исследованиям. Первые клинические испытания аминазина начались 24 марта 1952 года в больнице Святой Анны в Париже, где его уникальные антипсихотические свойства были впервые оценены. В ноябре 1952 года препарат стал доступен по рецепту во Франции, ознаменовав начало эры психофармакологии.

Аминазин стал первым в истории нейролептиком и относится к антипсихотикам первого поколения, часто называемым «типичными» нейролептиками. Его химическая структура представляет собой алифатическое производное фенотиазина, что определило многие его фармакологические и токсикологические особенности. Это открытие не только предложило более гуманные и эффективные методы лечения психических расстройств, но и фундаментально изменило понимание нейробиологии и психофармакологии, стимулировав дальнейшие исследования в этой области.

Аминазин как ксенобиотик

Любое химическое вещество, которое не является естественным компонентом биохимических процессов организма и попадает в него извне, называется ксенобиотиком. Аминазин, как синтетический препарат, является ярким представителем этой категории. Ксенобиотики не используются организмом для производства энергии или построения тканей, но могут оказывать значительное влияние на его функции, вплоть до нанесения серьезного вреда.

Механизмы вредного воздействия ксенобиотиков могут быть разнообразны и глубоки:

1. Изменение метаболизма клеток и тканей: Ксенобиотики могут вмешиваться в нормальные биохимические пути, изменяя активность ферментов, нарушая синтез белков или препятствуя работе клеточных органелл. Это может приводить к дисфункции клеток и тканей.
2. Повреждение клеточной ДНК: Некоторые ксенобиотики обладают генотоксичностью, то есть способностью повреждать ДНК. Эти повреждения могут быть причиной мутаций, которые, накапливаясь (обычно от 4 до 10 повреждений), могут приводить к злокачественной трансформации клеток и развитию онкологических заболеваний.
3. Имитация действия естественных химических соединений: Определенные ксенобиотики имеют структурное сходство с эндогенными веществами, такими как гормоны или нейромедиаторы. Они могут связываться с рецепторами, предназначенными для естественных молекул, имитируя их действие или, напротив, блокируя его. Это может нарушать нормальный рост и развитие органов, включая нервную и иммунную системы, приводя к эндокринным или нейроповеденческим расстройствам.
4. Изменение активности иммунной системы: Ксенобиотики способны вызывать иммунную модуляцию, проявляющуюся как в угнетении, так и в чрезмерной активации иммунной системы. Это может приводить к гиперчувствительности (аллергическим реакциям) или даже к развитию аутоиммунных процессов, когда иммунная система начинает атаковать собственные ткани организма.

Среди наиболее распространенных ксенобиотиков, с которыми мы сталкиваемся ежедневно, можно выделить лекарственные препараты (к которым относится и аминазин), пестициды, используемые в сельском хозяйстве, и многочисленные пищевые добавки. Понимание ксенобиотической природы аминазина критически важно для оценки его полного спектра воздействия на организм, как терапевтического, так и токсического.

Синонимы аминазина

В фармакологии и токсикологии одно и то же активное вещество часто может иметь несколько названий. Это связано с историей его открытия, лицензированием в разных странах и торговыми марками фармацевтических компаний. Аминазин не является исключением. Для полноты обзора и удобства поиска информации важно знать его основные синонимы:

• Хлорпромазин (Chlorpromazine) – международное непатентованное название (МНН), наиболее часто используемое в научной и клинической литературе.
• Ларгактил (Largactil) – одно из первых торговых названий, под которым препарат был введен в медицинскую практику во Франции.
• Торазин (Thorazine) – торговое название, под которым аминазин стал известен в США.
• Амплиактил (Ampliactil)
• Контомин (Contomin)
• Плегомазин (Plegomazin)
• Пропафенин (Propaphenin)
• Фенактил (Phenactil)
• Хлоразин (Chlorazine)
• Аминазин-Н.С.
• Аминазин-Ферейн
• Хлорпромазина г/х (сокращение от хлорпромазина гидрохлорид)

Это разнообразие названий подчеркивает глобальное распространение и значимость аминазина в мировой медицинской практике.

Физико-химические свойства аминазина

Понимание физико-химических свойств аминазина — это ключ к его аналитической идентификации, пониманию поведения в биологических средах и стабильности в лекарственных формах. Каждая деталь — от химической формулы до спектральных характеристик — играет роль в определении его судьбы в организме и методов его обнаружения.

Химическая структура и формулы

Аминазин, как было упомянуто, является производным фенотиазина. Его полное химическое название, отражающее всю сложность молекулы, звучит как 2-хлор-10-[3-(диметиламино)пропил]фенотиазина гидрохлорид. Эта длинная цепочка обозначает наличие атома хлора во втором положении фенотиазинового кольца и диметиламинопропильного радикала, присоединенного к атому азота в десятом положении.

При рассмотрении его элементного состава, можно выделить следующие формулы:

• Брутто-формула хлорпромазина (основания): C17H19ClN2S.
  • Молекулярная масса основания составляет приблизительно 318,86–318,9 г/моль.
• Брутто-формула гидрохлорида хлорпромазина: C17H20Cl2N2S.
  • Молекулярная масса гидрохлорида, который является наиболее распространенной лекарственной формой, составляет 355,33 г/моль. Добавление одного атома водорода и одного атома хлора в виде соляной кислоты (HCl) обусловливает эту разницу в формуле и массе.

Эти точные химические данные необходимы для любого количественного анализа и синтеза, а также для понимания реакционной способности молекулы.

Органолептические и физические свойства

Визуальные и базовые физические характеристики аминазина также важны, поскольку они могут указывать на его чистоту, стабильность и правильность хранения.

Аминазин представляет собой бесцветные кристаллы или белый, иногда с кремоватым оттенком, мелкокристаллический порошок. Его внешний вид может незначительно варьироваться в зависимости от степени очистки и формы выпуска.

Ключевой физической особенностью является его гигроскопичность, что означает способность поглощать влагу из воздуха. Это свойство требует особого внимания при хранении препарата, чтобы предотвратить его порчу. Кроме того, аминазин темнеет под влиянием света, что указывает на его фоточувствительность и необходимость защиты от прямого солнечного света для сохранения стабильности.

Температура плавления является важной константой для идентификации вещества. Для аминазина (в форме гидрохлорида) она составляет 194–198 °C или 192–196 °C. Незначительные отклонения могут быть связаны с чистотой образца или методикой измерения.

Растворимость и реакции

Растворимость аминазина в различных растворителях определяет его биодоступность, способы введения и методы экстракции при анализе:

• Хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе. Эта характеристика обеспечивает его удобство для создания инъекционных растворов и легкую экстракцию в хлороформе для аналитических целей.
• Практически не растворяется в эфире и бензоле. Это свойство используется для селективной очистки или разделения от примесей.

Водные растворы аминазина обладают кислой реакцией, что обусловлено наличием гидрохлоридной соли, которая в воде диссоциирует, высвобождая ионы H⁺. Кроме того, водные растворы аминазина обладают бактерицидными свойствами, что является дополнительным, хоть и не основным, преимуществом при его использовании.

Важной химической особенностью является способность аминазина экстрагироваться органическими растворителями из щелочных растворов. Это свойство лежит в основе многих методик выделения аминазина из биологических матриц. При подщелачивании водного раствора аминазин переходит из ионной (гидрохлоридной) формы в свободное основание, которое является липофильным и легко переходит в неполярные органические растворители.

В ультрафиолетовом (УФ) спектре аминазин в 0,1 н. растворе серной кислоты имеет характерные максимумы поглощения при 255 и 307 нм. Эти пики являются «отпечатками пальцев» молекулы и широко используются в спектрофотометрическом анализе для его качественного и количественного определения.

Фармакологическое действие, применение и токсикодинамика аминазина

Аминазин — это не просто химическое соединение, а сложный фармацевтический инструмент, чье действие на организм затрагивает множество систем. Понимание его фармакологических эффектов и механизмов токсикодинамики позволяет не только эффективно использовать препарат в терапии, но и предвидеть возможные побочные реакции и отравления.

Общее фармакологическое действие

Аминазин занимает центральное место среди нейролептиков — лекарственных средств, призванных уменьшать психотическую симптоматику, такую как галлюцинации и бред. Его влияние на центральную нервную систему (ЦНС) многогранно и характеризуется тремя основными эффектами:

• Антипсихотическое действие: Это основной эффект аминазина, направленный на устранение продуктивной психотической симптоматики. Он ослабляет или полностью купирует бред и галлюцинации, снижает интенсивность аффективных реакций, тревожности и беспокойства. Антипсихотический эффект развивается постепенно, обычно на 4-7 день после начала перорального приема, когда достигается стабильная концентрация препарата в плазме крови.
• Седативное действие: Аминазин обладает сильным седативным эффектом, который проявляется в уменьшении двигательной активности, успокоении и индукции сонливости. Начало седативного действия может наблюдаться уже через 15 минут после внутримышечного введения. Интересно, что 100 мг хлорпромазина по седативному эффекту эквивалентны 2 мг лоразепама, что говорит о его значительной мощности. Однако толерантность к седативному и гипотензивному эффектам может развиваться уже через 1 неделю.
• Противорвотное действие: Аминазин эффективно подавляет тошноту и рвоту, что делает его ценным средством в различных клинических ситуациях.

Помимо этих ключевых эффектов, аминазин обладает рядом дополнительных свойств: он значительно усиливает действие снотворных, анальгетиков и местных анестетиков, что позволяет снижать дозировки этих препаратов при комбинированной терапии. Также он снижает артериальное давление, уменьшает проницаемость капилляров и проявляет слабое антигистаминное действие. В зависимости от дозы, аминазин способен оказывать действие от легкого седативного до выраженного нейроплегического.

Механизмы антипсихотического и других эффектов

Молекулярные механизмы, лежащие в основе столь широкого спектра действия аминазина, комплексны и связаны с его взаимодействием с различными нейромедиаторными системами.

Главный механизм антипсихотического действия аминазина обусловлен блокадой постсинаптических дофаминергических рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга, в частности, D₂-рецепторов. Считается, что именно чрезмерная активность дофаминовой системы в этих областях играет ключевую роль в развитии продуктивной симптоматики психозов. Блокируя эти рецепторы, аминазин снижает дофаминергическую передачу и тем самым купирует психотические проявления.

Однако действие аминазина не ограничивается только дофаминовой системой. Он также блокирует:

• Центральные адренергические рецепторы: Эта блокада является основной причиной седативного действия аминазина.
• Гистаминовые H₁-рецепторы: Блокада этих рецепторов также вносит вклад в седативный эффект.
• D₂-рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка (CTZ): Угнетение или блокада этих рецепторов обусловливает выраженное центральное противорвотное действие аминазина.
• ɑ-адренорецепторы: Блокада периферических ɑ-адренорецепторов приводит к снижению артериального давления.
• Серотонинергические и мускариновые рецепторы: Аминазин обладает антагонистической активностью в отношении этих рецепторов, что также вносит вклад в его общий фармакологический профиль.

Кроме того, аминазин подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса, что приводит к ряду эндокринных изменений, таких как увеличение секреции пролактина.

Токсикодинамические аспекты и побочные эффекты, связанные с механизмом действия

Механизмы действия аминазина, которые обеспечивают его терапевтические эффекты, одновременно лежат в основе его побочных действий. Это классический пример того, как фармакологическая активность оборачивается токсичностью при дисбалансе.

1. Экстрапирамидные расстройства: Блокада дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах мозга обеспечивает антипсихотический эффект. Однако дофаминовые рецепторы также играют критическую роль в двигательной системе (нигростриарный путь). Блокада этих рецепторов в базальных ганглиях приводит к развитию экстрапирамидных расстройств (ЭПР) — комплексу двигательных нарушений, включающих дистонию, акатизию, паркинсонизм (ригидность, тремор, брадикинезия) и позднюю дискинезию. Эти ЭПР являются одним из наиболее характерных и неприятных побочных эффектов типичных нейролептиков, к которым относится аминазин.
2. Гиперпролактинемия: Блокада дофаминовых рецепторов в гипоталамусе и гипофизе нарушает дофаминовый контроль над секрецией пролактина. Дофамин в норме ингибирует высвобождение пролактина. Таким образом, его блокада приводит к увеличению секреции пролактина гипофизом, что проявляется гиперпролактинемией. Это может вызывать такие побочные эффекты, как галакторея (выделение молока из молочных желез), аменорея (отсутствие менструаций), гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), снижение либидо и остеопороз.
3. Гипотермическое действие: Связано с блокадой дофаминовых рецепторов в гипоталамусе, который является центром терморегуляции. Нарушение дофаминергической передачи в этой области может приводить к снижению температуры тела.

Эти примеры ярко демонстрируют, что фармакологическая активность и токсичность — это две стороны одной медали, зависящие от дозы, индивидуальных особенностей организма и специфики взаимодействия препарата с рецепторами в различных областях мозга и периферических тканях.

Терапевтическое применение и дозировки

Аминазин, несмотря на свои побочные эффекты, остается ценным инструментом в арсенале психиатров и других специалистов. Его применение охватывает широкий спектр состояний:

• Шизофрения и другие психические заболевания: Аминазин эффективно купирует продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации) и снижает психомоторное возбуждение.
• Психомоторное возбуждение: Быстрое седативное действие аминазина делает его полезным для купирования острого возбуждения при различных психических расстройствах.
• Подавление рвоты и икоты: Благодаря центральному противорвотному действию, аминазин применяется при неукротимой рвоте различного генеза, а также для купирования икоты.
• Уменьшение мышечного тонуса: В некоторых случаях аминазин может использоваться для снижения повышенного мышечного тонуса.

Типичные терапевтические дозы и схемы применения:

Показание	Путь введения	Начальная суточная доза	Схема увеличения дозы	Максимальная суточная доза	Особые примечания
Купирование психомоторного возбуждения, шизофрения	Перорально	25–100 мг (1–4 раза/день)	Увеличение на 25–50 мг каждые 3–4 дня	700–1000 мг (в резистентных случаях до 1200–1500 мг)	Антипсихотический эффект проявляется на 4-7 день. При высоких дозах суточную дозу делят на 4 части, последнюю перед сном. Длительность курса высоких доз не более 1-1,5 месяца.
Подавление тошноты и рвоты	Перорально	Взрослые: 25 мг каждые 4–6 часов	—	—	Дети (с 12 лет): 0,55 мг/кг или 15 мг/м2 поверхности тела каждые 4–6 часов. При массе до 46 кг не превышать 75 мг/сутки.
Седация (начало действия)	Внутримышечно	—	—	—	Начало седативного эффекта через 15 минут. Толерантность к седативному и гипотензивному эффектам может развиваться через 1 неделю.

Важно отметить, что все дозировки должны подбираться индивидуально под строгим контролем врача, учитывая возраст пациента, тяжесть состояния, сопутствующие заболевания и переносимость препарата.

Сравнительный анализ аминазина с другими нейролептиками

Аминазин является прототипом, «первооткрывателем» среди типичных нейролептиков первого поколения. Его появление открыло дверь для создания целого класса препаратов, но и задало вектор для поиска более совершенных средств.

Основные характеристики типичных нейролептиков (включая аминазин):

• Механизм действия: Преимущественно выраженная блокада дофаминовых D₂-рецепторов.
• Эффективность: Высокоэффективны в отношении продуктивной психотической симптоматики (галлюцинации, бред, психомоторное возбуждение).
• Побочные эффекты: Характерен высокий риск развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и гиперпролактинемии. Также выражены антихолинергические и седативные эффекты.

Сравнение аминазина с другими типичными нейролептиками:

Признак	Аминазин	Галоперидол	Трифлуоперазин	Сульпирид (в высоких дозах)
Химическая группа	Фенотиазин (алифатическое)	Бутирофенон	Фенотиазин (пиперазиновое)	Замещенный бензамид
Антипсихотический эффект	Выраженный	Очень выраженный	Выраженный	Выраженный
Седативный эффект	Очень выраженный	Умеренный	Умеренный	Слабый
Противорвотный эффект	Выраженный	Выраженный	Выраженный	Умеренный
Экстрапирамидные расстройства (ЭПР)	Высокий риск	Очень высокий риск	Высокий риск	Умеренный риск
Гиперпролактинемия	Высокий риск	Высокий риск	Высокий риск	Высокий риск
Антихолинергические эффекты	Выраженные	Умеренные	Слабые	Отсутствуют/слабые
Ортостатическая гипотензия	Выраженная	Умеренная	Слабая	Отсутствует

Уникальные особенности и ограничения аминазина:

• Сильный седативный компонент: Делает его особенно полезным при остром психомоторном возбуждении, но также может быть ограничивающим фактором при длительном применении из-за сонливости и вялости.
• Выраженные антихолинергические эффекты: Могут быть причиной таких неприятных побочных эффектов, как сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации, а в пожилом возрасте – делирий.
• Высокий риск ортостатической гипотензии: Связан с блокадой ɑ-адренорецепторов, что требует осторожности, особенно у пожилых пациентов.
• Фотосенсибилизация и пигментация кожи: Является характерной чертой фенотиазинов, требующей защиты от солнца.

По сравнению с более поздними, «атипичными» нейролептиками (второго поколения), аминазин имеет более высокий профиль ЭПР и гиперпролактинемии, но его эффективность в купировании острого психоза и седативный эффект остаются востребованными в определенных клинических ситуациях, особенно в условиях неотложной психиатрии.

Отравления аминазином, побочные эффекты и методы детоксикации

Как и любой мощный фармакологический агент, аминазин обладает значительным потенциалом для токсического воздействия, особенно при передозировке или длительном неконтролируемом применении. Понимание спектра его токсичности, клинических проявлений и адекватных методов детоксикации является критически важным для каждого специалиста.

Токсичность и летальные дозы

Оценка токсичности лекарственных препаратов начинается с определения летальной дозы (ЛД₅₀) — дозы вещества, вызывающей гибель 50% подопытных животных. Для аминазина (хлорпромазина) при пероральном введении мышам ЛД₅₀ составляет около 300 мг/кг. Хотя эти данные не могут быть напрямую перенесены на человека, они дают представление об относительно высокой токсичности препарата.

Для человека установлены максимальные допустимые дозы, превышение которых значительно увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов и отравлений:

• Максимальная разовая доза для взрослых при приеме внутрь: 300 мг.
• Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь: 1500 мг.
• Максимальная разовая доза при парентеральном введении: 150 мг.
• Максимальная суточная доза при парентеральном введении: 1 г.

Превышение этих доз, преднамеренное или случайное, является основной причиной развития острой интоксикации.

Клинические проявления острой передозировки

Острая передозировка аминазином представляет собой серьезное состояние, требующее немедленной медицинской помощи. Клиническая картина характеризуется поражением множества систем организма, в основном центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.

Нейротоксическое действие:

• Изменения сознания: От сонливости, ступора до глубокой комы.
• Психомоторные нарушения: Ажитация (возбуждение) или, наоборот, заторможенность.
• Нарушения когнитивных функций: Спутанность сознания, дезориентация.
• Судороги: Могут возникать как прямое токсическое действие на ЦНС.
• Нарушения рефлексов: Арефлексия (отсутствие рефлексов) или гиперрефлексия (чрезмерные рефлексы).
• Мидриаз: Расширение зрачков.

Кардиотоксическое действие:

• Аритмии: Нарушения сердечного ритма, включая тахикардию (учащенное сердцебиение), желудочковые аритмии.
• Изменения на ЭКГ: Удлинение интервала QRS.
• Сердечная недостаточность: Нарушение насосной функции сердца.
• Снижение артериального давления (шок): Опасное для жизни падение АД.
• Фибрилляция желудочков, остановка сердца: Наиболее тяжелые и фатальные осложнения.

Другие системные проявления:

• Температурные нарушения: Гиперпирексия (значительное повышение температуры тела) или гипотермия (снижение температуры тела).
• Мышечная ригидность: Повышение тонуса мышц.
• Сухость во рту: Выраженный антихолинергический эффект.
• Нечеткость зрительного восприятия: Нарушение аккомодации.
• Желудочно-кишечные расстройства: Рвота.
• Респираторные нарушения: Отек легких, угнетение дыхания, вплоть до его остановки.

Основные побочные эффекты и антихолинергический синдром

Даже при приеме в терапевтических дозах аминазин может вызывать широкий спектр побочных эффектов, которые необходимо учитывать при назначении и мониторинге лечения.

Частые побочные эффекты (особенно в начале лечения):

• Сердечно-сосудистая система: Снижение артериального давления (ортостатическая гипотензия), учащение пульса (тахикардия).
• Центральная нервная система: Сонливость, головокружение, расстройства сна.
• Пищеварительная система: Сухость во рту, снижение аппетита, запоры.
• Зрение: Нечеткость зрения, парез аккомодации.
• Аллергические реакции: Фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к свету), мелкоточечные высыпания, генерализованная пятнисто-папулезная сыпь, зуд, ангионевротический отек лица и конечностей.

Антихолинергический синдром: Аминазин обладает сильным антихолинергическим действием, блокируя мускариновые рецепторы. Это проявляется в:

• Периферические симптомы: Сухость во рту, запоры, задержка мочи, тахикардия, нарушения эякуляции, фригидность.
• Центральные симптомы (при высоких дозах или чувствительности): Нарушения когнитивных функций (внимания, памяти), общее торможение ЦНС, спутанность сознания, галлюцинации, делирий. Развитие выраженного антихолинергического синдрома является неотложным состоянием.

Долгосрочные и редкие побочные эффекты

При длительном приеме аминазина могут развиваться более серьезные и отсроченные побочные эффекты, требующие тщательного мониторинга.

• Нарушения кроветворения: Угнетение костномозгового кроветворения, проявляющееся лимфо- и лейкопенией, анемией, агранулоцитозом. Агранулоцитоз – это крайне опасное состояние, требующее немедленной отмены препарата и госпитализации. Также возможна гиперкоагуляция.
• Эндокринные нарушения: Гиперпролактинемия (аменорея, галакторея, гинекомастия, приапизм), увеличение массы тела.
• Поражение органов:
  • Печень: При имеющейся печеночной недостаточности аминазин может спровоцировать печеночную кому.
  • Почки: Возможно развитие нефротического синдрома, олигурии.
  • Глаза: Помутнение хрусталика и роговицы, атрофия зрительного нерва (в редких случаях).
  • Кожа: Пигментация кожи (меланоз) при длительном применении.
• Желудочно-кишечные расстройства: Тошнота, рвота, диарея, парез кишок.
• Неврологические осложнения: В единичных случаях могут возникать судороги и злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – редкое, но потенциально смертельное осложнение, характеризующееся высокой температурой, выраженной мышечной ригидностью, изменением психического статуса, вегетативной дисфункцией.

Для предупреждения этих смертельно опасных осложнений необходим постоянный контроль картины крови (включая индекс протромбина), а также функций печени и почек на протяжении всего курса лечения аминазином.

Методы детоксикации и неотложная помощь

При отравлении аминазином требуется немедленная и комплексная медицинская помощь, направленная на поддержание жизненно важных функций и ускорение выведения токсина.

Общие принципы детоксикации:

1. Прекращение введения препарата: Немедленная отмена аминазина.
2. Промывание желудка: При пероральном отравлении, если пациент в сознании и может сотрудничать.
3. Применение активированного угля: Для адсорбции оставшегося препарата в ЖКТ. Доза: 0,5–1 г/кг.
4. Симптоматическая и поддерживающая терапия:
   • Поддержание проходимости дыхательных путей: При угнетении дыхания — искусственная вентиляция легких.
   • Коррекция гипотензии: Введение внутривенных растворов (физиологический раствор, коллоиды), вазопрессоров (например, норадреналин), но избегать адреналина из-за его парадоксального действия в присутствии фенотиазинов.
   • Коррекция сердечных аритмий: Специфическая антиаритмическая терапия.
   • Контроль температуры тела: При гиперпирексии — физическое охлаждение, при гипотермии — согревание.
   • Противосудорожная терапия: Бензодиазепины (диазепам, лоразепам) при судорогах.
   • Коррекция водно-электролитного баланса.

Протоколы лечения специфических осложнений:

• Экстрапирамидные расстройства (дискинезии): Применяют антипаркинсонические средства, такие как бипериден. Для быстрого купирования дискинезий может использоваться подкожное введение 2 мл 20% раствора кофеин-бензоата натрия и 1 мл 0,1% раствора атропина. Кофеин-бензоат натрия стимулирует ЦНС, а атропин является антихолинергическим средством, блокирующим избыточную холинергическую активность, возникающую при блокаде дофаминовых рецепторов.
• Антихолинергический синдром: В тяжелых случаях может быть показано введение физостигмина — ингибитора ацетилхолинэстеразы, который увеличивает уровень ацетилхолина и противодействует эффектам аминазина.
• Злокачественный нейролептический синдром: Требует немедленной отмены аминазина, интенсивной поддерживающей терапии, снижения температуры, регидратации. Специфическое лечение может включать применение дантролена (миорелаксант) и бромокриптина (агонист дофаминовых рецепторов).
• Агранулоцитоз: Немедленная отмена препарата и неотложная госпитализация в стерильные условия, назначение антибиотиков широкого спектра действия для профилактики инфекций.

Эффективность детоксикации напрямую зависит от скорости начала оказания помощи и адекватности предпринимаемых мер.

Токсикокинетика аминазина

Токсикокинетика — это динамика движения ксенобиотика в организме, включающая всасывание (абсорбцию), распределение, метаболизм и выведение. Для аминазина, как для любого психотропного препарата, эти процессы имеют свои особенности, определяющие его клиническое действие и возможности аналитической идентификации.

Абсорбция и биодоступность

Путь введения аминазина существенно влияет на скорость и полноту его абсорбции.

• При приеме внутрь (перорально): Аминазин плохо и не полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Это связано с его липофильностью и выраженным эффектом «первого прохождения» через печень, где значительная часть препарата метаболизируется до того, как достигнет системного кровотока. В результате, биодоступность аминазина после приема внутрь составляет около 50%. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) после перорального приема достигается относительно медленно — через 2-4 часа.
• При внутримышечном введении: Препарат всасывается хорошо и быстро, минуя «первое прохождение» через печень в такой же степени. Это обеспечивает более высокую и предсказуемую биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови после внутримышечного введения достигается значительно быстрее — через 1-2 часа.

Интересно, что аминазин может быть обнаружен в крови в незначительном количестве уже через 15 минут после введения терапевтической дозы, что говорит о достаточно быстром начальном проникновении в системный кровоток, особенно при парентеральном введении.

Распределение в организме

После всасывания аминазин активно распределяется по тканям и органам.

• Связывание с белками плазмы: Аминазин обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, составляющей 90-99%. Это означает, что лишь небольшая часть препарата находится в свободной, фармакологически активной форме. Высокое связывание с белками также может быть причиной лекарственных взаимодействий, когда другие препараты, имеющие высокое сродство к белкам, вытесняют аминазин, увеличивая его свободную фракцию и потенциально усиливая эффекты.
• Широкое распределение и накопление: Препарат широко распределяется в организме благодаря своей липофильной природе. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая высоких концентраций в центральной нервной системе. Более того, его концентрация в головном мозге часто выше, чем в плазме крови, что объясняет его выраженное центральное действие.
• Накопление в липидосодержащих тканях: Аминазин быстро выводится из кровяного русла и неравномерно накапливается в различных органах. Благодаря своей липофильности, он активно накапливается в жировой ткани и других тканях, богатых липидами (например, в ЦНС, печени, легких, почках). В исследованиях на животных наибольшие остаточные количества обнаруживались в легких, почках и печени, а в мышцах препарат сохранялся в течение 12-48 часов. Это накопление объясняет длительность действия аминазина и возможность его обнаружения в тканях спустя значительное время после прекращения приема.

Метаболизм

Аминазин является классическим примером препарата, подвергающегося интенсивному метаболизму. Основным органом метаболизма является печень, где препарат претерпевает многочисленные биотрансформации.

• Интенсивный метаболизм в печени: Как уже упоминалось, аминазин подвергается значительному эффекту «первого прохождения» через печень, где метаболизируется до того, как попасть в системный кровоток.
• Основные пути метаболизма: Метаболизм аминазина крайне сложен и многообразен, включает следующие основные пути:
  • Окисление (30%): В основном гидроксилирование бензольного кольца, ведущее к образованию гидроксилированных метаболитов.
  • Гидроксилирование (30%): Образование 7-гидроксихлорпромазина и других гидроксилированных производных.
  • N-деметилирование (20%): Отщепление метильных групп от атома азота боковой цепи, приводящее к образованию десметилхлорпромазина (норахлорпромазина) и дидесметилхлорпромазина.
  • Разрыв боковой цепи и другие превращения: Менее значимые пути, но также способствующие образованию большого числа метаболитов.
• Образование метаболитов: Всего выделено около 20 метаболитов аминазина. Главными метаболитами у человека являются 7-оксипроизводное (7-гидроксихлорпромазин), десмонометиламиназин (норахлорпромазин) и соответствующие сульфоксиды (например, хлорпромазин сульфоксид).
• Фармакологическая активность метаболитов: Важно отметить, что некоторые гидроксилированные метаболиты аминазина (например, 7-гидроксихлорпромазин) сохраняют фармакологическую активность, внося вклад в общий терапевтический и токсический эффект. Эти активные метаболиты в дальнейшем инактивируются путем связывания с глюкуроновой кислотой (глюкуронизация) или дальнейшего окисления с образованием неактивных сульфоксидов. Сульфоксиды, как правило, фармакологически неактивны.

Выведение и период полувыведения

Выведение аминазина и его метаболитов из организма происходит по нескольким основным путям.

• Пути выведения: Основными путями являются почки (с мочой), а также с калом и желчью.
• Скорость выведения: За сутки выводится около 20% принятой дозы. При этом лишь 1-6% дозы выделяется почками в неизмененном виде. Большая часть выводится в виде метаболитов.
• Период полувыведения (T_1/2): Это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается вдвое. Для аминазина период полувыведения составляет от 15 до 30 часов, в среднем около 30 часов. Относительно длительный период полувыведения обусловливает возможность одно- или двукратного приема препарата в сутки и объясняет постепенное развитие эффекта.
• Длительное обнаружение метаболитов: Из-за интенсивного метаболизма и накопления в липидосодержащих тканях, следы метаболитов аминазина можно обнаружить в моче в течение длительного времени — до 12 месяцев и более после прекращения лечения. Это имеет огромное значение для судебно-токсикологической экспертизы и мониторинга соблюдения режима лечения.

Понимание токсикокинетики аминазина позволяет прогнозировать его поведение в организме, оценивать риски накопления, разрабатывать оптимальные режимы дозирования и интерпретировать результаты аналитических исследований.

Методы аналитической идентификации аминазина в биологических средах

В клинической и судебно-токсикологической практике точная и чувствительная идентификация аминазина и его метаболитов в биологических средах играет ключевую роль. Это необходимо для подтверждения отравлений, мониторинга терапии, а также для судебно-медицинской экспертизы. Разработан целый арсенал методов, использующих различные физико-химические принципы.

Принципы идентификации

На начальных этапах аналитической идентификации, особенно для скрининговых исследований, используются простые и быстрые методы, основанные на химических реакциях и спектральных характеристиках.

• Цветные реакции с окислителями: Фенотиазины, благодаря своей химической структуре, склонны к окислению, что сопровождается образованием окрашенных продуктов. Это свойство используется для их качественного обнаружения.
  • С хлоридом железа (III) (FeCl₃) фенотиазин дает характерную зеленую окраску.
  • С перекисью водорода (H₂O₂) в кислой среде (например, H₂SO₄) наблюдается красная окраска.

  Эти реакции являются быстрыми и могут служить первичным тестом на наличие фенотиазинов.

• Спектральные характеристики метаболитов: Метаболиты аминазина также обладают характерными спектрами поглощения. Например, сульфоксид аминазина, один из основных метаболитов, в 0,1 н. растворе серной кислоты имеет максимумы поглощения при 239, 274, 300 и 341 нм. Эти данные используются для его идентификации и количественного определения с помощью УФ-спектрофотометрии.

Хроматографические методы

Хроматографические методы являются «золотым стандартом» в аналитической токсикологии благодаря их высокой разрешающей способности, чувствительности и возможности разделения сложных смесей.

• Тонкослойная хроматография (ТСХ): Это простой и экономичный метод, широко используемый для скрининга. Он позволяет быстро разделить аминазин и его метаболиты из экстрактов биологических матриц. Идентификация проводится по значениям факторов удерживания (R_f) и цветным реакциям с проявителями. ТСХ часто используется как первичный метод для подтверждения наличия фенотиазинов перед более сложными и дорогостоящими анализами.
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): Один из наиболее мощных и универсальных методов для количественного и качественного определения аминазина и его метаболитов. ВЭЖХ позволяет достичь высокой чувствительности и точности. Различные типы колонок (обращенно-фазовые, ионообменные) и детекторов (УФ-детектор, флуоресцентный детектор, масс-спектрометрический детектор) могут быть использованы для оптимизации анализа. ВЭЖХ особенно ценна для разделения структурно близких метаболитов.
• Газовая хроматография (ГХ): Используется для определения термически стабильных и летучих соединений. Для аминазина и его метаболитов часто требуется предварительная дериватизация (например, силилирование) для повышения летучести и стабильности. ГХ часто комбинируется с масс-спектрометрией (ГХ-МС), что обеспечивает очень высокую специфичность и чувствительность. ГХ-МС является одним из наиболее надежных методов для идентификации и количественного определения аминазина в биологических объектах, поскольку позволяет не только разделять вещества, но и определять их молекулярную массу и фрагментные ионы, что дает уникальный «отпечаток» молекулы.

Спектральные и электрофоретические методы

Помимо хроматографии, для аналитического определения аминазина применяются и другие методы.

• Спектральные методы:
  • УФ-спектрофотометрия: Как уже упоминалось, характерные максимумы поглощения аминазина и его метаболитов в УФ-диапазоне используются для их количественного определения. Метод прост, но менее специфичен, чем хроматографические методы, особенно при наличии других поглощающих веществ в образце.
  • Флуориметрия: Некоторые фенотиазины и их метаболиты обладают флуоресцентными свойствами, что позволяет использовать флуориметрию для их высокочувствительного определения.
• Электрофорез: Различные варианты электрофореза, такие как капиллярный электрофорез (КЭ), также могут быть применены для разделения и идентификации фенотиазинов. КЭ обеспечивает высокую эффективность разделения и малый расход образца, но требует специализированного оборудования.

Эти методы, особенно в комбинации, позволяют проводить комплексный и надежный судебно-химический анализ аминазина в биологических средах (кровь, моча, ткани), что крайне важно для постановки точного диагноза отравления и принятия адекватных медицинских и правовых решений.

Значение примесей и стандартных образцов

В аналитической токсикологии, как и в любой области точных измерений, критическое значение имеют стандартные образцы и контроль качества.

• Использование примесей хлорпромазина: Для разработки и валидации аналитических методов, а также для контроля качества при производстве хлорпромазина, активно используются его примеси. Эти примеси помогают установить специфичность метода, его способность разделять целевое вещество от сопутствующих компонентов и продуктов разложения. Изучение профиля примесей также важно для оценки стабильности препарата.
• Эталонные стандарты: Продукты, такие как хлорпромазина гидрохлорид с высокой степенью чистоты, применяются как эталонные стандарты. Они обеспечивают прослеживаемость измерений по фармакопейным стандартам (например, USP — Фармакопея США или EP — Европейская Фармакопея). Использование таких стандартов гарантирует точность количественных определений и сопоставимость результатов между различными лабораториями.

Таким образом, аналитическая идентификация аминазина — это многоступенчатый процесс, использующий целый спектр современных химических и инструментальных методов, каждый из которых вносит свой вклад в точность и надежность анализа.

Заключение

Аминазин, также известный как хлорпромазин, без преувеличения, является одной из веховых молекул в истории медицины. Синтезированный в середине XX века, он стал первым нейролептиком, революционизировавшим психиатрию и дав мощный толчок развитию психофармакологии. Этот препарат, производное фенотиазина, продемонстрировал уникальный спектр фармакологического действия, включающий выраженное антипсихотическое, седативное и противорвотное свойства, что сделало его незаменимым в лечении тяжелых психических расстройств и ряда других клинических состояний.

Однако, как и многие высокоактивные ксенобиотики, аминазин обладает значительным токсикологическим потенциалом. Его комплексная токсикодинамика обусловлена неселективной блокадой различных рецепторов – дофаминовых, адренергических, гистаминовых и мускариновых – что приводит к широкому спектру побочных эффектов, от экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии до тяжелых кардиотоксических и нейротоксических проявлений при передозировке. Детальное понимание этих молекулярных механизмов является ключом к прогнозированию как терапевтических, так и нежелательных эффектов, и именно поэтому столь важно тщательное дозирование.

Токсикокинетика аминазина характеризуется плохой абсорбцией при пероральном приеме, интенсивным метаболизмом в печени с образованием множества активных и неактивных метаболитов, а также широким распределением в липидосодержащих тканях. Длительный период полувыведения и возможность обнаружения метаболитов в моче до 12 месяцев и более после прекращения приема подчеркивают его стойкость в организме, что имеет критическое значение для клинического мониторинга и судебно-токсикологических исследований.

В области аналитической токсикологии аминазин остается важным объектом изучения. Современные методы, такие как тонкослойная, высокоэффективная жидкостная и газовая хроматография (особенно ГХ-МС), в сочетании со спектральными и электрофоретическими подходами, позволяют эффективно идентифицировать и количественно определять аминазин и его метаболиты в различных биологических средах. Эти методы необходимы для диагностики отравлений, контроля качества лекарственных средств и проведения научных исследований.

В заключение, изучение аминазина является ярким примером междисциплинарного подхода, объединяющего фармакологию, токсикологию, медицинскую химию и аналитическую химию. Он служит не только важным терапевтическим средством, но и ценной моделью для понимания сложных взаимодействий ксенобиотиков с живым организмом, а также для дальнейшего развития методов анализа и детоксикации. Его история и характеристики продолжают вдохновлять исследователей на поиск новых, более безопасных и эффективных психотропных препаратов, сохраняя при этом его статус как краеугольного камня в истории фармакологии.

Список использованной литературы

1. Альберт, А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в 2 т. Т. 1. Москва: Медицина, 1989. 400 с.
2. Альберт, А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в 2 т. Т. 2. Москва: Медицина, 1989. 432 с.
3. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. Т. 1. Санкт-Петербург: Бином-Невский диалект, 1998. 608 с.
4. Крамаренко, В.Ф. Токсикологическая химия. Киев: Выща шк. Головное изд-во, 1989. 447 с.
5. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / под ред. А.Г. Гилмана. Москва: Практика, 2006. 1048 с.
6. Куценко, С.А. Основы токсикологии. Санкт-Петербург, 2002.
7. Лепахин, В.К., Белоусов, Ю.Б., Моисеев, В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. Москва: УДН, 1988. 445 с.
8. Маркова, И.В., Михайлов, И.Б., Неженцев, М.В. Фармакология. Санкт-Петербург: Фолиант, 2001. 416 с.
9. Перельман, Я.М. Анализ лекарственных форм. Ленинград: МедГИЗ, 1961. 606 с.
10. Судебно-медицинское исследование трупа / под ред. А.П. Громова, А.В. Капустина. Москва: Медицина, 1991. 320 с.
11. Токсикологическая химия / под ред. Т.В. Плетневой. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 512 с.
12. Фармацевтическая химия / под ред. А.П. Арзамасцева. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 640 с.
13. Швайкова, М.Д. Токсикологическая химия. Москва: Медицина, 1975. 376 с.
14. Энтони, П.К. Секреты фармакологии. Москва: МИА, 2004. 384 с.
15. Яхонтов, Л.П., Глушков, Р.Г. Синтетические лекарственные средства / под ред. Л.Г. ИАТРАДЗЕ. Москва: Медицина, 1983. 272 с.
16. Clerke’s isolation and identification of drugs in phapmaceuticals, body fluids and post mortars material. London: The Pharmaceutical Press, 1986. 1684 p.
17. Аминазин: инструкция, цены, аналоги, как принимать — все про препарат. URL: https://compendium.com.ua/dec/266005/ (дата обращения: 16.10.2025).
18. Аминазин — первый в истории нейролептик. URL: https://rosa.clinic/blog/aminazin-pervyy-v-istorii-neyroleptik/ (дата обращения: 16.10.2025).
19. Фенотиазины // Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева; под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.А. Куликова. Москва: ВЕДАНТА, 2015. URL: https://www.rlsnet.ru/lexicon/fenotiaziny (дата обращения: 16.10.2025).
20. Аминазин (Хлорпромазин) — показания к применению, побочные эффекты, отзывы. URL: https://psy.farm/drugs/aminazin/ (дата обращения: 16.10.2025).
21. Аминазин // Химическая энциклопедия. URL: https://www.xumuk.ru/encyklopedia/196.html (дата обращения: 16.10.2025).
22. § 54. Аминазин // Токсикологическая химия. URL: https://www.xumuk.ru/toxicol/2_10.html (дата обращения: 16.10.2025).
23. Общая характеристика ксенобиотика — Препарат аминазин. URL: https://studfile.net/preview/7926955/page:6/ (дата обращения: 16.10.2025).
24. Хлорпромазин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1127.htm (дата обращения: 16.10.2025).
25. История препаратов: аминазин (хлорпромазин). URL: https://med-history.livejournal.com/15286.html (дата обращения: 16.10.2025).
26. Первый нейролептик – аминазин Анри Лабори и Поль Шарпантье 1950 год. URL: https://optikamed.ru/pervyy-neyroleptik-aminazin-anri-labori-i-pol-sharpante-1950-god.html (дата обращения: 16.10.2025).
27. История аминазина. URL: https://apteka.ru/info/articles/istoriya-aminazina/ (дата обращения: 16.10.2025).
28. Фенотиазин // Химическая энциклопедия. URL: https://xumuk.ru/encyklopedia/2/5015.html (дата обращения: 16.10.2025).
29. Производные фенотиазина. URL: https://studfile.net/preview/5549887/page:2/ (дата обращения: 16.10.2025).
30. 2.1.3.5.1. Нейролептические средства // Фармакология / под ред. Ю.Ф. Крылова и В.М. Бобырева. Москва, 1999. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2478.htm (дата обращения: 16.10.2025).
31. Хлорпромазин: инструкция по применению, аналоги, статьи. URL: https://www.medvestnik.ru/drugs/hlorpromazin (дата обращения: 16.10.2025).
32. Гидрохлорид Хлорпромазин. CAS#: 69-09-0. URL: https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_RU_CB3670989.htm (дата обращения: 16.10.2025).
33. Аминазин: инструкция по применению, классификация, статьи. URL: https://www.medvestnik.ru/drugs/aminazin (дата обращения: 16.10.2025).
34. Аминазин инструкция по применению, состав, побочные эффекты, показания, противопоказания, форма выпуска. URL: https://www.asna.ru/catalog/aminazin/ (дата обращения: 16.10.2025).
35. Хлорпромазин — Википедия. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D0%BB%D0%BE%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B0%D0%B7%D0%B8%D0%BD (дата обращения: 16.10.2025).
36. Фенотиазин — Википедия. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%B0%D0%B7%D0%B8%D0%BD (дата обращения: 16.10.2025).
37. Что такое ксенобиотики? // Поликлиника Профессионал. URL: https://prof125.ru/statyi/chto-takoe-ksenobiotiki.html (дата обращения: 16.10.2025).
38. Ксенобиотики (ксенотоксины) // Справочник терминов Anti-Age Expert. URL: https://antiageexpert.com/encyclopedia/ksenobiotiki-ksenotoksiny/ (дата обращения: 16.10.2025).
39. Понятие ксенобиотиков. Их классификация. URL: https://studfile.net/preview/4106519/page:2/ (дата обращения: 16.10.2025).
40. Значение слова «ксенобиотик» // Карта слов. URL: https://kartaslov.ru/%D0%B7%D0%BD%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0/%D0%BA%D1%81%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B1%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BA (дата обращения: 16.10.2025).
41. ФЕНОТИАЗИН // Ataman Kimya. URL: https://www.atamankimya.com/ru/phenothiazine (дата обращения: 16.10.2025).
42. Фенотиазиновые нейролептики — Википедия. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%B0%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B5_%D0%BD%D0%B5%D0%B9%D1%80%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B8 (дата обращения: 16.10.2025).
43. Синонимы к слову «аминазин» на TEXT.RU. URL: https://text.ru/synonym/aminazin (дата обращения: 16.10.2025).
44. Синонимы к слову АМИНАЗИН // Карта слов. URL: https://kartaslov.ru/%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D0%BC%D1%8B-%D0%BA-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D1%83/%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%BD%D0%B0%D0%B7%D0%B8%D0%BD (дата обращения: 16.10.2025).