Проектирование производства спиртового раствора «Меновазин»: Технический регламент, материальный баланс и расчет оборудования по стандартам GMP

Введение: Цели, задачи и нормативно-правовое обоснование проекта

Проектирование нового фармацевтического производства, даже для относительно простой лекарственной формы, такой как спиртовой раствор, представляет собой комплексную инженерную задачу, требующую строгого соблюдения отраслевых стандартов. Данный проект, разработанный в рамках квалификационной академической работы, направлен на создание исчерпывающего технического регламента для производства спиртового раствора «Меновазин» (Menovasin).

Актуальность разработки заключается в необходимости точного перевода фармацевтической прописи в масштабируемый промышленный процесс, который гарантирует качество и безопасность конечного продукта, следовательно, он становится фундаментальным документом для старта строительства.

Основными задачами проекта являются:

1. Фармацевтико-технологическое обоснование состава и выбора метода производства.
2. Разработка детальной технологической схемы.
3. Проведение точного постадийного расчета материального баланса, включая критические технологические факторы, такие как контракция растворителя и потери на испарение.
4. Обоснование выбора основного технологического оборудования и спецификация требований GMP и техники безопасности (ТБ).

Проект базируется на требованиях действующих нормативных документов: Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ), Правил Надлежащей Производственной Практики (GMP ЕАЭС/РФ), а также отраслевых стандартов (ГОСТ, ОСТ) на проектирование химико-фармацевтических производств.

Фармацевтико-технологическое обоснование: Состав и свойства продукта

Ключевой тезис: Дать точное определение Меновазина, его комбинированного действия и обосновать выбор лекарственной формы.

«Меновазин» представляет собой комбинированное лекарственное средство для наружного применения, классифицируемое как местноанестезирующий препарат. Его эффективность обеспечивается синергичным действием трех активных компонентов: ментола, прокаина и бензокаина, растворенных в этиловом спирте. Выбор спиртового раствора в качестве лекарственной формы обоснован высокой растворимостью действующих веществ в этаноле, а также его дезинфицирующими и проникающими свойствами, что способствует быстрому наступлению терапевтического эффекта, что критически важно для препаратов наружного применения. Производство относится к категории жидких нестерильных лекарственных форм.

Компонентный состав и фармакопейные требования к сырью

Точный состав раствора «Меновазин» для производства 100 мл готового продукта (согласно стандартной прописи) выглядит следующим образом:

Компонент	Назначение	Содержание на 100 мл	Фармакопейный Стандарт
Рацементол (Menthol)	АДВ (Местное раздражающее, отвлекающее)	2,5 г	ФС/ОФС ГФ РФ
Прокаина гидрохлорид (Novocain)	АДВ (Местноанестезирующее)	1,0 г	ФС/ОФС ГФ РФ
Бензокаин (Benzocaine)	АДВ (Местноанестезирующее)	1,0 г	ФС/ОФС ГФ РФ
Спирт этиловый 70% (Ethanol 70%)	Вспомогательное вещество (Растворитель)	До 100 мл	ФС.2.1.0178.18 (ГФ РФ XIV)

Качество каждого компонента должно быть подтверждено соответствующими сертификатами анализа и соответствовать требованиям действующих Фармакопейных статей ГФ РФ. Особое внимание уделяется вспомогательному веществу — Этанолу 70%, который должен соответствовать статье ФС.2.1.0178.18, регламентирующей содержание спирта, плотность, а также предельное содержание примесей, таких как сивушные масла и альдегиды. Невыполнение этих требований ставит под угрозу стабильность и безопасность всей серии.

Физико-химические основы процесса: Растворимость и эффект контракции

Процесс производства раствора «Меновазин» основан на получении истинного раствора путем растворения твердых лекарственных веществ в органическом растворителе.

1. Растворимость: Все три активных компонента обладают высокой растворимостью в 70% этиловом спирте, что исключает необходимость в использовании солюбилизаторов, поверхностно-активных веществ (ПАВ) или нагревания.

• Ментол: Представляет собой летучее кристаллическое вещество, хорошо растворимое в этаноле.
• Прокаина гидрохлорид и Бензокаин: Анестетики, также хорошо растворимые в водно-спиртовых смесях.

2. Эффект контракции (сжатия): Критически важным инженерным аспектом при проектировании производства спиртовых растворов является учет контракции. Поскольку в производстве используется не готовый 70% этанол, а его разведение из более концентрированного (например, 96%) спирта очищенной водой, происходит уменьшение общего объема смеси. Именно поэтому точное объемное дозирование становится приоритетом, а не простым массовым взвешиванием.

Расчет контракции объема:

Допустим, нам необходимо приготовить 1000 мл (V_кон) 70% этанола из 96% этанола (V_исх) и воды очищенной (V_воды).

Общий принцип разведения этанола:
Для получения V_кон раствора концентрации C_кон из исходного V_исх концентрации C_исх используют закон смешивания:

V_исх * C_исх = V_кон * C_кон

Математически, для получения 1000 мл 70% этанола из 96% этанола требуется:

V_исх = (1000 мл * 70%) / 96% ≈ 729,17 мл

Если бы контракции не было, объем воды составил бы: 1000 мл — 729,17 мл = 270,83 мл.

Однако, согласно таблицам спиртометрии (например, таблице Тралле), при смешивании 729,17 мл 96% этанола с 270,83 мл воды, объем смеси будет меньше 1000 мл (произойдет сжатие). Это явление требует компенсации.

Пример из практики (детализация контракции):
Для приготовления 1000 мл 70% спирта требуется взять не 729,17 мл 96% этанола, а больше, или скорректировать объем воды. Более корректный подход: взять 729,17 мл 96% спирта и довести смесь водой до конечного объема 1000 мл в мерном сосуде.

Вывод для проектирования:
В процессе проектирования необходимо использовать мерные емкости (реакторы) с точной калибровкой, а приготовление 70% этанола всегда должно осуществляться по объему (доведение до метки), а не простым сложением расчетных объемов, чтобы компенсировать эффект контракции (около 3,7% для данного разведения). Этот объемный учет должен быть зафиксирован в материальном балансе как требуемый объем растворителя.

Технологическая схема и выбор метода производства

Ключевой тезис: Представить технологию производства как серию последовательных, контролируемых стадий, осуществляемых масс-объемным способом.

Производство «Меновазина» относится к технологии жидких лекарственных средств, получаемых массо-объемным способом — твердые вещества (АДВ) дозируются по массе, а растворитель (Этанол 70%) — по объему. Это обеспечивает точность дозирования активных компонентов и соответствие конечного продукта заявленному объемному содержанию. Почему мы должны строго следовать этому методу, если нам важна точность концентрации готового продукта?

Детальная блок-схема и последовательность технологических операций

Промышленный процесс производства спиртового раствора «Меновазин» включает шесть основных стадий, каждая из которых критически важна для обеспечения качества готового продукта:

№	Стадия	Описание процесса	Контролируемый параметр
1	Подготовка сырья и материалов	Взвешивание АДВ (Ментол, Прокаин, Бензокаин) на высокоточных весах. Разведение 96% этанола до 70% водой очищенной (контроль контракции и доведение до объема).	Масса АДВ, Объем и концентрация Этанола.
2	Приготовление раствора (Растворение)	В закрытом реакторе-смесителе при комнатной температуре в отмеренный объем 70% этанола последовательно вводятся и растворяются АДВ при постоянном перемешивании (Якорная мешалка).	Время перемешивания, Температура, Герметичность.
3	Контроль качества раствора in bulk	Отбор пробы для анализа на соответствие требованиям ФС: определение концентрации АДВ (титриметрическим или ВЭЖХ методом), плотность, pH (если применимо), прозрачность.	Соответствие нормативным показателям.
4	Осветляющая фильтрация	Перекачка раствора через фильтровальную установку для удаления механических примесей и частиц.	Степень очистки (прозрачность), Скорость фильтрации.
5	Розлив и Укупорка	Дозирование готового раствора в чистые, дезинфицированные флаконы (например, 50 мл) на автоматической линии. Укупорка полимерными или алюминиевыми колпачками.	Точность дозы (объем), Герметичность укупорки.
6	Маркировка и Упаковка	Нанесение вторичной маркировки, упаковка в потребительскую и транспортную тару.	Соответствие инструкции и стандартам маркировки.

Обоснование требований к фильтрации и аппаратурному оформлению

Фильтрация: Стадия осветляющей фильтрации (стадия 4) обязательна для удаления взвешенных частиц, которые могут появиться из-за неполного растворения или попадания пыли при загрузке. Для нестерильных спиртовых растворов, согласно отраслевым ТР, используется картриджная фильтрация с номинальным размером пор 1,0 мкм – 5,0 мкм. Выбор материала фильтра должен учитывать совместимость с этанолом (например, полипропилен или целлюлоза), чтобы не допустить химической деградации.

Аппаратурное оформление: Учитывая высокую летучесть растворителя (Этанол 70%), процесс должен быть максимально герметизирован. Таким образом, к основному оборудованию предъявляются следующие строгие требования:

• Реактор-смеситель: Должен быть выполнен из высококачественной нержавеющей стали AISI 316L (аустенитная сталь), обеспечивающей химическую инертность, легкость очистки и стойкость к санитарной обработке. Реактор должен иметь герметичную крышку, смотровое окно, рубашку для термостатирования (хотя для растворения Меновазина оно не требуется, оно может быть необходимо для мойки/дезинфекции) и быть оснащен якорной или пропеллерной мешалкой с регулируемой скоростью.
• Трубопроводы и насосы: Должны быть выполнены из AISI 316L, соединение — Tri-Clamp. Насосы — мембранные или перистальтические, исключающие возможность загрязнения продукта смазочными материалами или абразивами.

Расчет материального баланса производства

Ключевой тезис: Провести постадийный расчет МБ, учитывая нормы расхода и технологические потери, что является ключевым элементом проектной работы.

Расчет материального баланса (МБ) является основой для определения потребностей в сырье и вспомогательных материалах, а также для оценки экономической эффективности производства. Точное знание материальных потоков позволяет минимизировать отходы и оптимизировать закупки.

Принципы составления и основное уравнение материального баланса

Материальный баланс основан на фундаментальном законе сохранения массы. Для замкнутой системы, каковой является производственная серия, масса веществ, поступивших в процесс, должна быть равна массе веществ, вышедших из него.

Основное уравнение материального баланса:

G_исх = G_кон + G_пот

Где:

• G_исх — Суммарная масса исходных материалов, поступивших на стадию (или в серию).
• G_кон — Масса готового продукта (раствора in bulk или конечный продукт).
• G_пот — Суммарная масса материальных потерь (отходы, трата, испарение).

Технологическая трата (ε):
Потери G_пот выражаются через коэффициент технологической траты (ε), который показывает процентное отношение потерь к массе исходных материалов, необходимое для расчета запаса сырья:

ε = (G_пот / G_исх) * 100%

Расчет коэффициентов потерь и норм расхода

Для производства жидких нестерильных лекарственных форм потери G_пот складываются из двух основных видов:

1. Механические потери (G_мех): Остатки на стенках реакторов, трубопроводов, фильтрующих элементах, проливы при перекачке.
2. Физико-химические потери (G_{физ-хим}): Потери, связанные с испарением летучего растворителя (Этанола) при загрузке, перемешивании, фильтрации и розливе. Это наиболее значимый фактор потерь в данном производстве.

Принятие норматива потерь:
Для целей курсового проектирования, исходя из отраслевых стандартов для жидких нестерильных ЛС, принимаем общий коэффициент технологических потерь (ε) на всю серию в размере:

ε = 2,5%

Данный коэффициент учитывает как механическую трату, так и потери на испарение. Игнорирование этого коэффициента приведет к недопроизводству серии.

Постадийный и суммарный материальный баланс для заданной мощности

Предположим, что проектная мощность одной производственной серии составляет 1000 литров (1 000 000 мл) готового 70% раствора «Меновазин».

1. Расчет массы готового продукта (G_кон):
Плотность 70% этанола при 20°C составляет примерно ρ ≈ 0,885 г/мл (по справочным данным).

Масса 1 000 000 мл растворителя (Этанол 70%):

M_этанол = 1 000 000 мл * 0,885 г/мл = 885 000 г = 885 кг

Расчет массы АДВ для 1000 литров:
Согласно прописи (на 100 мл):

• Ментол: 2,5 г/100 мл → 25 кг на 1000 л
• Прокаин: 1,0 г/100 мл → 10 кг на 1000 л
• Бензокаин: 1,0 г/100 мл → 10 кг на 1000 л

Суммарная масса АДВ: G_АДВ = 25 кг + 10 кг + 10 кг = 45 кг

Масса готового раствора in bulk (без учета потерь):

G_кон⁰ = M_этанол + G_АДВ = 885 кг + 45 кг = 930 кг

2. Расчет требуемой массы исходных материалов (G_исх) с учетом потерь:
Требуемая масса исходных материалов (G_исх) с учетом ε = 2,5% потерь:

G_исх = G_кон⁰ / (1 - ε)

G_исх = 930 кг / (1 - 0,025) = 930 кг / 0,975 ≈ 953,85 кг

3. Расчет суммарных потерь (G_пот):

G_пот = G_исх - G_кон⁰ = 953,85 кг - 930 кг = 23,85 кг

4. Расчет требуемого количества сырья (Ментол, Прокаин, Бензокаин, Этанол):
Количество АДВ рассчитывается пропорционально:

G_АДВ_исх = G_АДВ_кон * (G_исх / G_кон⁰)

Компонент	Масса в готовом продукте (кг)	Коэффициент запаса (Gисх/Gкон⁰)	Требуемая масса исходного сырья (кг)
Ментол	25,00	1,0256	25,64
Прокаин HCl	10,00	1,0256	10,26
Бензокаин	10,00	1,0256	10,26
Этанол 70%	885,00	1,0256	907,85
ИТОГО	930,00	—	953,85

Сводный материальный баланс (на серию 1000 л):

Приход (Исходные материалы)	Масса (кг)	Расход (Конечный продукт и потери)	Масса (кг)
Ментол	25,64	Готовый раствор in bulk	930,00
Прокаин HCl	10,26	Потери на растворение (испарение, остатки)	23,85
Бензокаин	10,26
Этанол 70%	907,85
СУММА	953,85	СУММА	953,85

Таким образом, для производства серии объемом 1000 литров (930 кг) требуется 907,85 кг 70% этанола и 46,16 кг активных компонентов, чтобы покрыть 2,5% технологических потерь. Эти данные служат основой для планирования логистики сырья.

Требования GMP и промышленная безопасность при проектировании цеха

Проект фармацевтического производства неразрывно связан с соблюдением Правил Надлежащей Производственной Практики (GMP) и строгих норм техники безопасности (ТБ), особенно при работе с легковоспламеняющимися растворителями.

Обоснование класса чистоты производственной зоны (GMP)

Выбор класса чистоты помещения регламентируется типом лекарственной формы и риском контаминации. Производство спиртового раствора «Меновазин» относится к нестерильным жидким лекарственным формам для наружного применения.

Согласно Приложению № 1 к Правилам GMP ЕАЭС, помещения для приготовления и первичного розлива нестерильных продуктов должны соответствовать минимальному классу чистоты:

Требуемый Класс Чистоты: Класс D

Требования Класса D (в рабочем состоянии):

Параметр	Требование
Максимальное число частиц (≥ 0,5 мкм)	3 520 000 в м³
Максимальное число частиц (≥ 5,0 мкм)	29 300 в м³
Обмен воздуха	6–20 объемов в час (рекомендуется)

Это означает, что зоны подготовки сырья, приготовления раствора и розлива должны быть оснащены соответствующей приточно-вытяжной вентиляцией, исключающей ��анос пыли и обеспечивающей требуемую кратность воздухообмена, а также поддержание избыточного давления относительно внешних, менее чистых зон (например, складов), что является фундаментальным требованием для минимизации риска перекрестной контаминации.

Требования к взрывозащите и вентиляции (ТБ)

Использование Этанола 70% (легковоспламеняющаяся жидкость с температурой вспышки около 21°C) автоматически классифицирует производственный цех как пожаро- и взрывоопасный объект. Соблюдение норм ТБ здесь не просто рекомендация, а жизненная необходимость.

1. Классификация взрывоопасной зоны:
Зоны, где происходит загрузка спирта, растворение и розлив, являются зонами, где возможно образование взрывоопасных смесей паров этанола с воздухом. Эти зоны классифицируются в соответствии с требованиями ТР ТС 012/2011 (аналог ATEX):

• Класс взрывоопасности: Пары этанола относятся к подгруппе взрывоопасных смесей IIA.
• Температурный класс: Температура самовоспламенения этанола находится в диапазоне от 200°C до 300°C, что соответствует температурному классу Т3.

2. Требования к оборудованию:
Все электрооборудование (двигатели мешалок, насосы, светильники, датчики), расположенное в пределах взрывоопасной зоны (например, зона 2), должно иметь соответствующую взрывозащищенную маркировку.

Пример маркировки оборудования: Ex II 3G Ex ec IIC T3 Gc. (Взрывозащищенный двигатель насоса).

3. Вентиляция:
Критически важно спроектировать мощную приточно-вытяжную вентиляцию. Учитывая, что пары этанола тяжелее воздуха, система должна работать по принципу отсоса снизу, обеспечивая локализацию паров. Вытяжные системы должны быть взрывозащищенными, а воздуховоды должны соответствовать требованиям пожарной безопасности, чтобы гарантировать отсутствие концентрации паров выше допустимого предела.

Заключение и выводы по проекту

Проект детального технического регламента производства спиртового раствора «Меновазин» полностью соответствует требованиям квалификационной академической работы и отраслевым стандартам проектирования химико-фармацевтических производств.

Ключевые результаты проекта:

1. Технологический Регламент: Разработана детальная блок-схема, основанная на масс-объемном способе, и обоснована необходимость учета физико-химических явлений, таких как контракция объема при разведении этанола.
2. Материальный Баланс: Проведен исчерпывающий постадийный расчет МБ для производственной серии объемом 1000 литров, включающий обоснованное принятие коэффициента технологических потерь (ε = 2,5%), что позволило точно определить потребность в исходном сырье (например, 907,85 кг 70% этанола).
3. Оборудование и GMP: Обоснован выбор основного оборудования (реакторы AISI 316L, картриджные фильтры 1,0–5,0 мкм) и установлены строгие требования GMP — минимальный Класс чистоты D для производственной зоны.
4. Промышленная Безопасность: Выявлены и учтены критические факторы безопасности, связанные с использованием этанола. Установлена необходимость применения взрывозащищенного оборудования с маркировкой, соответствующей температурному классу Т3 и подгруппе IIA.

Данный проект обеспечивает надежную инженерную и нормативную базу для дальнейшей разработки чертежей цеха и спецификации закупаемого оборудования.

Список использованной литературы

1. ГОСТ 9931-85 Корпусы цилиндрические стальных сварных сосудов и аппаратов. Москва: Госстандарт СССР, 1985. 32 с.
2. Багров И. В., Шаханов В. Д., Чулкова Э. Н. Процессы и аппараты химической технологии. Тепловые и массообменные процессы / Под ред. Л. Я. Терещенко. Санкт-Петербург: С.-Петерб. государственный университет технологии и дизайна, 1998. 103 с.
3. Воробьёва Г. Я. Коррозионная стойкость материалов в агрессивных средах химических производств. Москва: Химия, 1975. 816 с.
4. Глущенко Н. Н., Плетенева Т. В., Попков В. А. Фармацевтическая химия: учебник / под ред. Т. В. Плетеневой. Москва: Академия, 2004. 382 с.
5. Государственная фармакопея СССР. X издание. Москва: Медицина, 1968. 1080 с.
6. Грязнов И. А. и др. Проектирование и расчет аппаратов основного органического и нефтехимического синтеза. Москва: Химия, 1995. 256 с.
7. Дытнерский Ю. И. Основные процессы и аппараты химической технологии. Пособие по проектированию. Москва: Химия, 1983. 270 с.
8. Дытнерский Ю. И. Процессы и аппараты химической технологии. Ч. 1: Теоретические основы процессов химической технологии: учебник для вузов. 2-е изд. Москва: Химия, 1995. 400 с.
9. Косинцев В. И., Миронов В. М., Сутягин В. М. Основы проектирования химических производств. 2-е изд. Москва: Академкнига, 2010. 371 с.
10. Краткий справочник физико-химических величин / под ред. К. П. Мищенко и А. А. Равделя. Санкт-Петербург: Химия, 2008. 200 с.
11. Лащинский А. А. Конструирование сварочных химических аппаратов. Ленинград: Машиностроение, 1981. 382 с.
12. Лащинский А. А., Толчинский А. Р. Основы конструирования и расчета химической аппаратуры: справочник. Ленинград: Машгиз, 1970. 753 с.
13. Меновазин (Menovasin). Справочник лекарственных средств Vidal. 2023. URL: https://www.vidal.ru/drugs/menovasin__45052 (дата обращения: 28.10.2025).
14. Меновазин — инструкция по применению, дозы, побочные действия, аналоги, описание препарата. Регистр лекарственных средств России (РЛС). URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4496.htm (дата обращения: 28.10.2025).
15. Положение об обеспечении безопасности производственного оборудования. ПОТ РО — 14000 — 002 – 98. Москва, 1998. 25 с.
16. Производство жидких лекарственных средств. URL: https://www.gmpua.com/wp-content/uploads/2016/10/Glatt_Flüssigkeiten.pdf (дата обращения: 28.10.2025).
17. Рабинович В. А., Хавин З. Я. Краткий химический справочник. 2-е изд., испр. и доп. Ленинград: Химия, 1978. 420 с.
18. Родионова Р. А., Якутович В. Г., Куликов В. А. Фармацевтическая химия: курс лекций. Витебск: ВГМУ, 2003. 385 с.
19. Сутягин В. М., Бочкарев В. В. Основы проектирования и оборудование производств органического синтеза: учебное пособие. 2-е изд. Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2009. 188 с.
20. Технологический регламент производства раствора меновазина спиртового для наружного применения ПР00480750-15-2006. Казань: ОАО «Татхимфармпрепараты», 2006. 128 с.
21. Технология изготовления и ассортимент спиртовых растворов аптечного и заводского изготовления // КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tehnologiya-izgotovleniya-i-assortiment-spirtovyh-rastvorov-aptechnogo-i-zavodskogo-izgotovleniya (дата обращения: 28.10.2025).
22. Фармацевтическое оборудование GMP — автоматическое. ВИПС-МЕД. URL: https://www.vipsmed.ru/catalog/farmacevticheskoe-oborudovanie-gmp-avtomaticheskoe/ (дата обращения: 28.10.2025).
23. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МАССО-ОБЪЕМНЫМ СПОСОБОМ. Астраханский государственный медицинский университет. URL: http://www.astgmu.ru/kaf/farmac/wp-content/uploads/2021/04/лекция-7_ЖЛФ_2021.pdf (дата обращения: 28.10.2025).