Сравнительный анализ безводного ланолина как вспомогательного вещества в суппозиториях для педиатрической и взрослой практики

Введение

В современной фармацевтической технологии вспомогательные вещества — это не просто инертные добавки. Они являются архитекторами лекарственной формы, неотъемлемой частью ее дизайна и функционирования. Их умелый подбор определяет не только физическую стабильность препарата, но и его терапевтическую эффективность, безопасность и удобство применения. От того, насколько точно подобраны эти компоненты, зависит скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента (АФИ), его биодоступность и даже переносимость лекарства организмом пациента. Особенно критичным этот выбор становится при создании суппозиториев — лекарственной формы, предназначенной для введения в полости тела, где непосредственный контакт со слизистыми оболочками и строгие температурные режимы диктуют особые требования к составу.

Среди многообразия вспомогательных веществ безводный ланолин занимает особое место благодаря своим уникальным физико-химическим и фармако-технологическим свойствам. Это природное соединение, известное человечеству веками, продолжает оставаться актуальным компонентом в фармацевтической и косметической промышленности. Однако его применение, особенно в такой чувствительной лекарственной форме, как суппозитории, требует глубокого и всестороннего анализа, учитывающего специфику различных групп пациентов.

Настоящая курсовая работа ставит своей целью проведение исчерпывающего сравнительного анализа безводного ланолина в контексте его использования в производстве суппозиториев. Мы углубимся в тонкости его свойств, сопоставим с другими распространенными суппозиторными основами, а также рассмотрим специфические требования к применению данной лекарственной формы для педиатрической и взрослой практики. Наша задача — не только описать, но и критически оценить, насколько ланолин соответствует современным стандартам безопасности и эффективности. Мы увидим, что, несмотря на его традиционное применение, последние данные о потенциальной аллергенности требуют пересмотра подходов к его использованию, особенно для чувствительных групп.

Исследование будет структурировано следующим образом: сначала мы обратимся к теоретическим основам, определим роль и классификацию вспомогательных веществ в суппозиториях. Затем последует детальный анализ безводного ланолина, охватывающий его происхождение, химическую природу, физико-химические и фармако-технологические свойства. Особое внимание будет уделено сравнительному анализу ланолина с альтернативными основами и специфическим требованиям, предъявляемым к суппозиториям для детей и взрослых. Завершится работа рассмотрением методов контроля качества и актуальных аспектов безопасности, что позволит сформировать обоснованные выводы и рекомендации по оптимизации его использования.

Теоретические основы технологии суппозиториев

Определение и классификация суппозиториев

Суппозитории, или как их еще называют «свечи», представляют собой уникальную дозированную лекарственную форму, которая остается твердой при комнатной температуре, но при введении в полости тела человека — будь то прямая кишка, влагалище или уретра — либо расплавляется, либо растворяется, либо распадается под воздействием температуры тела. Эта трансформация позволяет активному фармацевтическому ингредиенту (АФИ) высвобождаться и оказывать как местное, так и системное терапевтическое действие. История суппозиториев уходит корнями в глубокую древность, что свидетельствует об их проверенной временем эффективности и удобстве применения.

Классификация суппозиториев традиционно проводится по пути их введения, что определяет их форму, размеры и, как следствие, специфику вспомогательных веществ:

• Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia): Наиболее распространенный тип, предназначенный для введения в прямую кишку. Они чаще всего имеют коническую или торпедообразную форму, что облегчает их введение и удержание в анальном канале. Ректальный путь введения позволяет лекарственным веществам быстро всасываться в системный кровоток, минуя первичный метаболизм в печени, что особенно ценно для веществ, подверженных интенсивному «эффекту первого прохождения». Кроме того, они часто используются для местного воздействия при заболеваниях прямой кишки.
• Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia): Предназначены для введения во влагалище, как правило, для местного терапевтического действия. Их формы более разнообразны: шарообразные (глобули), яйцевидные (овули) или плоские с закругленным концом (пессарии). Выбор формы обусловлен необходимостью обеспечить максимальный контакт с поверхностью слизистой оболочки и предотвратить выпадение.
• Палочки (Bacilli): Это суппозитории цилиндрической формы с заостренным концом, предназначенные для введения в узкие естественные каналы тела, такие как уретра (уретральные палочки), наружный слуховой проход или свищевые ходы. Их небольшой диаметр (обычно не более 0,2–0,5 см) требует особой тщательности при производстве и выборе основы.

Каждый из этих типов суппозиториев имеет свои уникальные требования к составу и физико-химическим свойствам, что подчеркивает критическую роль вспомогательных веществ в их разработке. Не стоит забывать, что именно вспомогательные вещества определяют, будет ли суппозиторий плавиться или растворяться, и насколько быстро АФИ достигнет цели.

Роль и классификация вспомогательных веществ в суппозиторных основах

Вспомогательные вещества — это не просто «наполнители»; они являются основой, на которой строится вся фармацевтическая композиция, обеспечивая функциональность, стабильность и биодоступность лекарственного средства. Согласно определению, это любые компоненты, помимо активного фармацевтического ингредиента (АФИ), которые добавляются в лекарственную форму. Их значение в производстве суппозиториев невозможно переоценить.

Ключевые функции вспомогательных веществ в суппозиториях:

1. Формообразующая функция (основа): Вспомогательные вещества формируют каркас суппозитория, придавая ему необходимую форму, размеры и механическую прочность, достаточную для транспортировки, хранения и введения, но при этом позволяющую плавиться или растворяться при температуре тела.
2. Обеспечение стабильности: Они защищают АФИ от деградации, вызванной светом, воздухом, влагой или микроорганизмами. Некоторые вспомогательные вещества действуют как антиоксиданты, другие — как консерванты.
3. Контроль высвобождения АФИ: Свойства основы напрямую влияют на скорость и полноту высвобождения действующего вещества, что является ключевым фактором его терапевтической эффективности.
4. Повышение биодоступности: Вспомогательные вещества могут улучшать растворимость гидрофобных веществ, способствовать их абсорбции через слизистые оболочки или модулировать скорость всасывания.
5. Удобство применения и переносимость: Они обеспечивают гладкость поверхности, отсутствие раздражения слизистых оболочек и легкое введение.

Классификация суппозиторных основ:

Суппозиторные основы традиционно делятся на три основные группы в зависимости от их взаимодействия с водой:

1. Гидрофобные (липофильные) основы:
   • Характеристики: Эти основы не растворяются в воде и не смешиваются с ней. Они плавятся при температуре тела, высвобождая АФИ. Обладают хорошей консистенцией, не вызывают раздражения слизистых оболочек и способствуют эффективному высвобождению большинства лекарственных веществ.
   • Недостатки: Основными недостатками являются химическая нестабильность (склонность к прогорканию, особенно у природных жиров) и ограниченная способность поглощать водные растворы лекарственных веществ. Некоторые вещества могут образовывать с ними эвтектические смеси, снижая температуру плавления основы.
   • Примеры:
     • Масло какао (Oleum Cacao): Одна из старейших и наиболее изученных липофильных основ. Плавление при 30–36°С, что близко к температуре тела, делает его идеальным. Однако оно подвержено окислению и может быть чувствительно к некоторым АФИ.
     • Твердые жиры (Adeps solidus): Синтетические или полусинтетические жиры, такие как витепсолы (Witepsol), суппорин, лазупол. Эти основы созданы для преодоления недостатков масла какао, обладают более стабильными физико-химическими свойствами, контролируемой температурой плавления и меньшей склонностью к прогорканию. Типы А и В твердых жиров различаются по составу и предназначению.
     • Ланоль (Lanolum): Также относится к липофильным основам, однако обладает уникальными эмульгирующими свойствами, позволяющими ему включать значительное количество воды, что отличает его от других чистых жировых основ.
2. Гидрофильные основы:
   • Характеристики: Эти основы растворяются в воде или набухают в ней, высвобождая АФИ. Они хорошо смешиваются с водными растворами лекарственных веществ и обеспечивают их равномерное распределение.
   • Недостатки: Могут проявлять раздражающее действие на слизистые оболочки, особенно при высокой концентрации, и требовать предварительного увлажнения перед введением для комфорта пациента. Также могут взаимодействовать с некоторыми АФИ.
   • Примеры:
     • Желатино-глицериновые гели: Комбинация желатина, глицерина и воды. Они растворяются медленно, обеспечивая пролонгированное действие.
     • Полиэтиленоксиды (ПЭО, или полиэтиленгликоли – ПЭГ): Сплавы ПЭО различной молекулярной массы (например, ПЭО-400, ПЭО-1500, ПЭО-4000). Эти синтетические полимеры обладают высокой стабильностью, хорошо растворяются в воде и позволяют регулировать скорость высвобождения. Полиэтиленоксидные основы с молекулярной массой от 400 и выше являются установившейся практикой в фармацевтическом производстве.
3. Дифильные (эмульсионные) основы:
   • Характеристики: Это искусственно созданные композиции, сочетающие в себе свойства липофильных и гидрофильных компонентов за счет включения поверхностно-активных веществ (ПАВ). Они могут образовывать как эмульсии типа «масло в воде», так и «вода в масле», что позволяет инкорпорировать как гидрофобные, так и гидрофильные АФИ, обеспечивая их стабильность и высвобождение.
   • Примеры: Витепсол, лазупол, суппорин М. Эти основы являются результатом сложной химической инженерии и предлагают большую гибкость в разработке суппозиториев.

Требования к идеальной суппозиторной основе:

Независимо от классификации, к любой суппозиторной основе предъявляется ряд строгих требований, обеспечивающих безопасность и эффективность лекарственной формы:

• Биофармацевтические свойства: Основа должна как можно скорее высвобождать инкорпорированные лекарственные вещества после введения, обеспечивая их максимальную биодоступность.
• Физико-химическая стабильность: Должна быть химически стойкой, нетоксичной, индифферентной и совместимой с лекарственными субстанциями, не разлагаясь и не взаимодействуя с ними.
• Механические свойства: Основа должна сохранять форму и достаточную твердость при комнатной температуре, быть устойчивой к механическим воздействиям, но при этом плавиться или растворяться при температуре тела (36–37°С), не вызывая раздражения слизистой оболочки.
• Температурные характеристики: Важно, чтобы разница между температурой плавления и температурой затвердевания была небольшой (около 5°С), что обеспечивает быстрое застывание в формах после отливки.
• Вязкость: В расплавленном состоянии основа должна обладать соответствующей вязкостью для обеспечения равномерного распределения лекарственного вещества и однородности суппозитория.
• Микробиологическая чистота: Основа не должна способствовать росту микроорганизмов.

Понимание этих принципов является краеугольным камнем для дальнейшего анализа безводного ланолина и его места в этом сложном мире фармацевтических вспомогательных веществ.

Безводный ланолин: всесторонний анализ свойств и применения

Происхождение и химическая природа безводного ланолина

В мире фармацевтических вспомогательных веществ ланолин выделяется своим уникальным природным происхождением и сложной химической структурой. Этот жироподобный продукт, исторически известный как «шерстяной воск», добывается из промывных вод овечьей шерсти домашней овцы (Ovis aries). Процесс его получения включает в себя очистку и рафинирование, чтобы исключить примеси и получить высококачественный продукт, пригодный для фармацевтического и косметического использования.

По своей химической природе ланолин представляет собой не просто жир, а сложную смесь различных липидных компонентов. Его основу составляют сложные эфиры высокомолекулярных спиртов и жирных кислот. Среди спиртов преобладают алифатические, стероидные (например, холестерол) и тритерпеновые спирты, каждый из которых придает ланолину особые свойства. Жирные кислоты, входящие в состав эфиров, также разнообразны и включают как насыщенные, так и ненасыщенные цепочки. Помимо эфиров, в составе ланолина присутствуют свободные высокомолекулярные спирты, что играет ключевую роль в его эмульгирующих свойствах. Это уникальное сочетание компонентов обусловливает его исключительную способность к эмульгированию воды и высокую физиологическую совместимость с кожей человека.

Физико-химические свойства безводного ланолина

Безводный ланолин, как следует из его названия, является продуктом, практически не содержащим воды, что обусловливает его специфические физико-химические характеристики:

• Органолептические характеристики: Он представляет собой густую, вязкую массу, цвет которой варьируется от светло-желтого до коричневато-желтого. Характерен слабый, но специфический запах, напоминающий запах шерсти. Эта консистенция и цвет делают его легко узнаваемым среди других вспомогательных веществ.
• Растворимость и эмульгирующие свойства: Безводный ланолин практически нерастворим в воде, что является ключевой особенностью липофильных основ. Однако его уникальная структура позволяет ему проявлять выдающиеся эмульгирующие способности: при растирании он способен поглощать до 150–200% воды от собственной массы, образуя стабильные эмульсии типа «вода в масле» и сохраняя при этом свою мазеобразную консистенцию. Это свойство является одной из главных причин его ценности в фармацевтике, особенно при создании многокомпонентных мазей и суппозиториев, где необходимо включить как липофильные, так и гидрофильные компоненты. Ланолин легко растворим в эфире, хлороформе и бензине, очень легко растворим в циклогексане, но очень мало растворим или практически нерастворим в 96% спирте.
• Температура плавления: Диапазон температуры плавления безводного ланолина составляет от 36 до 42 °C. Этот показатель имеет критическое значение для суппозиторных основ, поскольку он должен быть близок к температуре тела (около 37 °C), чтобы обеспечить плавление и высвобождение АФИ, но при этом достаточно высок, чтобы суппозиторий сохранял форму при комнатной температуре.
• Удельный вес и кислотное число: Удельный вес ланолина колеблется от 0,937 до 0,970, что свидетельствует о его плотности. Кислотное число, характеризующее содержание свободных жирных кислот, не превышает 6, что указывает на высокую степень очистки и низкую склонность к прогорканию.
• Химическая стойкость: В химическом отношении ланолин весьма стоек и индифферентен. Он не прогоркает при хранении, что является значительным преимуществом по сравнению с многими природными жирами. Также он не омыляется растворами щелочей, что подтверждает его химическую стабильность и совместимость с широким спектром активных фармацевтических ингредиентов.
• Различия между безводным и водным ланолином: Важно различать безводный ланолин и водный ланолин. Безводный ланолин является чистым продуктом. Водный ланолин, напротив, представляет собой готовую эмульсию, содержащую 70–75% безводного ланолина и 25–30% воды. Безводный ланолин более вязок и клеевит по сравнению с водным ланолином, что обусловлено отсутствием воды, которая в водном ланолине играет роль дисперсионной среды и снижает общую вязкость.

Фармако-технологические свойства безводного ланолина

Помимо своих физико-химических характеристик, безводный ланолин обладает рядом важных фармако-технологических свойств, которые делают его ценным компонентом в производстве суппозиториев и других лекарственных форм:

• Механизмы проникновения в кожу и резорбции лекарственных веществ: Ланолин легко проникает в кожу, что значительно облегчает р��зорбцию инкорпорированных в него лекарственных веществ. Этот эффект достигается за счет его уникального химического состава, который позволяет ланолину взаимодействовать с липидами рогового слоя эпидермиса. Проникая в межклеточное пространство, ланолин «разрыхляет» липидный барьер, создавая пути для более эффективного транспорта АФИ в глубокие слои кожи и, при необходимости, в системный кровоток. Это также способствует восстановлению естественного гидролипидного барьера кожи, укрепляя ее защитные функции.
• Смягчающие, окклюзионные и увлажняющие свойства: Ланолин является одним из наиболее эффективных смягчающих средств. Его увлажняющее действие обусловлено не только способностью удерживать влагу на поверхности, но и проникать в глубокие слои эпидермиса, где он связывает и удерживает воду, восстанавливая естественный водный баланс кожи. Это достигается благодаря присутствию в его составе стеринов, эфиров и жирных кислот, которые имитируют естественные липиды кожи. Что касается окклюзионных свойств, ланолин создает на поверхности кожи не сплошную, воздухонепроницаемую пленку, как вазелин, а скорее сеть, которая позволяет коже «дышать», при этом значительно уменьшая трансэпидермальную потерю влаги (ТЭПВ) — до 20–30%. Это свойство делает его идеальным для защиты раздраженной или поврежденной кожи, что особенно важно в чувствительных областях применения суппозиториев.
• Защитный барьер и противовоспалительные свойства: Нанесение ланолина на кожу формирует защитный барьер, который эффективно предохраняет от неблагоприятных внешних факторов, таких как загрязнения, ветер, холод, а также от механических раздражителей. Кроме того, ланолин обладает выраженными противовоспалительными свойствами, которые помогают успокаивать кожу, уменьшать покраснения и зуд. Это делает его полезным при лечении различных кожных заболеваний, ускоряет процессы заживления ран и снижает дискомфорт при раздражениях.
• Применение в качестве связующего вещества: В технологии производства суппозиториев, особенно при формовании методом выкатывания (который часто применяется для гомеопатических суппозиториев), безводный ланолин может использоваться в качестве эффективного связующего вещества. Его вязкость и клеевитость способствуют формированию плотной и однородной массы, которая легко поддается формованию и сохраняет заданную форму.
• Особое применение в мазях: Благодаря своей способности поглощать значительное количество воды, ланолин является ценной основой для гидрофильных мазей и медицинских пластырей, особенно когда в состав необходимо ввести жидкие лекарственные вещества. Мази на основе ланолина хорошо удерживаются на ограниченном участке кожи, так как не стекают и не расплываются, обеспечивая пролонгированное и локализованное действие.

Таким образом, безводный ланолин представляет собой многофункциональное вспомогательное вещество, чьи уникальные физико-химические и фармако-технологические характеристики делают его незаменимым компонентом в фармацевтической промышленности, особенно в производстве суппозиториев.

Специфические требования к суппозиториям для разных возрастных групп и влияние на выбор основ

Разработка суппозиториев — это всегда компромисс между эффективностью, безопасностью, стабильностью и удобством применения. Однако этот компромисс становится еще более сложным, когда речь заходит о различных возрастных группах, таких как дети и взрослые. Их физиологические особенности, метаболизм, размеры тела и даже психологические аспекты требуют строгого индивидуального подхода к дизайну лекарственной формы.

Требования к ректальным и вагинальным суппозиториям

Суппозитории как дозированная лекарственная форма имеют четкие нормативные требования, регламентированные Государственной фармакопеей и другими авторитетными документами. Эти требования касаются как общих характеристик, так и специфических параметров для различных путей введения:

1. Форма и размеры:
   • Ректальные суппозитории: Традиционно имеют коническую или торпедообразную форму. Такая конфигурация способствует легкому введению в прямую кишку и удержанию в ней. Максимальный диаметр ректального суппозитория не должен превышать 1,5 см, что обусловлено анатомическими особенностями прямой кишки и необходимостью минимизировать дискомфорт при введении.
   • Вагинальные суппозитории: Могут быть шарообразной (глобули), яйцевидной (овули) формы или в виде плоского тела с закругленным концом (пессарии). Эти формы выбраны для обеспечения максимальной площади контакта с вагинальной слизистой оболочкой и предотвращения самопроизвольного выпадения.
   • Палочки: Как правило, имеют цилиндрическую форму с заостренным концом, диаметром не более 0,2–0,5 см. Они предназначены для введения в узкие каналы, такие как уретра или свищевые ходы.
2. Масса суппозиториев: Это один из ключевых параметров, который строго регламентируется и зависит от возраста пациента и пути введения:
   • Масса одного ректального суппозитория для взрослых: должна находиться в пределах от 1 до 4 г. Если конкретная масса не указана в рецептуре, по умолчанию изготавливаются суппозитории массой 3 г.
   • Масса одного ректального суппозитория для детей: существенно меньше и составляет от 0,5 до 1,5 г. Это обусловлено меньшими размерами прямой кишки у детей и необходимостью более точного дозирования активных веществ.
   • Масса одного вагинального суппозитория: должна находиться в пределах от 1,5 до 6 г. Если масса не указана, изготавливают суппозитории массой 4 г.
   • Масса палочки: обычно составляет от 0,5 до 1 г.
3. Общие требования к качеству:
   • Одинаковая форма и размеры: Все суппозитории в одной партии должны быть идентичны по форме и размеру.
   • Однородная суппозиторная масса: На срезе суппозитория не должно быть видимых вкраплений или расслоений. Допускается наличие небольшого воздушного стержня или воронкообразного углубления, если это не влияет на целостность и дозирование.
   • Достаточная твердость: Суппозиторий должен быть достаточно твердым, чтобы выдерживать манипуляции при введении, но при этом легко плавиться или растворяться при температуре тела.
   • Однородность массы: Допустимые отклонения от средней массы регламентируются фармакопеями. Например, Государственная фармакопея XI допускает отклонение не более ±7,5% для не более чем 2 из 20 образцов. Для гомеопатических суппозиториев допустимое отклонение в массе одного суппозитория от средней массы не должно превышать ±5%.

Особенности выбора вспомогательных веществ для педиатрических суппозиториев

Педиатрическая фармация требует особого подхода, и выбор вспомогательных веществ для детских суппозиториев не является исключением. Организм ребенка, особенно новорожденного и грудного, отличается повышенной чувствительностью, незрелостью ферментных систем и иммунитета, что накладывает строгие ограничения:

• Приоритет натуральных, хорошо изученных основ: Для детей предпочтение отдается натуральным липофильным основам, которые хорошо переносятся и не вызывают раздражения. Масло какао и твердый жир типа А (состоящий из 100% кондитерского твердого жира) являются наиболее часто рекомендуемыми основами для детских суппозиториев. Эти основы обладают благоприятным профилем плавления, близким к температуре тела, и минимальным потенциалом раздражения.
• Специфика дозирования и размеры: Как уже отмечалось, масса детских суппозиториев значительно меньше, чем для взрослых (0,5–1,5 г). Для гомеопатических суппозиториев для детей масса обычно составляет около 1,0 г. Это требует особой точности при приготовлении и тщательного контроля однородности дозирования активного вещества в каждом суппозитории.
• Минимизация добавок: В педиатрической практике стремятся минимизировать количество вспомогательных веществ и избегать тех, которые могут вызывать аллергические реакции или обладать потенциальной токсичностью. Консерванты, красители и ароматизаторы должны использоваться с крайней осторожностью или исключаться вовсе.
• Биодоступность и абсорбция: У детей ректальная абсорбция может отличаться от таковой у взрослых, что связано с различиями в кровоснабжении прямой кишки и активности метаболических ферментов. Выбор основы должен обеспечивать предсказуемое и эффективное высвобождение АФИ.

Особенности выбора вспомогательных веществ для взрослых

Для взрослых пациентов спектр доступных вспомогательных веществ и их комбинаций значительно шире, что позволяет гибко подходить к разработке суппозиториев:

• Разнообразие основ и их комбинаций: Взрослым пациентам могут быть использованы как липофильные (масло какао, твердые жиры), так и гидрофильные (полиэтиленгликоли) и дифильные основы (витепсол, лазупол, суппорин М). Выбор зависит от природы АФИ (его растворимости, стабильности), желаемой скорости высвобождения и терапевтической цели. Например, для пролонгированного действия могут быть выбраны гидрофильные основы с более медленным растворением.
• Фармакокинетические аспекты: При системном действии суппозиториев для взрослых учитываются фармакокинетические параметры, такие как скорость абсорбции, распределение, метаболизм и выведение. Выбор основы может влиять на эти параметры, например, путем обхода первого прохождения через печень.
• Возможность использования дифильных и гидрофильных основ: Для взрослых часто применяются дифильные основы, которые могут включать как гидрофобные, так и гидрофильные АФИ, обеспечивая при этом хорошую стабильность и управляемое высвобождение. Гидрофильные основы на основе ПЭГ также широко используются, но требуют информирования пациента о необходимости предварительного увлажнения суппозитория перед введением для предотвращения раздражения и облегчения процесса.
• Совместимость с АФИ: При выборе основы для взрослых важно учитывать ее совместимость с активным веществом, чтобы избежать нежелательных реакций, таких как образование эвтектических смесей, снижение стабильности или химическая деградация.

Таким образом, тщательный учет возрастных особенностей и нормативных требований к суппозиториям является фундаментальным принципом фармацевтической технологии, обеспечивающим безопасность, эффективность и качество лекарственной терапии. Отсюда следует, что универсальной «идеальной» основы не существует, и каждый выбор должен быть результатом взвешенного решения, основанного на строгих научных данных.

Сравнительный анализ безводного ланолина с другими суппозиторными основами

В мире фармацевтической технологии выбор вспомогательного вещества для суппозиториев — это всегда поиск оптимального баланса между желаемыми фармако-технологическими свойствами, биофармацевтической эффективностью, стабильностью и безопасностью. Безводный ланолин, обладая уникальным набором характеристик, занимает свою нишу, но его применение требует осознанного подхода, учитывающего как его преимущества, так и недостатки в сравнении с другими широко используемыми основами.

Преимущества безводного ланолина в суппозиториях

1. Комплексное дерматологическое действие: Ланолин известен своими выраженными смягчающими, окклюзионными и увлажняющими свойствами. Его увлажняющее действие обусловлено не только поверхностным удержанием влаги, но и способностью проникать в глубокие слои эпидермиса, где он связывает воду, восстанавливая естественный водный баланс кожи. Это достигается благодаря стеринам, эфирам и жирным кислотам в его составе, которые имитируют липиды кожи. Окклюзионные свойства ланолина проявляются в создании на поверхности кожи сети, а не сплошной пленки, что позволяет уменьшать трансэпидермальную потерю влаги (ТЭПВ) на 20–30%, сохраняя при этом естественное «дыхание» кожи.
2. Эффективная резорбция лекарственных веществ: Ланолин легко проникает в кожу, взаимодействуя с липидами рогового слоя. Это взаимодействие «разрыхляет» липидный барьер, облегчая транспорт активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в кожу и системный кровоток, что способствует их эффективной резорбции и терапевтическому действию.
3. Защитные и противовоспалительные функции: На коже ланолин образует защитный барьер, который предохраняет от неблагоприятных внешних факторов, загрязнений и раздражителей. Кроме того, он обладает противовоспалительными свойствами, способствуя уменьшению воспаления и зуда, что делает его ценным при лечении различных кожных заболеваний и для заживления ран.
4. Уникальные эмульгирующие свойства: Способность ланолина поглощать до 150–200% воды от собственной массы без потери мазеобразной консистенции делает его незаменимым для создания суппозиториев, содержащих как липофильные, так и гидрофильные компоненты. Это свойство обеспечивает стабильность многокомпонентных составов.
5. Химическая стабильность: Ланолин химически стоек, индифферентен, не прогоркает при хранении и не омыляется растворами щелочей, что обеспечивает длительный срок годности суппозиториев на его основе.
6. Удержание на месте применения: Мази, приготовленные на ланолине, хорошо удерживаются на ограниченном участке, так как не стекают и не расплываются, что актуально и для суппозиториев, особенно при местном действии.

Недостатки безводного ланолина

1. Высокая вязкость и клеевитость: Безводный ланолин обладает более высокой вязкостью и клеевитостью по сравнению с водным ланолином (эмульсия, содержащая 70–75% безводного ланолина и 25–30% воды). Это может создавать определенные трудности при производстве суппозиториев методом отливки, требуя точного контроля температуры и скорости охлаждения для обеспечения однородности и предотвращения образования воздушных пузырьков.
2. Риск отравления при приеме внутрь: Хотя ланолин предназначен для наружного или ректального/вагинального применения, при случайном приеме ланолинового масла внутрь существует риск отравления, что требует немедленного обращения за медицинской помощью или в токсикологический центр. Это особенно актуально для педиатрической практики.
3. Потенциальная аллергенность: Несмотря на то что ланолин долгое время считался гипоаллергенным, актуальные данные свидетельствуют об обратном. В 2023 году Американское общество контактного дерматита назвало ланолин «контактным аллергеном 2023 года». Распространенность контактной аллергии на ланолин среди населения Европы не превышает 0,4%, что относительно низко. Однако риск значительно возрастает у людей с хроническим дерматитом, язвами, перианальным/генитальным дерматитом и атопическим дерматитом. Дети и пожилые люди также более подвержены риску развития аллергии на ланолин из-за сопутствующих заболеваний кожи. Даже высокоочищенный безводный ланолин, содержащий менее 1,5% свободных спиртов, может вызывать контактную аллергию. Перед применением, особенно у чувствительных пациентов, рекомендуется провести патч-тест.
4. Животное происхождение: Для некоторых потребителей, придерживающихся веганских или этических принципов, ланолин как ингредиент животного происхождения может быть менее предпочтительным по сравнению с синтетическими или растительными альтернативами.

Сравнение с основными альтернативными основами

Для полноты картины рассмотрим ланолин в контексте других распространенных суппозиторных основ:

1. Масло какао (Oleum Cacao)

• Преимущества: Является классической липофильной основой с температурой плавления 36–40°С, идеально подходящей для плавления при температуре тела. Обладает подходящей консистенцией, хорошо высвобождает лекарственные вещества и не вызывает раздражения слизистых оболочек.
• Недостатки: Основные недостатки включают химическую нестабильность (подверженность окислению, прогорканию при длительном хранении) и ограниченную способность поглощать водные растворы. Кроме того, масло какао полиморфно, что означает, что оно может кристаллизоваться в разных формах с разными температурами плавления, что усложняет производство и хранение. Некоторые вещества, такие как фенол, камфора, хлоралгидрат, ментол, могут образовывать с маслом какао эвтектические смеси, что приводит к значительному снижению температуры плавления суппозитория и потере его формы.

2. Твердые жиры (Adeps solidus)

• Описание: Это синтетические или полусинтетические липофильные основы, разработанные как улучшенная альтернатива маслу какао. Они представляют собой смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот с добавлением моно- и диглицеридов.
• Типы и применение:
  • Твердый жир типа А: Состоит из 100% кондитерского твердого жира. Рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные вещества, а также до 15% порошкообразных веществ. Обладает хорошей химической стабильностью и предсказуемой температурой плавления.
  • Твердый жир типа В: Включает 95–99% кондитерского твердого жира с добавлением 1–5% моноглицеридов стеариновой кислоты. Этот тип рекомендуется для водо- и жиронерастворимых порошкообразных лекарственных веществ, а также жидких экстрактов, так как моноглицериды улучшают эмульгирующи�� свойства основы.
• Преимущества: Более стабильны, чем масло какао, менее подвержены прогорканию и полиморфизму.
• Недостатки: Как и ланолин, могут иметь ограниченную способность к инкорпорации водных растворов, хотя тип В частично решает эту проблему.

3. Полиэтиленгликоли (ПЭГ/полиэтиленоксиды)

• Описание: Являются гидрофильными основами, широко используемыми в виде сплавов ПЭО различной молекулярной массы (например, ПЭО-400, ПЭО-1500, ПЭО-4000). Их комбинирование позволяет регулировать вязкость и температуру растворения/плавления.
• Преимущества: Высокая химическая стабильность, устойчивость к микробному загрязнению, хорошая совместимость с гидрофильными АФИ, способность растворяться, а не плавиться, обеспечивая высвобождение АФИ.
• Недостатки:
  • Требуют увлажнения: Суппозитории, изготовленные на ПЭО-основах, требуют обязательного увлажнения перед введением в полость тела. Это необходимо для предотвращения раздражающего действия на слизистые оболочки (ПЭО могут «вытягивать» влагу из тканей) и облегчения введения.
  • Специфические условия хранения: Хранение суппозиториев на основе полиэтиленгликоля должно осуществляться при температуре менее 2°С, так как при более высоких температурах они могут становиться слишком мягкими или даже плавиться.
  • Взаимодействие с АФИ: ПЭГ могут взаимодействовать с некоторыми лекарственными веществами, изменяя их стабильность или высвобождение.

4. Дифильные основы (например, витепсол, лазупол, суппорин М)

• Описание: Представляют собой искусственные композиции, специально разработанные для сочетания липофильных и гидрофильных свойств. Они содержат поверхностно-активные вещества, что позволяет им инкорпорировать как жирорастворимые, так и водорастворимые активные вещества.
• Преимущества: Универсальность, высокая стабильность, хорошая эмульгирующая способность, позволяют достигать контролируемого высвобождения АФИ.
• Недостатки: Сложный состав, потенциальная стоимость, а также возможность взаимодействия ПАВ с некоторыми АФИ.

Для наглядности, сравнение ключевых характеристик суппозиторных основ представлено в таблице ниже:

Свойство/Основа	Безводный Ланолин	Масло Какао	Твердые Жиры (Типы А, В)	Полиэтиленгликоли (ПЭГ/ПЭО)	Дифильные Основы
Тип основы	Липофильная, с высокой гидрофильностью благодаря эмульгирующим свойствам	Липофильная	Синтетическая липофильная	Гидрофильная	Дифильная (эмульсионная)
Температура плавления	36–42°C	30–36°C (полиморфна)	33–36°C (стабильна)	Растворяются, а не плавятся	Варьируется
Эмульгирующие свойства	Способен поглощать до 150–200% воды	Низкие	Тип А – низкие, Тип В – ограниченные	Хорошо смешиваются с водой	Высокие
Химическая стабильность	Высокая, не прогоркает	Подвержен окислению, прогорканию	Высокая, не прогоркают	Высокая	Высокая
Дерматологическое действие	Смягчающее, окклюзионное («дышащая сеть»), увлажняющее	Индифферентное	Индифферентное	Могут вызывать раздражение	Варьируется
Применение в педиатрии	Требует осторожности из-за потенциальной аллергенности	Предпочтительна	Тип А предпочтителен	Нежелательно из-за раздражения и необходимости увлажнения	Применяются с осторожностью
Ключевые недостатки	Высокая вязкость, потенциальный аллерген (особенно для групп риска)	Полиморфизм, эвтектические смеси, низкая стабильность	Ограниченная способность к инкорпорации воды	Требуют увлажнения, специфические условия хранения (< 2°C)	Сложный состав, стоимость

Выбор вспомогательного вещества всегда должен быть обоснован с учетом свойств АФИ, желаемого терапевтического эффекта, пути введения, возрастных особенностей пациента и профиля безопасности. Ланолин, несмотря на свои уникальные преимущества, требует внимательного рассмотрения потенциальной аллергенности, особенно в педиатрической практике.

Методы оценки качества и аспекты безопасности суппозиториев с безводным ланолином

Качество и безопасность лекарственного препарата — это краеугольные камни фармацевтической науки и практики. В случае суппозиториев, особенно тех, что содержат безводный ланолин, этот принцип приобретает особую актуальность. Строгое следование фармакопейным требованиям и всесторонняя оценка профиля безопасности являются залогом терапевтической эффективности и минимизации рисков для пациента.

Фармакопейные требования к контролю качества суппозиториев (согласно ГФ РФ)

Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ) устанавливает исчерпывающий перечень испытаний для оценки качества суппозиториев, обеспечивая их соответствие стандартам.

1. Описание:
   • Внешний вид: Суппозитории должны иметь правильную форму и размеры, соответствующие заявленным (коническая/торпедообразная для ректальных, шарообразная/яйцевидная для вагинальных, цилиндрическая для палочек).
   • Органолептические свойства: Оцениваются цвет и запах, которые должны быть характерными для данной лекарственной формы и не иметь посторонних включений или неприятных запахов.
   • Однородность суппозиторной массы: Визуальный осмотр среза суппозитория. Не должно быть вкраплений, расслоений или неоднородностей. Допускается наличие воздушного стержня или небольшого воронкообразного углубления, если это не влияет на целостность и дозирование активного вещества.
2. Однородность массы:
   • Это критический показатель, гарантирующий, что каждый суппозиторий содержит одинаковое количество основы и, соответственно, АФИ. Допустимые отклонения от средней массы регламентируются фармакопеями.
   • Согласно ОФС.1.4.1.0013.15 «Суппозитории» Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ XIII), допустимое отклонение от средней массы составляет не более ±5%.
   • Для гомеопатических суппозиториев допустимое отклонение в массе одного суппозитория от средней массы также не должно превышать ±5%. Проводится взвешивание 20 суппозиториев, рассчитывается средняя масса, и затем проверяется отклонение каждого суппозитория от среднего значения.
3. Время полной деформации (для липофильных основ):
   • Это испытание является альтернативой распадаемости для суппозиториев на липофильной основе. Оно имитирует процесс размягчения и деформации суппозитория при температуре тела.
   • Время полной деформации не должно превышать 15 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. Если это испытание предусмотрено, то испытание на распадаемость не требуется.
4. Распадаемость:
   • Оценивает время, за которое суппозиторий полностью распадается или растворяется в жидкой среде, имитирующей условия полости тела.
   • Для суппозиториев на липофильной основе время распадаемости не должно превышать 30 мин.
   • Для суппозиториев на гидрофильной основе — 60 мин. Если предусмотрено испытание на растворение или время полной деформации, испытание на распадаемость не требуется.
5. Растворение (для гидрофильных и липофильных основ):
   • Это более точное испытание, оценивающее количество АФИ, высвобождающегося из суппозитория за определенный период времени. Оно напрямую коррелирует с биодоступностью.
   • Испытание проводят в соответствии с Общей фармакопейной статьей (ОФС) «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» для суппозиториев на гидрофильной основе, и по ОФС «Растворение для суппозиториев на липофильной основе» для суппозиториев на липофильной основе.
6. Размер частиц:
   • В случае введения действующего вещества в суппозиторную основу в виде суспензии, размер частиц АФИ имеет критическое значение для его равномерного распределения, стабильности и скорости высвобождения.
   • Размер частиц не должен превышать 100 мкм, если нет других указаний в нормативной документации.
7. Другие испытания:
   • Определение подлинности действующих веществ: Подтверждение химической структуры АФИ.
   • Количественное содержание лекарственных веществ и однородность дозирования: Эти параметры определяются в соответствии с указаниями частных статей, гарантируя, что каждый суппозиторий содержит точное количество АФИ.
   • Микробиологическая чистота: Суппозитории должны соответствовать требованиям ОФС «Микробиологическая чистота» для предотвращения микробного загрязнения.
   • Стерильность: Стерильные палочки должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность», так как они вводятся в особо чувствительные полости.

Стабильность суппозиториев с безводным ланолином

Стабильность лекарственного средства — это его способность сохранять свои свойства и характеристики в пределах установленных норм в течение всего срока годности. Вспомогательные вещества играют ключевую роль в обеспечении этой стабильности.

• Естественная стабильность ланолина: Безводный ланолин характеризуется высокой химической стойкостью. Он индифферентен и, что особенно важно, не прогоркает при хранении, в отличие от многих природных жиров. Эта особенность обусловлена его сложным химическим составом, в котором преобладают сложные эфиры и спирты, менее подверженные окислительным процессам.
• Использование антиоксидантов: Несмотря на естественную стабильность, для обеспечения длительного хранения и защиты чувствительных к окислению активных веществ, инкорпорированных в суппозитории с ланолином, могут использоваться антиоксиданты (например, токоферолы, бутилгидрокситолуол).

Биодоступность лекарственных средств из суппозиториев на основе ланолина

Биодоступность определяет долю активного вещества, которая достигает системного кровотока в неизменном виде. Из суппозиториев лекарственные вещества абсорбируются через слизистые оболочки прямой кишки или влагалища.

• Обход печени: Одним из значительных преимуществ ректального пути введения является частичный обход портального кровотока и, соответственно, первого прохождения через печень. Это позволяет избежать быстрой инактивации некоторых АФИ и повысить их системную биодоступность.
• Влияние вспомогательных веществ: Вспомогательные вещества имеют решающее значение для обеспечения биодоступности активных ингредиентов. Ланолин, благодаря своим эмульгирующим свойствам и способности проникать в слизистые оболочки, способствует эффективному высвобождению и абсорбции как липофильных, так и частично гидрофильных веществ.
• Модификация биодоступности: Полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), могут добавляться в состав суппозиториев для дальнейшего улучшения растворимости и увеличения биодоступности некоторых лекарственных средств. Изучение влияния фармацевтических факторов (свойств основы, размера частиц, наличия ПАВ) на биологическую доступность является обязательным этапом при обосновании состава суппозиториев и их технологии.

Аспекты безопасности и переносимости безводного ланолина

Оценка безопасности ланолина, особенно в контексте его применения для детей и людей с чувствительной кожей, требует особого внимания и учета актуальных научных данных.

Ланолин традиционно считался безопасным и хорошо переносимым ингредиентом, широко применяемым даже в продуктах для новорожденных и кормящих женщин. Однако, несмотря на заявления о его гипоаллергенных свойствах, ланолин был назван Американским обществом контактного дерматита «контактным аллергеном 2023 года».

• Распространенность: Распространенность контактной аллергии на ланолин среди населения Европы не превышает 0,4%, что указывает на относительно низкий общий риск.
• Факторы риска: Риск развития аллергии значительно возрастает у людей с уже существующими кожными заболеваниями: с хроническим дерматитом, язвами, перианальным/генитальным дерматитом и атопическим дерматитом. Дети и пожилые люди также более подвержены риску развития аллергии на ланолин из-за сопутствующих заболеваний кожи, незрелости или ослабления кожного барьера.
• Природа аллергена: Даже высокоочищенный безводный ланолин, содержащий менее 1,5% свободных спиртов (которые считались основным аллергенным компонентом), может вызывать контактную аллергию. Это указывает на сложность состава ланолина и возможность реакции на другие его компоненты.
• Меры предосторожности: Аллергические реакции могут проявляться покраснением, зудом или сыпью. Перед применением, особенно у пациентов из групп риска или при наличии аллергии на шерсть, рекомендуется провести патч-тест на небольшом участке кожи.
• Риск отравления при приеме внутрь: При случайном приеме ланолина внутрь может возникнуть отравление, что требует немедленного обращения за медицинской помощью или в токсикологический центр. Это особенно важно учитывать при хранении и применении суппозиториев в домашних условиях, особенно если в доме есть маленькие дети.

Таким образом, безводный ланолин, несмотря на свои выдающиеся фармако-технологические свойства, требует комплексной оценки качества и тщательного учета аспектов безопасности, особенно в свете последних данных о его потенциальной аллергенности. Это подчеркивает необходимость индивидуального подхода к выбору вспомогательных веществ для каждой конкретной лекарственной формы и группы пациентов.

Выводы и Рекомендации

В ходе настоящего сравнительного анализа безводного ланолина как вспомогательного вещества в производстве суппозиториев для педиатрической и взрослой практики был проведен всесторонний обзор его физико-химических и фармако-технологических свойств, а также сравнение с основными альтернативными суппозиторными основами. Были учтены специфические требования к лекарственным формам для различных возрастных групп и детально рассмотрены методы оценки качества и аспекты безопасности.

Обобщение результатов сравнительного анализа безводного ланолина

Безводный ланолин зарекомендовал себя как многофункциональное вспомогательное вещество с уникальными свойствами. Его природное происхождение, сложный эфирный состав, химическая стабильность и исключительная способность поглощать воду до 150–200% от собственной массы делают его ценным компонентом. Фармако-технологические преимущества включают эффективное проникновение в кожу и слизистые оболочки, способствующее хорошей резорбции активных веществ, а также выраженные смягчающие, увлажняющие, окклюзионные и противовоспалительные свойства. В отличие от многих липофильных основ, он образует на коже не сплошную пленку, а дышащую сеть, снижающую трансэпидермальную потерю влаги на 20–30%, что является значительным преимуществом.

Однако, наряду с этими достоинствами, были выявлены и существенные недостатки. Высокая вязкость и клеевитость безводного ланолина могут усложнять производственные процессы. Главным же аспектом, требующим особого внимания, является его потенциальная аллергенность. Признание ланолина «контактным аллергеном 2023 года» Американским обществом контактного дерматита, хоть и при низкой общей распространенности (0,4% в Европе), подчеркивает необходимость осторожности, особенно для пациентов из групп риска: с хроническим дерматитом, язвами, атопическим дерматитом, а также для детей и пожилых людей. Риск отравления при случайном приеме внутрь также является фактором, требующим информирования и мер предосторожности.

Определение оптимальных условий применения безводного ланолина в суппозиториях для детей и взрослых

1. Для педиатрической практики:
   • Показания: Применение ланолина для детей целесообразно в суппозиториях, где требуются его смягчающие, увлажняющие и защитные свойства, а также эффективная местная резорбция (например, при местных воспалительных процессах, раздражениях).
   • Ограничения: Учитывая повышенную чувствительность детской кожи и слизистых, а также риск аллергических реакций, использование безводного ланолина в качестве основной основы для педиатрических суппозиториев должно быть тщательно обосновано. Приоритет следует отдавать натуральным, хорошо изученным и доказанно безопасным основам, таким как масло какао или твердый жир типа А, особенно для новорожденных и грудных детей.
2. Для взрослой практики:
   • Показания: Ланолин может быть эффективно использован в суппозиториях для взрослых, особенно когда требуется комбинированное действие АФИ и дерматологических свойств ланолина (например, при проктитах, геморрое, вагинитах с сопутствующими раздражениями, сухостью). Его эмульгирующие свойства позволяют включать в состав как липофильные, так и гидрофильные компоненты.
   • Ограничения: Необходимо учитывать потенциаль��ую аллергенность, особенно для пациентов с хроническими кожными заболеваниями или аллергией на шерсть.

Рекомендации по выбору вспомогательных веществ с учетом фармако-технологических, биофармацевтических аспектов и профиля безопасности

1. Приоритет безопасности: При выборе любой суппозиторной основы, особенно для педиатрии, приоритет должен отдаваться веществам с минимальным аллергенным и раздражающим потенциалом. Для безводного ланолина это означает строгий контроль степени очистки и учет индивидуальной переносимости.
2. Совместимость с АФИ: Основа должна быть химически и физически совместима с активным веществом, не вступать в реакции и не влиять на его стабильность и высвобождение.
3. Обеспечение биодоступности: Выбор основы должен гарантировать оптимальную скорость и полноту высвобождения АФИ, соответствующую терапевтической цели. Для липофильных АФИ подойдут липофильные основы, для гидрофильных — гидрофильные или дифильные.
4. Технологичность производства: Основа должна обеспечивать возможность изготовления суппозиториев требуемой формы, массы и твердости, с учетом выбранного метода производства (отливка, прессование, выкатывание).
5. Температурный режим: Температура плавления/растворения основы должна быть близка к температуре тела, но обеспечивать стабильность суппозитория при комнатной температуре и во время транспортировки.
6. Условия хранения: Учитывать требования к хранению основы и готового продукта, чтобы обеспечить его стабильность на протяжении всего срока годности.

Перспективы дальнейших исследований в области вспомогательных веществ для суппозиториев

Дальнейшие исследования в этой области могут быть направлены на:

• Разработка модифицированных ланолиновых производных: Создание полусинтетических аналогов ланолина с улучшенным профилем безопасности (сниженной аллергенностью) и более управляемыми физико-химическими свойствами.
• Изучение синергетических комбинаций: Исследование оптимальных комбинаций безводного ланолина с другими вспомогательными веществами (например, твердыми жирами, ПАВ) для достижения идеального баланса свойств, повышения стабильности и биодоступности, а также снижения потенциальных рисков.
• Расширенное тестирование на биосовместимость и аллергенность: Проведение более масштабных и детализированных клинических исследований по оценке аллергенного потенциала ланолина в различных популяциях, особенно в педиатрии.

В заключение, безводный ланолин остается ценным и многообещающим вспомогательным веществом в фармацевтической технологии суппозиториев. Однако его применение требует глубоких знаний о его свойствах и тщательного учета всех аспектов, включая последние данные о безопасности. Только такой комплексный подход позволит максимально реализовать его потенциал и обеспечить безопасность и эффективность терапии для каждого пациента.

Список использованной литературы

1. Арзамасцев А.П., Печенников В.М., Родионова Г.М. и др. Анализ лекарственных смесей. М.: Спутник+, 2000.
2. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. М.: Медицина, 2000.
3. Фармацевтический анализ лекарственных средств. Под ред. В.А. Шаповаловой. Харьков: ИМП Рубикон, 1995.
4. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии. М.: Медицина, 1979.
5. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. М.: Медицина, 1989.
6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 1: Общая фармацевтическая химия. Ч. 2: Специальная фармацевтическая химия: Учебник для мед. вузов. М.: Медпресс-информ, 2007. 624 с.
7. Глущенко Н.Н., Плетенева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Academia, 2004. 384 с.
8. Фармацевтическая химия. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 2001. 384 с.
9. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.-Волгоград, 1999.
10. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001.
11. Химический анализ лекарственных растений. Под ред. Гринкевич Н.И., Сафронич Л.Н. М.: Высшая школа, 1983.
12. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. Л., 1966.
13. Вспомогательные вещества в производстве суппозиториев. URL: https://studwood.net/1460980/meditsina/vspomogatelnye_veschestva_proizvodstve_suppozitoriev (дата обращения: 15.10.2025).
14. Ланолин: что это, польза и для чего используют? URL: https://fitomarket.ru/blog/zdorove/lanolin-chto-eto-polza-i-dlya-chego-ispolzuyut/ (дата обращения: 15.10.2025).
15. Вспомогательные вещества. URL: https://gmp-inspection.com/glossary/vspomogatelnye-veshchestva/ (дата обращения: 15.10.2025).
16. Вспомогательное вещество. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева / Под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.А. Куликова. М.: ВЕДАНТА, 2015. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/glossary/vspomogatelnoe-veshchestvo (дата обращения: 15.10.2025).
17. ОФС.1.4.1.0013.15 Суппозитории (Министерство здравоохранения Российской Федерации). URL: https://docs.cntd.ru/document/420379222 (дата обращения: 15.10.2025).
18. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания. ОФС.1.4.1.0013 Суппозитории (Министерство здравоохранения Российской Федерации).
19. Фармакопейная статья «Ланолин безводный» ФС (Министерство здравоохранения Российской Федерации).
20. ЛАНОЛИН. Фармацевтический справочник ГЭОТАР. URL: http://www.lsgeotar.ru/lanolin (дата обращения: 15.10.2025).
21. Требования государственных Фармакопей к ректальным суппозиториям. URL: https://infor.io/ru/ru/articles/trebovaniya-gosudarstvennyih-farmakopey-k-rektalnyim-suppozitoriyam/ (дата обращения: 15.10.2025).
22. Ланолин безводный. URL: https://ataman-kimya.ru/product/lanolin-bezyodnyy/ (дата обращения: 15.10.2025).
23. Безопасен ли ланолин? Преимущества, риски и лучшие альтернативы. URL: https://zicail.com/ru/blogs/news/is-lanolin-safe-benefits-risks-and-best-alternatives/ (дата обращения: 15.10.2025).
24. СОВРЕМЕННЫЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА. Современные проблемы науки и образования (сетевое издание). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22736 (дата обращения: 15.10.2025).
25. Влияние вспомогательных веществ на высвобождаемость дилтиазема из ректальных суппозиториев. КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-vspomogatelnyh-veschestv-na-vysvobozhdaemost-diltiazema-iz-rektalnyh-suppozitoriev/viewer (дата обращения: 15.10.2025).
26. Ланолин, применение и противопоказания. ЗдравСити. URL: https://zdravcity.ru/a_lanolin/ (дата обращения: 15.10.2025).
27. Ланолин – свойства, применение, безопасность использования. trius labs. URL: https://triuslabs.ru/poleznoe/lanolin-svojstva-primenenie-bezopasnost-ispolzovaniya/ (дата обращения: 15.10.2025).
28. Б1.Б.06 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет. URL: https://pharminnotech.com/svedeniya-ob-obrazovatelnoj-organizacii/svedeniya-ob-obrazovatelnoj-organizacii/obrazovanie/uchebnye-plany/fgos-vo/spetsialitet-33.05.01-farmatsiya/rabochie-programmy-distciplin-i-praktik/b1.b.06-vspomogatelnye-veshchestva-v-tehnologii-lekarstvennyh-form.pdf (дата обращения: 15.10.2025).
29. современные аспекты производства лекарственной формы суппозитории. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-aspekty-proizvodstva-lekarstvennoy-formy-suppozitorii/viewer (дата обращения: 15.10.2025).