Системы направленной доставки лекарственных веществ: всесторонний анализ, инновационные подходы и перспективы развития

Традиционные подходы к фармакотерапии, несмотря на их неоспоримый вклад в развитие медицины, сталкиваются с рядом фундаментальных проблем, снижающих эффективность лечения и безопасность пациентов. Неспецифичность действия многих лекарственных средств приводит к их относительно равномерному распределению по всему организму, вызывая нежелательные побочные эффекты в нецелевых органах и тканях. Яркий пример — противоопухолевые препараты, которые, уничтожая раковые клетки, одновременно наносят ущерб здоровым тканям, провоцируя тяжелые осложнения. Кроме того, многие высокоактивные соединения обладают низкой биодоступностью, что означает, что лишь малая часть введенной дозы достигает системного кровотока и места действия.

В ответ на эти вызовы современная фармацевтическая наука активно развивает концепцию систем направленной доставки лекарственных веществ. Эти системы представляют собой революционный подход, позволяющий доставлять лекарственные средства точно к очагу патологии, минимизируя воздействие на здоровые ткани и оптимизируя терапевтический эффект. Открытие таких систем стало одним из самых значимых достижений в фармакологии последних десятилетий, открывая путь к персонализированной медицине и повышению качества жизни миллионов пациентов, поскольку адресная доставка препарата означает не только повышение его эффективности, но и снижение общего числа побочных реакций.

Данная курсовая работа посвящена глубокому исследованию и систематизации информации о терапевтических системах с направленной доставкой лекарственных веществ. Цель работы — предоставить всесторонний теоретический обзор и анализ современных достижений в этой области. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Раскрыть основные принципы и механизмы действия терапевтических систем с направленной доставкой.
2. Представить современные классификации систем направленной доставки лекарственных средств, выделив их ключевые характеристики.
3. Проанализировать инновационные технологии и носители, используемые для создания таких систем.
4. Изучить перспективы применения пролонгированных лекарственных форм.
5. Выявить вызовы и ограничения в разработке и внедрении систем направленной доставки в клиническую практику.
6. Рассмотреть роль вспомогательных веществ и методов производства в оптимизации стабильности и эффективности терапевтических систем.
7. Обобщить методы оценки морфологии, кинетики высвобождения и биодоступности.

Структура работы охватывает фундаментальные понятия, классификацию, инновационные технологии, производственные аспекты, а также вызовы и перспективы, предлагая комплексный взгляд на эту динамично развивающуюся область фармации.

Теоретические основы и ключевые определения

В основе современной фармакологии лежит стремление к максимальной эффективности и безопасности лекарственных средств. Это стремление привело к появлению и развитию концепции направленной доставки, которая кардинально меняет подходы к терапии. Чтобы понять глубину этой трансформации, необходимо четко определить ключевые понятия, формирующие теоретический фундамент данной области.

Понятие и эволюция направленной доставки лекарственных веществ

Идея о том, что лекарство должно действовать избирательно, атакуя только больные клетки и минуя здоровые, не нова. Еще в начале XX века немецкий ученый Пауль Эрлих сформулировал концепцию «волшебной пули» — химического соединения, способного целенаправленно воздействовать на патоген, не причиняя вреда организму хозяина. Эта концепция, казавшаяся в то время утопией, стала предтечей современного направленного транспорта лекарственных веществ (или адресной доставки, англ. drug delivery).

Направленный транспорт представляет собой стратегию, при которой лекарственное вещество доставляется в заданную область организма, конкретный орган, ткань или даже клетку. Его основная цель — не просто доставить препарат, а обеспечить желаемую концентрацию действующего вещества именно в целевом месте. Это достигается не только для максимизации терапевтического эффекта, но и для радикального снижения нежелательных побочных реакций, которые часто возникают при традиционных способах введения, когда лекарство распределяется относительно равномерно по всему организму. В итоге, точная доставка означает более безопасное и эффективное лечение.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением

Концепция модифицированного высвобождения тесно связана с направленной доставкой и является одним из ее ключевых инструментов. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением — это не просто таблетки или инъекции, это сложные системы, чьи характеристики высвобождения лекарства по времени и/или локализации специально настроены. Их создание преследует вполне конкретные терапевтические цели или цели удобства для пациента, которые невозможно достичь с помощью стандартных форм, таких как растворы или препараты немедленного высвобождения.

Представьте себе лекарство, которое должно поддерживать постоянную концентрацию в крови в течение всего дня, или то, что должно начать действовать только в определенном отделе кишечника. Именно для таких задач и нужны модифицированные формы. Модификация характеристик высвобождения достигается благодаря тщательно продуманному составу (использование специальных вспомогательных веществ) и/или применению инновационных технологий производства. Это позволяет «программировать» поведение препарата в организме, делая его действие более предсказуемым и управляемым.

Биодоступность и её роль в фармакологии

В 1974 году XVII ассамблея Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ввела в официальный обиход термин «биодоступность», подчеркнув его фундаментальное значение для оценки эффективности лекарственных средств. Биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (или его метаболит) попадает в системный кровоток и достигает своего места действия. Это критически важный параметр, поскольку даже самый эффективный препарат будет бесполезен, если он не сможет в достаточной концентрации добраться до целевых тканей, что делает понимание и управление биодоступностью краеугольным камнем в разработке систем направленной доставки.

Биодоступность лекарственного средства во многом зависит от свойств лекарственной формы, включая её состав и способ изготовления. Например, низкая биодоступность характерна для пероральных форм препаратов, которые плохо растворяются в воде или медленно всасываются. Классический пример — ацикловир. Его относительная биодоступность при пероральном приеме составляет всего 15–30% из-за низкой растворимости и насыщаемого всасывания в тонком кишечнике. Это означает, что для достижения терапевтического эффекта приходится увеличивать дозу или частоту приема, что, в свою очередь, может усилить побочные эффекты.

Факторы, влияющие на биодоступность, многочисленны и разнообразны:

• Физико-химические свойства действующего вещества (растворимость, липофильность, размер молекулы).
• Состав лекарственной формы (вспомогательные вещества, тип носителя).
• Путь введения (пероральный, внутривенный, трансдермальный и т.д.).
• Физиологические особенности организма (скорость кровотока, активность ферментов, эффект первого прохождения через печень, pH среды).

Понимание и управление биодоступностью — краеугольный камень в разработке систем направленной доставки, поскольку их конечной целью является оптимизация этого параметра для достижения максимального терапевтического результата.

Биосовместимость материалов в системах доставки

Когда речь идёт о введении чужеродного материала в живой организм, одним из первостепенных вопросов становится его взаимодействие с биологическими тканями. Это взаимодействие описывается понятием биосовместимости (англ. biocompatibility), которое означает толерантность материала к жизненным или биомолекулярным функциям организма. Проще говоря, биосовместимый материал способен функционировать при соответствующей реакции организма хозяина в конкретном случае применения, не вызывая сильного воспаления или некроза окружающих тканей.

Оценка биосовместимости медицинских устройств и, в частности, компонентов систем доставки лекарств, является неотъемлемой частью общей оценки их безопасности. Этот процесс включает комплексные исследования, использующие методы аналитической химии, тесты in vitro (в пробирке) и in vivo (на животных).

Факторы, влияющие на биосовместимость:

• Химическая и физическая структура компонентов материалов (состав полимера, пористость, гладкость поверхности).
• Типы тканей пациента, подвергаемых воздействию (кожа, мышцы, слизистые оболочки, кровь).
• Время воздействия (кратковременное, длительное, постоянное).

Для стандартизации оценки биосовместимости разработан международный стандарт ISO 10993 («Биологическая оценка медицинских изделий»). Эта серия стандартов состоит из множества частей, регламентирующих различные аспекты оценки биологического действия:

• ISO 10993-3: исследования генотоксичности (повреждение ДНК), канцерогенности (риск развития рака) и токсического действия на репродуктивную функцию.
• ISO 10993-5: исследование на цитотоксичность (токсическое действие на клетки) с использованием методов in vitro.
• ISO 10993-6: исследование местного действия после имплантации (оценка воспаления, некроза, регенерации тканей).
• ISO 10993-11: исследование общетоксического действия (системное воздействие на организм).

Строгое следование этим стандартам обеспечивает безопасность и надежность разрабатываемых систем доставки лекарственных веществ, минимизируя риски для пациента.

Классификация и основные виды систем доставки лекарственных средств

Системы доставки лекарственных средств поражают своим разнообразием, отражая стремление фармакологии к всё более тонкой настройке терапевтического процесса. Для систематизации этого многообразия применяются различные классификации, учитывающие характер высвобождения, путь введения и целевое действие, что позволяет эффективно разрабатывать и применять новые препараты.

Классификация по характеру высвобождения

Одним из ключевых критериев в классификации систем доставки является характер высвобождения действующего вещества. Здесь выделяют четыре основных типа, каждый из которых призван решить специфические терапевтические задачи:

1. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением: Эти формы предназначены для того, чтобы активное вещество начинало высвобождаться не сразу после введения, а спустя определённое время или достигнув определённого участка организма. Примерами могут служить суспензии инсулина ультралонг и ультраленте, которые обеспечивают пролонгированный эффект за счёт замедленного растворения и всасывания.
2. Лекарственные формы с пролонгированным (ретардным) высвобождением: Главная задача таких форм — поддерживать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в плазме крови в течение длительного периода. Это позволяет сократить частоту приема препарата. Среди примеров: нифедипин, верапамил, дилтиазем, фелодипин, метопролол, индапамид, изосорбида динитрат, триметазидин, пентоксифиллин, кларитромицин, карбамазепин, вальпроевая кислота, гликлазид, диклофенак или трамадол. Длительность их действия может составлять от 8 до 24 часов, что позволяет сократить частоту приема до одного-двух раз в сутки.
   • Контролируемое высвобождение представляет собой высшую степень пролонгирования, когда поступление лекарственного вещества происходит по строго заданной математической программе, не зависящей от внешних условий.
   • Пролонгированное (ретардное) высвобождение обеспечивает просто удлинение времени действия, поддерживая оптимальную концентрацию в течение длительного периода.
3. Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением: Эти системы разработаны для имитации естественных физиологических ритмов или для преодоления резистентности, когда требуется периодическое, а не постоянное поступление препарата. Обычно они имеют резервуарный тип устройства, где полимерный слой обеспечивает период плато с заданной продолжительностью около 4–5 часов, после чего происходит выброс новой порции лекарства.
4. Лекарственные формы с ускоренным высвобождением: Хотя это может показаться противоречием для систем модифицированного высвобождения, ускоренное высвобождение также является его разновидностью. Оно обеспечивает модифицированное (ускоренное) наступление действия лекарственного средства, например, для быстрого купирования симптомов или в экстренных ситуациях, но с контролем скорости всасывания.

Классификация по пути введения и месту действия

Помимо характера высвобождения, системы доставки классифицируются также по пути введения и по тому, действует ли препарат системно или локально.

По пути введения и месту действия выделяют:

• Системного действия: Предназначены для достижения системного кровотока и распределения по всему организму. К ним относятся:
  • Для приема внутрь (энтеральные ретард-формы): Таблетки, капсулы, суспензии с модифицированным высвобождением.
  • Для трансдермального применения: Пластыри, гели, обеспечивающие постепенное поступление вещества через кожу.
• Для местного действия: Лекарственное вещество действует непосредственно в месте введения, минимизируя системное воздействие. Примеры: глазные капли с пролонгированным действием, интравагинальные или внутриматочные системы.

Особое место занимают депо-формы — это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций. Они создают в организме запас действующего вещества, которое медленно и постепенно высвобождается в течение длительного периода. Это могут быть масляные растворы, суспензии или имплантируемые капсулы, которые обеспечивают терапевтический эффект на недели и даже месяцы.

Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность

Введение модифицированных систем доставки привело к необходимости строгой оценки их сравнения со стандартными препаратами. Для этого используются два ключевых понятия: биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность.

Биоэквивалентность указывает, что если сравниваемые лекарственные формы назначаются одному и тому же пациенту в одинаковой дозировке, то в системном кровотоке и тканях будут достигнуты равные концентрации лекарственного вещества. Для оценки биоэквивалентности сравниваются следующие фармакокинетические параметры:

• Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC): Интегральный показатель, характеризующий общее количество лекарственного вещества, поступившего в системный кровоток за определённый период.
• Максимальная концентрация вещества в плазме крови (C_max): Пиковая концентрация, достигаемая после введения препарата.
• Время достижения максимальной концентрации (T_max): Время, необходимое для достижения C_max.

Терапевтическая эквивалентность свидетельствует о том, что если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, то они имеют сопоставимое терапевтическое и побочное действие. Важно отметить, что биоэквивалентные лекарственные формы, как правило, считаются терапевтически эквивалентными. Однако терапевтическая неэквивалентность чаще всего выявляется в ходе длительного лечения, особенно при замене одного препарата неэквивалентным аналогом, что подчёркивает необходимость комплексного подхода к оценке новых систем доставки.

Инновационные технологии и носители для направленной доставки лекарственных веществ

Эра инновационной фармакологии неразрывно связана с поиском и разработкой «умных» носителей, способных доставлять лекарственные средства точно по адресу, минимизируя при этом побочные эффекты. Эти технологии лежат в основе революционных подходов к лечению самых сложных заболеваний.

Общие принципы конструирования систем направленного транспорта

Системы направленного транспорта лекарственных препаратов, независимо от их сложности, строятся на основе трёх ключевых компонентов, работающих в гармоничном взаимодействии:

1. Компонент-носитель: Это каркас или матрица, которая физически удерживает действующее вещество. Как правило, в этой роли выступают биосовместимые природные (например, белки, полисахариды) или синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды). От выбора носителя зависят размер, форма, стабильность и биосовместимость всей системы.
2. Действующее вещество: Активная фармацевтическая субстанция, терапевтический эффект которой необходимо обеспечить в целевой области. Оно может быть инкапсулировано, адсорбировано на поверхности или химически связано с носителем.
3. Вспомогательное вещество, обеспечивающее направленную доставку: Это может быть лиганд, специфически связывающийся с рецепторами на поверхности клеток-мишеней (например, антитела, пептиды), магнитные частицы для наведения внешним полем, или же компоненты, придающие системе чувствительность к изменениям pH, температуры или концентрации ферментов в патологической зоне.

Гармоничное сочетание этих элементов позволяет создать систему, которая не только защищает лекарство и контролирует его высвобождение, но и целенаправленно перемещает его к месту действия.

Липосомы как перспективные наноразмерные носители

Среди многообразия наноразмерных систем доставки лекарственных средств липосомы занимают особое место. Эти уникальные везикулы, состоящие из одного или нескольких липидных бислоёв, успешно применяются в клинической практике для лечения сердечно-сосудистых, онкологических, дерматологических и других заболеваний. Многие высокотоксичные противоопухолевые препараты стали доступны для широкого клинического применения именно благодаря инкапсуляции в липосомы. Например, доклинические исследования липосомальной формы противоопухолевого препарата мелфалана показали снижение его острой токсичности в 2 раза по сравнению с оригинальным препаратом.

Преимущества липосомальных частиц:

• Биодеградация и иммунологическая нейтральность: Липосомы состоят из природных фосфолипидов, которые легко метаболизируются организмом, минимизируя иммунный ответ и токсичность.
• Защита лекарственных средств от деградации in vivo: Инкапсуляция защищает активные вещества от ферментативного распада, окисления и других негативных воздействий.
• Контролируемое высвобождение: Варьируя состав липидной мембраны и добавляя специальные компоненты, можно регулировать скорость и профиль высвобождения лекарства.
• Модификация биораспределения и направленный транспорт: Липосомы могут быть модифицированы лигандами для специфического связывания с клетками-мишенями, а их размер позволяет пассивно накапливаться в опухолях (эффект повышенной проницаемости и удержания, EPR-эффект).
• Повышение биодоступности и снижение побочных эффектов: За счёт направленной доставки и защиты препарата.

Структура и классификация липосом:
Основным компонентом липосомальной мембраны являются фосфолипиды, которые обеспечивают её прочность, стабильность и биосовместимость. Липосомы различают по размеру и количеству бислойных оболочек:

• Малые однослойные везикулы (SUV): Диаметр 15–30 нм (или <100 нм).
• Большие однослойные везикулы (LUV): Диаметр 100–200 нм и более (>100 нм).
• Мультиламеллярные везикулы (MLV): Имеют несколько концентрических липидных слоёв, диаметр более 500 нм.

Для адресной доставки лекарственных веществ предпочтительны моноламеллярные везикулы (SUV и LUV), поскольку мультиламеллярные везикулы имеют более высокий риск быть быстро захваченными клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), что снижает их время циркуляции в крови и эффективность доставки к целевым тканям.

Полимерные мицеллы и микрогели: «умные» системы доставки

Нанопрепараты на основе мицелл рассматриваются как системы с уникальными характеристиками. Их меньший размер (обычно от десятков до сотен нанометров, например, гидродинамический диаметр сферических полимерных мицелл может составлять 110–200 нм) обеспечивает пассивное нацеливание на органы-мишени (например, опухоли) и эффективную интернализацию клетками.

В обычных мицеллах гидрофильные головки липидных молекул обращены к растворителю (воде), а гидрофобные хвосты образуют гидрофобное ядро, способное инкапсулировать малорастворимые лекарственные вещества. Полимерные мицеллы, образующиеся из блок-сополимеров, являются особенно перспективными. Они не только увеличивают адресность, но и позволяют доставлять лекарства к локальному участку действия в течение короткого временного промежутка. Блок-сополимерные мицеллы — это самоорганизующиеся структуры, обычно получаемые из AB-блок-сополимеров, которые эффективно используются для улучшения доставки малорастворимых, высокотоксичных и/или нестабильных лекарств. В них инкапсулируют широкий спектр терапевтических агентов, включая противораковые препараты, плазмидную ДНК, антисмысловые олигонуклеотиды и дексаметазон.

Ещё более продвинутым классом «умных» носителей являются полимерные микрогели. Это трёхмерные полимерные сетки нанометрового или микрометрового размера, способные набухать или сжиматься в ответ на изменения внешней среды. Что делает их «умными»? Их способность к варьированию состава, размеров и морфологии, но главное – их чувствительность к изменениям температуры, pH, ионной силы, концентрации метаболитов или даже к воздействию света или магнитного поля. Эти «умные» свойства позволяют микрогелям действовать как своего рода «переключатели», высвобождая лекарство только тогда и там, где это необходимо.

Например, микрогель, чувствительный к низкому pH, может удерживать препарат в кровотоке и высвобождать его только в кислой среде опухоли или воспалённого очага. Особый интерес представляют многооболочечные микрогели, которые позволяют создать многоступенчатое высвобождение или инкапсулировать несколько препаратов с разными профилями высвобождения. Такая тонкая настройка делает их идеальными кандидатами для адресной и контролируемой доставки, открывая новые горизонты в лечении хронических и сложных заболеваний.

Металлоорганические каркасы (МОК)

Металлоорганические каркасы (МОК) (англ. Metal-Organic Frameworks, MOFs) представляют собой относительно новый и чрезвычайно перспективный класс химических соединений. Это пористые кристаллические структуры, где ионы металлов (или их кластеры) соединены органическими лигандами, образуя трёхмерную сеть с огромным количеством внутренних пор. Эти поры способны поглощать и удерживать значительное количество других веществ, включая лекарственные молекулы.

Преимущества МОК как систем доставки:

• Таргетная доставка: Пористая структура и возможность функционализации поверхности МОК позволяют осуществлять направленную доставку к клеткам-мишеням.
• Высокая загрузка препарата: Благодаря своей пористости МОК обладают уникальной способностью к захвату больших объёмов терапевтических агентов. Например, МОК типа MIL-101 способен загрузить до 1.4 г ибупрофена на 1 г каркаса.
• Устойчивость к водной среде и низкая токсичность: Некоторые МОК, такие как MIL-100 и MIL-101, демонстрируют высокую стабильность в физиологических условиях и низкую цитотоксичность, что критически важно для биомедицинских применений.
• Российские разработки: В России активно ведутся исследования в этой области. Например, российские учёные разработали биосовместимый сольватохромный МОК на основе кобальта, который показал полную нетоксичность для рыб зебраданио и клеток человеческой глиобластомы. Этот МОК может служить инструментом для доставки не только лекарств, но и генов, открывая новые возможности в генной терапии.

Несмотря на огромный потенциал, применение МОК в клинической практике пока находится на ранних стадиях, требуя дальнейших исследований в области биосовместимости и эффективности in vivo.

Наночастицы и клеточные системы доставки

Помимо липосом, мицелл и МОК, существует множество других инновационных подходов к созданию наноразмерных систем доставки. Наночастицы в целом (с размерами от 1 до 100 нм) играют ключевую роль в адресной или таргетной доставке, позволяя:

• Осуществлять направленную доставку к органу-мишени.
• Повышать биодоступность и улучшать растворимость плохо растворимых препаратов.
• Преодолевать биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер).
• Снижать общее воздействие на организм за счёт локального действия.

Разнообразие наноносителей:

• Неорганические наноносители: Частицы золота, серебра, оксидов железа (для магнитной доставки), кремния, а также фуллерены и углеродные нанотрубки.
• Органические наноносители: Биодеградируемые полимеры (полилактиды, полигликолиды), белки (альбумин), дендримеры (высокоразветвлённые полимеры), а также уже упомянутые липосомы и мицеллы.

Иммобилизованные наноносителями препараты открывают перспективы для эффективного лечения таких серьёзных заболеваний, как раковые опухоли, патологии сердца (ишемическая болезнь) и хронические воспалительные процессы.

Параллельно с разработкой синтетических и полусинтетических наноносителей активно исследуются клеточные системы целевой доставки лекарственных и биологических молекул. К ним относятся:

• Эритроциты: Аутологичные (собственные) клетки крови являются одними из наиболее перспективных носителей лекарств благодаря их безопасности, простоте получения и эффективности применения. Они биосовместимы, неиммуногенны и обладают длительным временем циркуляции.
• Иммуноциты: Например, макрофаги или дендритные клетки могут использоваться для доставки препаратов к очагам воспаления или опухолям.
• Стволовые клетки: Обладают способностью к миграции к повреждённым тканям и могут быть использованы для доставки терапевтических агентов в зоны регенерации.

Эти клеточные системы рассматриваются как перспективное решение проблем, связанных с недостатками нано- и микроразмерных носителей, такими как быстрый клиренс или токсичность.

Наконец, в качестве носителей также исследуются вирусные векторы. Они активно применяются как носители для вакцинных препаратов и мультифункциональных систем для терапии онкологических заболеваний, благодаря их способности эффективно проникать в клетки. Однако, несмотря на несомненные достоинства, вирусные векторы имеют и существенные недостатки, включая потенциальную иммуногенность, ограниченную ёмкость для загрузки терапевтических генов и опасения по поводу безопасности. Это требует тщательного контроля и модификации для безопасного клинического применения.

Пролонгированные лекарственные формы: преимущества и методы создания

Пролонгированные лекарственные формы (ЛФ) представляют собой одну из наиболее важных и широко используемых категорий систем модифицированного высвобождения. Их разработка направлена на оптимизацию фармакокинетики, повышение терапевтической эффективности и улучшение качества жизни пациентов.

Преимущества и требования к пролонгированным ЛФ

Пролонгированные лекарственные формы — это ЛФ с модифицированным высвобождением, которые характеризуются замедленным поступлением действующего вещества в системный кровоток и, как следствие, увеличенной продолжительностью действия. Их появление стало ответом на ряд критических проблем традиционной фармакологии.

Детальные преимущества пролонгированных ЛФ:

1. Сокращение частоты приёма препарата: Вместо нескольких раз в день пациент может принимать лекарство один или два раза в сутки. Это значительно упрощает режим дозирования и повышает удобство лечения.
2. Уменьшение курсовой дозы: За счёт более эффективного использования препарата и поддержания его концентрации в терапевтическом окне, общая доза лекарства, необходимая для курса лечения, может быть снижена.
3. Поддержание оптимальной концентрации действующего вещества без резких перепадов: Традиционные лекарственные формы часто вызывают «пики» и «провалы» концентрации в крови, что может быть неэффективно (ниже терапевтической концентрации) или токсично (выше терапевтической концентрации). Пролонгированные формы обеспечивают более стабильный уровень препарата.
4. Снижение частоты и выраженности побочных эффектов: Поддержание стабильной, но не пиковой концентрации лекарства минимизирует его воздействие на нецелевые ткани, снижая риск побочных реакций.
5. Увеличение приверженности лечению (комплаентности): Чем проще и удобнее режим приема, тем выше вероятность того, что пациент будет строго следовать предписаниям врача.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются строгие требования:

• Оптимальная и стабильная концентрация: Концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения не должна подвергаться значительным колебаниям и должна постоянно находиться в терапевтическом диапазоне.
• Биосовместимость и безопасность вспомогательных веществ: Все вспомогательные вещества должны полностью выводиться из организма или инактивироваться, не оказывая неблагоприятного воздействия.
• Простота и доступность способов пролонгирования: Методы производства должны быть воспроизводимыми, масштабируемыми и экономически целесообразными, не оказывая при этом отрицательного воздействия на стабильность или эффективность действующего вещества.

Методы пролонгирования действия лекарственных веществ

Для достижения пролонгированного действия фармацевтическая технология использует три основных группы методов: физические, химические и технологические.

1. Физические методы: Основаны на изменении физических свойств системы, замедляющих высвобождение или всасывание действующего вещества.
   • Использование вспомогательных веществ, замедляющих всасывание: Помещение лекарственных веществ в вязкую среду (масла, воски, желатины) или в матрицу из высокомолекулярных соединений. Например, инъекции масляных растворов или суспензий.
   • Применение мембран: Создание полупроницаемых мембран, регулирующих диффузию препарата.
2. Химические методы: Связаны с модификацией химического строения активного вещества для изменения его растворимости или метаболизма.
   • Получение труднорастворимых солей или эфиров: Например, пролонгированные формы антибиотиков, образованные из труднорастворимых солей.
   • Частичное изменение молекулы исходного активного вещества (создание пролекарств): Неактивное вещество метаболизируется в активную форму в организме, обеспечивая замедленное высвобождение.
   • Образование комплексных соединений: Лекарство связывается с макромолекулой, образуя комплекс, из которого высвобождается постепенно.
3. Технологические методы: Включают использование специальных конструкций лекарственных форм.
   • Покрытие специальными оболочками: Использование полимерных оболочек (например, на основе полимеров целлюлозы), которые растворяются или разрушаются с определённой скоростью или в определённых условиях (pH-зависимые оболочки).
   • Использование в одной лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения: Например, многослойные таблетки или капсулы, содержащие пеллеты с различным покрытием.
   • Помещение в специальную матрицу: Включение действующего вещества в матрицу из гидрогелей, ионообменных смол, восковых или полимерных материалов, из которой препарат высвобождается путём диффузии или эрозии матрицы.

Резервуарные и матриксные лекарственные формы

Среди технологических методов пролонгирования выделяют две основные архитектуры лекарственных форм: резервуарные и матриксные.

1. Резервуарные лекарственные формы:
   • Принцип действия: Содержат ядро из лекарственного вещества, которое полностью или частично окружено полупроницаемой полимерной оболочкой.
   • Механизм высвобождения: Лекарственное вещество высвобождается из ядра путём диффузии через оболочку. Скорость высвобождения регулируется толщиной и проницаемостью этой оболочки.
   • Особенности: Обеспечивают замедленное высвобождение, могут быть представлены в виде микрокапсул, покрытых таблеток или пеллет. Примером могут служить системы с пульсирующим высвобождением, где полимерный слой создаёт период плато.
2. Матриксные лекарственные формы:
   • Принцип действия: Лекарственное вещество равномерно распределено внутри гидрофильной биополимерной матрицы.
   • Механизм высвобождения: Высвобождение происходит по мере набухания, эрозии или растворения матрицы в биологических жидкостях. Препарат постепенно диффундирует из матрицы или высвобождается по мере её разрушения.
   • Особенности: Чаще всего это таблетки или имплантаты, где гидрофильная матрица, например, из высокомолекулярных полимеров, обеспечивает замедленное действие.

Оба типа форм имеют свои преимущества и применяются в зависимости от физико-химических свойств лекарственного вещества и требуемого профиля высвобождения. Выбор конкретного метода и архитектуры зависит от множества факторов, включая терапевтические цели, путь введения и стоимость производства.

Вспомогательные вещества и современные методы производства систем доставки

Разработка систем направленной доставки лекарственных веществ — это сложный процесс, который требует не только глубоких знаний в фармакологии и биотехнологии, но и владения передовыми производственными технологиями и понимания роли вспомогательных веществ. Эти компоненты, на первый взгляд, второстепенные, играют ключевую роль в формировании свойств и эффективности конечного продукта.

Общие подходы к созданию ЛФ с модифицируемым высвобождением

Для создания лекарственных форм с модифицируемым высвобождением применяются комплексные подходы, объединяющие физические, химические и технологические методы. Их цель — контролировать скорость и место высвобождения действующего вещества, обеспечивая оптимальный терапевтический эффект.

1. Физические методы:

• Добавление веществ, замедляющих всасывание: Это могут быть липофильные компоненты, такие как воски и масла, которые образуют барьер для растворения и диффузии препарата.
• Использование мембран, действующих на основе диффузии или осмоса: Полимерные оболочки, регулирующие скорость проникновения воды и высвобождения активного вещества. Примерами могут служить покрытия на основе полимеров целлюлозы (этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), которые формируют полупроницаемые мембраны. Гидрогели — трёхмерные полимерные сетки, способные поглощать большое количество воды и высвобождать лекарство по мере набухания.

2. Химические методы:

• Модификация химического строения действующего вещества: Создание пролекарств — неактивных форм, которые метаболизируются в активное соединение в организме, обеспечивая замедленное или специфическое высвобождение. Также может быть достигнуто путём образования солей с определёнными параметрами растворимости (например, труднорастворимых).
• Конъюгация с химическими группами: Присоединение к лекарственной молекуле полимеров или других веществ, которые изменяют её физико-химические свойства и профиль высвобождения.

3. Технологические методы:

• Специальные системы доставки и высвобождения:
  • Пеллеты и микрогранулы: Мелкие сферические частицы, которые могут быть покрыты различными полимерными слоями для достижения желаемого профиля высвобождения.
  • Микрокапсулы: Микроскопические капсулы, в которых действующее вещество окружено тонкой полимерной оболочкой.
  • Многослойные оболочки с заданными параметрами растворения: Позволяют создавать ступенчатое или пульсирующее высвобождение.
• Матричные системы: Лекарственное вещество равномерно распределено в матрице из ионообменных смол (для ионообменного высвобождения), восковых или полимерных матриц (для диффузионного или эрозионного высвобождения).

Технологии получения липосомальных препаратов

Липосомы, как одни из наиболее перспективных наноносителей, требуют специализированных методов получения, которые обеспечивают контроль над их размером, ламеллярностью и эффективностью инкапсуляции. Состав и размер липосом тщательно выбирают в зависимости от поставленных целей, включая в мембрану вспомогательные вещества (например, холестерин для стабильности, ПЭГ-липиды для увеличения времени циркуляции), влияющие на свойства и функции липосом, в том числе на скорость высвобождения содержимого везикул и сродство липосом к ткани-мишени.

Основные способы получения липосомальных лекарственных препаратов:

1. Метод гидратации тонкой плёнки (конвекционный метод): Один из наиболее традиционных и распространённых. Липиды растворяют в органическом растворителе, формируют тонкую плёнку на стенках колбы путём испарения растворителя, а затем гидратируют эту плёнку водным раствором лекарственного вещества. Последующее озвучивание (ультразвуковая обработка) или экструзия используются для уменьшения размера и формирования однослойных везикул. Наиболее перспективной технологией получения липосом с лекарственными веществами, обладающими антиоксидантными свойствами (например, α-токоферола), является именно метод гидратации тонкой плёнки с дальнейшим озвучиванием и измельчением на гомогенизаторе высокого давления, что позволяет получать липосомы с высокой биологической активностью и стабильностью.
2. Звуковой метод (соникация): Применение ультразвука к липидным суспензиям для уменьшения размера липосом.
3. Метод высокого давления (экструзия): Пропускание липидной суспензии через пористые мембраны с определённым размером пор под высоким давлением для получения однородных по размеру липосом.
4. Метод растворения и удаления детергента: Липиды и лекарство солюбилизируются в растворе детергента, затем детергент постепенно удаляется, что приводит к самосборке липосом.
5. Метод испарения с обращением фаз: Формирование водной эмульсии в органическом растворителе, содержащем липиды, с последующим удалением органического растворителя.

Вызовы традиционных методов: Хотя традиционные методы получения липосом просты в исполнении, они часто страдают от низкой эффективности инкапсуляции и сложности масштабирования для промышленного производства.

Микрофлюидные технологии: Представляют собой значительный прорыв в производстве липосом. Эти технологии характеризуются высокой степенью контроля технологического процесса (над размером, полидисперсностью и ламеллярностью), воспроизводимостью и возможностью масштабирования для инкапсуляции различных лекарственных средств. Микрофлюидные чипы позволяют смешивать реагенты в микроканалах с высокой точностью, что приводит к образованию однородных по размеру и структуре липосом.

Методы загрузки веществ в клеточные носители

Клеточные носители, такие как эритроциты, обладают уникальными преимуществами, но требуют специфических методов загрузки лекарственных веществ без повреждения самих клеток.

1. Физические методы: Основаны на временном нарушении целостности клеточной мембраны для проникновения лекарства.

• Электропорация: Применение коротких электрических импульсов, создающих временные поры в мембране эритроцитов.
• Осмотический метод: Создание гипотонических условий, заставляющих клетки набухать и формировать поры, через которые проникает лекарство.
• Гипотонический гемолиз: Более агрессивный метод, при котором эритроциты помещаются в гипотонический раствор, что приводит к их лизису и высвобождению гемоглобина, а затем, после загрузки лекарства, их мембраны восстанавливаются.

2. Химические методы: Используют агенты, которые индуцируют эндоцитоз или временно изменяют проницаемость мембраны.

• Диметилсульфоксид (ДМСО): Часто используется как растворитель и проникающий агент, способный увеличивать проницаемость клеточных мембран.
• Полиэтиленгликоли (ПЭГ-4000, ПЭГ-400): Могут способствовать слиянию мембран или повышать их проницаемость.
• Аденозинтрифосфат (АТФ): Может регулировать активность мембранных белков и влиять на клеточный транспорт.

Эти методы позволяют эффективно загружать разнообразные лекарственные препараты в эритроциты, сохраняя при этом их жизнеспособность и функциональность. Выбор метода зависит от свойств лекарства, типа клеток и требуемой эффективности загрузки, а также от необходимости сохранения целостности клеточных носителей.

Вызовы, ограничения и перспективы развития систем направленной доставки

Несмотря на революционный потенциал систем направленной доставки лекарственных веществ, их широкое внедрение в клиническую практику сопряжено с рядом серьёзных вызовов и ограничений. Понимание этих барьеров критически важно для определения будущих направлений исследований и развития отрасли.

Регуляторные и коммерческие ограничения инновационных систем

Инновационные системы доставки, такие как металлоорганические каркасы (МОК), липосомы нового поколения и «умные» полимерные микрогели, сталкиваются с целым комплексом регуляторных и коммерческих барьеров, сдерживающих их развитие:

1. Токсичность материалов: Несмотря на обещания биосовместимости, оценка долгосрочной токсичности новых материалов, особенно наночастиц, остаётся сложной и дорогостоящей задачей. Продукты деградации, возможное накопление в тканях и их влияние на клеточные процессы требуют исчерпывающих исследований.
2. Проблемы биосовместимости: Даже если материал нетоксичен in vitro, его взаимодействие с иммунной системой in vivo может быть непредсказуемым. Возможность возникновения воспалительных реакций, активации комплемента или иммунного ответа на носитель требует глубокого изучения.
3. Эффективность загрузки и стабильность: Достижение высокой и воспроизводимой эффективности загрузки действующего вещества в носитель, а также обеспечение его стабильности в течение длительного времени при хранении и в биологической среде — это сложная технологическая задача.
4. Отсутствие значимого коммерческого интереса: Количественный анализ патентов на изобретения, особенно в области МОК, показывает, что большинство из них принадлежит образовательным организациям. Это указывает на то, что, несмотря на академический интерес, промышленность пока не проявляет активного коммерческого интереса к этим технологиям. Причины могут быть связаны с высокой стоимостью разработки, сложностью масштабирования производства и неопределённостью регуляторных путей.
5. Необходимость дорогостоящих и длительных клинических исследований: Прежде чем новый препарат или система доставки будет допущен к применению, требуется пройти многолетние и многомиллионные клинические испытания. Для инновационных носителей, особенно с учётом их новизны и потенциальных рисков, этот процесс может быть ещё более сложным и затратным, что является серьёзным барьером для стартапов и небольших компаний.

Ограничения и достоинства клеточных и вирусных систем доставки

Клеточные системы доставки (например, эритроциты, иммуноциты, стволовые клетки) обладают рядом уникальных достоинств:

• Морфофункциональное разнообразие: Возможность использовать различные типы клеток для решения специфических задач фармакотерапии, например, направленной доставки к опухолям или очагам воспаления.
• Биосовместимость и низкая иммуногенность: Использование аутологичных (собственных) клеток снижает риск отторжения и иммунного ответа.
• Защита лекарства: Клетки могут эффективно защищать инкапсулированное лекарство от деградации.

Однако, их применение также сталкивается с общими и частными недостатками:

• Сложность получения и модификации: Работа с живыми клетками требует стерильных условий, сложного оборудования и квалифицированного персонала.
• Оптимизация процессов таргетной доставки и контролируемого высвобождения: Точное наведение клеток к мишени и контролируемое высвобождение лекарства в нужный момент остаются серьёзными исследовательскими задачами.
• Ограниченность клинических протоколов: Клинические протоколы применения клеточных систем пока ограничены узким кругом заболеваний, в основном противоопухолевой и противовоспалительной терапией.
• Проблемы масштабирования: Производство клеточных продуктов в промышленных масштабах чрезвычайно сложно и дорого.

Вирусные векторы, несмотря на их эффективность в доставке генетического материала, имеют ряд существенных недостатков:

• Иммуногенность: Организм может развивать иммунный ответ на вирусный вектор, что снижает эффективность повторного введения и может вызывать побочные реакции.
• Безопасность: Существуют опасения по поводу возможной интеграции вирусного генома в геном хозяина и риска мутагенеза или онкогенеза.
• Ограниченная ёмкость: Вирусные капсиды имеют ограниченное пространство для загрузки генетического материала.
• Сложность производства и регуляции: Производство вирусных векторов является технологически сложным и строго регулируемым процессом.

Перспективы и направления дальнейших исследований

Несмотря на вызовы, будущее систем направленной доставки лекарственных веществ выглядит обнадеживающе. Основные перспективные направления включают:

1. Эффективное лечение раковых опухолей: Разработка «умных» наноносителей, способных целенаправленно доставлять химиотерапевтические агенты или гены-супрессоры опухолей, значительно снижая системную токсичность.
2. Патологии сердца (ишемическая болезнь): Создание систем, способных доставлять кардиопротекторы, регенеративные факторы или средства для реваскуляризации непосредственно в ишемизированную зону миокарда.
3. Воспалительные процессы: Разработка наноносителей, способных доставлять противовоспалительные препараты или иммуномодуляторы к очагам хронического воспаления, минимизируя системные побочные эффекты.
4. Развитие «интеллектуальных» систем: Будущее за системами, которые не просто доставляют лекарство, но и активно реагируют на сигналы организма или внешние стимулы (pH, температура, ферменты, свет, магнитные поля). Это позволит создавать персонализированные терапевтические платформы, способные адаптироваться к изменяющимся потребностям пациента.
5. Мультифункциональные платформы: Создание систем, которые могут не только доставлять лекарство, но и выполнять диагностические функции (например, визуализация очага поражения) или мониторинг состояния пациента.
6. Преодоление биологических барьеров: Дальнейшие исследования сосредоточены на разработке систем, способных эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер для лечения заболеваний центральной нервной системы, а также барьеры слизистых оболочек для более эффективной доставки через ротовую полость, лёгкие или кишечник.

Таким образом, несмотря на сложности, активные исследования и инвестиции в эту область обещают революционные прорывы в фармакотерапии, делая лечение более точным, эффективным и безопасным.

Методы оценки морфологии, кинетики высвобождения и биодоступности

Разработка любой новой системы доставки лекарственных веществ невозможна без строгого контроля качества и тщательной оценки её характеристик. Это многоступенчатый процесс, включающий изучение морфологии носителя, кинетики высвобождения активного компонента и его биодоступности в живом организме.

Оценка физико-химических свойств и морфологии носителей

Прежде чем оценивать эффективность системы доставки, необходимо убедиться в её физической стабильности и воспроизводимости. Для этого используются различные методы, позволяющие охарактеризовать ключевые свойства носителя:

1. Форма, размер и заряд частиц: Эти параметры критически важны, поскольку они влияют на биораспределение, время циркуляции и взаимодействие с клетками.
   • Динамическое светорассеяние (DLS): Широко используется для определения гидродинамического размера частиц (в диапазоне от нескольких нанометров до нескольких микрометров) и оценки их полидисперсности (однородности по размеру). Также позволяет измерять дзета-потенциал, который характеризует поверхностный заряд частиц и их стабильность в растворе.
   • Лазерное светорассеяние (лазерная дифракция): Применяется для определения размеров более крупных частиц (от субмикрометрового до миллиметрового диапазона).
   • Криоэлектронная микроскопия (Крио-ЭМ): Позволяет проводить прямую визуализацию наночастиц в нативном состоянии, что даёт возможность детально анализировать их форму, размер, ламеллярность (для липосом) и внутреннюю структуру.
   • Ядерно-магнитный резонанс (ЯМР): Может использоваться для анализа молекулярной структуры носителя, состава липидных бислоёв в липосомах и взаимодействия с инкапсулированным лекарством.
2. Эффективность конъюгации маркеров: Если носитель модифицирован для таргетной доставки (например, к нему присоединены антитела или пептиды), необходимо оценить эффективность этой конъюгации и функциональность присоединённого лиганда.
3. Равномерность распределения действующего вещества: Для матричных систем или сложных многослойных структур важно убедиться в гомогенном распределении лекарства, что влияет на предсказуемость высвобождения.
4. Гель-фильтрационная хроматография: Используется для разделения и очистки наночастиц по размеру, а также для определения эффективности инкапсуляции путём отделения инкапсулированного препарата от свободного.

Изучение кинетики высвобождения лекарственных веществ

Кинетика высвобождения — это профиль выхода действующего вещества из носителя во времени. Это один из ключевых показателей, определяющих терапевтическую эффективность систем модифицированного высвобождения.

1. Методы определения степени высвобождения in vitro:
   • Метод диализа через полупроницаемую мембрану: Одна из наиболее распространённых методик. Образец системы доставки помещается в диализный мешок (или аналогичную камеру), который погружается в среду, имитирующую физиологические условия (например, буферный раствор с определённым pH и температурой). Лекарство диффундирует через мембрану в окружающую среду, и его концентрация в этой среде измеряется через определённые промежутки времени. Это позволяет построить кинетическую кривую высвобождения.
   • Динамические системы с проточной ячейкой: Имитируют условия in vivo более точно, обеспечивая постоянное обновление среды.
   • Расчёты: На основе полученных данных строятся графики зависимости концентрации или процента высвобожденного вещества от времени. Анализ этих кривых позволяет определить скорость высвобождения (например, по нулевому, первому порядку или по модели Хендерсона-Хассельбаха) и предсказать поведение системы in vivo.
2. Изучение высвобождения in vivo:
   • Хотя in vitro тесты дают ценную информацию, окончательное подтверждение кинетики высвобождения происходит в исследованиях in vivo на животных моделях, а затем и в клинических испытаниях. Это включает измерение концентрации лекарства в крови или тканях через определённые интервалы времени после введения системы доставки.
   • Высвобождение из эритроцитарных носителей: Может происходить различными путями: простая диффузия через мембрану, активный транспорт (если лекарство является субстратом для мембранных переносчиков) и разрушение клеточных носителей (например, в конце жизненного цикла эритроцита или под воздействием внешних факторов).

Оценка биодоступности и биоэквивалентности in vivo

Биодоступность и биоэквивалентность являются золотым стандартом для оценки эффективности лекарственных форм, особенно модифицированного высвобождения.

1. Сравнительное изучение концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче:
   • Пациентам или животным вводят исследуемую систему доставки и референсный (стандартный) препарат в одинаковых дозах.
   • Через определённые интервалы времени берутся пробы крови и/или мочи, в которых измеряется концентрация действующего вещества (и/или его активных метаболитов) с помощью высокочувствительных аналитических методов (например, ВЭЖХ-МС).
   • На основе этих данных строятся фармакокинетические кривые «концентрация-время».
   • Оцениваются ключевые фармакокинетические параметры:
     • Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC): Мера общего количества препарата, поступившего в системный кровоток.
     • Максимальная концентрация (C_max): Пиковая концентрация в плазме.
     • Время достижения максимальной концентрации (T_max): Время, необходимое для достижения C_max.
     • Период полувыведения (T_1/2): Время, за которое концентрация препарата в плазме снижается вдвое.
2. Факторы, влияющие на биодоступность:
   • Скорость кровотока в печени и печёночный клиренс: Чем выше скорость кровотока и активность ферментов печени, тем быстрее препарат может быть метаболизирован.
   • Эффект первого прохождения через печень (пресистемная элиминация): При пероральном введении препарат из кишечника сначала попадает в печень, где может быть значительно метаболизирован до достижения системного кровотока. Это может радикально снижать биодоступность. Системы направленной доставки часто обходят этот эффект, например, при трансдермальном или инъекционном введении.
   • Емкость ферментных систем печени: Насыщение ферментных систем может изменять профиль метаболизма.
   • Количество гидрофобных скользящих веществ в составе ЛФ: Такие компоненты, как стеараты кальция и магния, стеариновая кислота, тальк, могут влиять на скорость растворения и всасывания препарата, особенно для пероральных форм.

Тщательное и всестороннее применение этих методов позволяет не только оценить качество разработанной системы доставки, но и предсказать её поведение в организме, оптимизировать состав и технологию производства, а также подтвердить её биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность стандартным препаратам.

Заключение

Исследование терапевтических систем с направленной доставкой лекарственных веществ убедительно демонстрирует, что современная фармакология находится на пороге новой эры. От концепции «волшебной пули» Пауля Эрлиха до «умных» наноносителей, реагирующих на малейшие изменения в организме, путь развития был долог и полон инноваций.

В ходе данной курсовой работы мы углубились в основные принципы и механизмы действия таких систем, определили ключевые понятия, такие как направленный транспорт, модифицированное высвобождение, биодоступность и биосовместимость, подчеркнув их фундаментальное значение. Была представлена всесторонняя классификация систем доставки по характеру высвобождения, пути введения и месту действия, что позволило систематизировать огромное многообразие существующих подходов.

Особое внимание уделено инновационным технологиям и носителям: от хорошо изученных липосом и полимерных мицелл до перспективных металлоорганических каркасов и клеточных систем доставки. Детальное рассмотрение полимерных микрогелей как «умных» систем, способных к контролируемому высвобождению в ответ на стимулы внешней среды, подчеркнуло стремительное развитие области. Мы также проанализировали преимущества пролонгированных лекарственных форм и систематизировали методы их создания, а также осветили роль вспомогательных веществ и современных технологий производства, включая микрофлюидные подходы к созданию липосом и методы загрузки в клеточные носители.

Однако, несмотря на очевидные достижения, нельзя игнорировать и вызовы, стоящие перед отраслью. Регуляторные барьеры, необходимость дорогостоящих клинических исследований, проблемы биосовместимости и пока ещё ограниченный коммерческий интерес к некоторым инновационным платформам замедляют их внедрение. Тем не менее, перспективы развития систем направленной доставки остаются чрезвычайно обнадеживающими, особенно в таких критически важных областях, как лечение онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также хронических воспалительных процессов. Будущее за «интеллектуальными» системами, которые будут способны не только целенаправленно доставлять, но и диагностировать, мониторить и адаптироваться к изменяющимся потребностям организма.

В завершение, можно с уверенностью сказать, что системы направленной доставки лекарственных веществ — это не просто новый класс препаратов, это парадигмальный сдвиг в фармакотерапии, который обещает сделать лечение более точным, эффективным, безопасным и персонализированным. Дальнейшие исследования и междисциплинарное сотрудничество позволят преодолеть существующие вызовы и полностью реализовать этот колоссальный потенциал на благо пациентов по всему миру.

Список использованной литературы

1. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Мурадова Л.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 560 с.
2. Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. М.: Медицина, 1977. 430 с.
3. Wildhaber J.H. Aerosol therapy. Schweiz. Med. Wochenschr. 1998, V. 128, № 33, P.1223-1228.
4. Борисова И. Весь мир — аптека. Русская литература и медицина: Тело, предписания, социальная практика: Сб. статей. М., 2006, с. 282—289.
5. Хайне Х. Учебник биологической медицины. Основная регуляция и внеклеточный матрикс. Пер. с нем., М.: Арнебия, 2008. 244 с.
6. Jonsson U.E. Development of long-acting nitrate delivery systems. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990, V. 38, P. 15-19.
7. Технология и стандартизация лекарств. Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: Рирег, 2000. 784 с.
8. Коржавых Э., Румянцев А. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием. Рос. Аптеки, 2003, № 4, C. 6-10.
9. Chang R.K., Guo X., Couch R. Fast-dissolving tablets. Pharm. Technol., 2000, V. 24, № 6, P. 52-58.
10. Park K., Robinson J.R. Bioadhesive platform for oral-controlled drug delivery: method to study bioadhesion. Int. J. Pharmaceut., 1984, V. 19, P. 104-127.
11. Ивонин А. Г., Пименов Е. В., Оборин В. А., Девришов Д. А., Копылов С. Н. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы // Известия Коми научного центра УРО РАН. 2012. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/napravlennyy-transport-lekarstvennyh-preparatov-sovremennoe-sostoyanie-voprosa-i-perspektivy
12. Горбик В. С., Шпрах З. С., Козлова Ж. М., Салова В. Г. ЛИПОСОМЫ КАК СИСТЕМА ТАРГЕТНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР) // Российский биотерапевтический журнал. 2021. Т. 20, № 1. С. 33-41. URL: https://www.rbth.ru/journal/article/liposomes-as-targeted-drug-delivery-system-review
13. Новикова А. А., Кезимана П., Станишевский Я. М. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 2. С. 134-138. URL: https://www.drugreg.ru/jour/article/view/174
14. Бурдаев Н. И., Николаева Л. Л., Косенко В. В., Шпрах З. С., Бунятян Н. Д. Липосомы как носители лекарственных средств: классификация, методы получения и применение // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023. URL: https://www.researchgate.net/publication/376241940_Liposomy_kak_nositeli_lekarstvennyh_sredstv_klassificacia_metody_polucenia_i_primenenie
15. Кукарина Н. И., Каримова Л. М., Садыков Р. Р. Metal-Organic Framework Structures in Modern Research: Medicine, Diagnostics, Ecology // Вестник Казанского технологического университета. 2023. Т. 26, № 11. URL: https://www.researchgate.net/publication/377317379_Metal-Organic_Framework_Structures_in_Modern_Research_Medicine_Diagnostics_Ecology
16. Новый металлоорганический каркас поможет при доставке лекарств и генов в клетки // Пресс-служба РНФ. 2024. URL: https://rscf.ru/news/science/novyy-metalloorganicheskiy-karkas-pomozhet-pri-dostavke-lekarstv-i-genov-v-kletki/
17. Иващенко Е. А. Инновационные системы доставки лекарственных средств на примере металлоорганических каркасов: перспективы развития направления (библиометрический и патентный анализ) // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023. Т. 13, № 4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/innovatsionnye-sistemy-dostavki-lekarstvennyh-sredstv-na-primere-metalloorganicheskih-karkasov-perspektivy-razvitiya-napravleniya
18. Улащик В. С. Направленный транспорт лекарственных средств и лечебные физические факторы // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2018. Т. 95, № 5. С. 4-11. URL: https://mediasphera.ru/issues/voprosy-kurortologii-fizioterapii-i-lechebnoj-fizicheskoj-kultury/2018/5/10042738-2018510
19. Абашкин Д. Наночастицы — инструмент адресной доставки лекарств // Биомолекула. 2018. URL: https://biomolecula.ru/articles/nanochastitsy-instrument-adresnoi-dostavki-lekarstv
20. Мирошниченко Л. А., Полякова Т. Ю. Перспективные клеточные системы для таргетной доставки нано- и микроносителей, нагруженных лекарственными или биологическими молекулами (обзор) // Сибирский государственный медицинский университет. 2024. URL: https://journals.ssmu.ru/index.php/vestnik/article/download/3074/2635/
21. Поздеева М. Передовая фармакология: точно в цель // Медицинская газета. 2021. № 204. URL: https://mgzt.ru/articles/peredovaya-farmakologiya-tochno-v-tsel/
22. Ахунов А. Д. Исследование систем доставки лекарств на основе мультиламеллярных липосом // Казанский федеральный университет. 2017. URL: https://kpfu.ru/portal/docs/F_1409395015/akhunov.pdf
23. Как лекарство попадает в нужное место? 5 носителей компонента // Pharmaoffer.com. 2023. URL: https://pharmaoffer.com/blog/drug-delivery-systems-5-carriers-of-active-components
24. Клиническая фармакология // Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/профессионал/клиническая-фармакология/общие-принципы-фармакологии/биодоступность
25. БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ // РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/glossary/biodostupnost-lekarstvennyh-sredstv
26. Модифицированное высвобождение // PharmAdvisor. URL: https://pharmadvisor.ru/glossary/modified-release
27. Пероральные лекарственные формы с модифицируемым высвобождением // OmniDoctor. URL: https://omnidoctor.ru/library/farmakologiya/peroralnye-lekarstvennye-formy-s-modifitsiruemym-vysvobozhdeniem/
28. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением (modified release dosage forms) // Бизнес-Инфо. URL: https://business-info.by/legal-dictionary/lekarstvennye-formy-s-modifitsirovannym-vysvobozhdeniem-modified-release-dosage-forms.html
29. Типы лекарственных форм с модифицированным высвобождением // ЛАБМГМУ. URL: https://labmgmu.ru/tipy-lekarstvennyh-form-s-modifitsirovannym-vysvobozhdeniem/
30. Наночастицы для направленной доставки лекарств в поврежденную ткань // НМИЦ им. В.А. Алмазова. 2014. URL: https://almazovcentre.ru/press-center/news/nanochastitsy-dlya-napravlennoy-dostavki-lekarstv-v-povrezhdennuyu-tkan
31. Жукова М. В., Шибко С. Г., Акулич И. А., Лебедева В. В. Липосомальные наносистемы на основе соевых фосфолипидов как контейнер для лекарственных средств // Трансфузиология. 2013. Т. 14, № 1. С. 83-92. URL: https://transfusiology.ru/2013/14-1/83-92.pdf
32. Лова Д. С., Захаров Н. М., Демина Н. Б. РАЗРАБОТКА ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ФОРМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2019. № 4. С. 136-143. URL: https://vestnikrgmu.ru/articles/2019/4/136-143.pdf
33. Виды лекарственных форм с модифицированным высвобождением // ИД «Панорама». 2022. URL: https://panor.ru/articles/farmatsevticheskoe-delo-i-tekhnologiya-lekarstv/vidy-lekarstvennykh-form-s-modifitsirovannym-vysvobozhdeniem.html
34. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Виды лекарственных форм с продленным действием // Клиническая фармакология и терапия. 2006. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vidy-lekarstvennyh-form-s-prodlennym-deystviem
35. Бойко Н. В., Степкин Ю. И., Косякова О. И. ВОЗМОЖНОСТИ СОЗДАНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АФОБА30ЛА (ОБЗОР) // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2011. № 2. С. 131-135. URL: https://core.ac.uk/download/pdf/196236965.pdf
36. Токарева О. А. Пролонгированные лекарственные формы. Микрокапсулирование. Особенности технологии новых лекарственных форм. URL: https://ppt-online.org/470984
37. Что такое биосовместимость? // Словари и энциклопедии на Академике. URL: https://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_nanotechnology/25/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%B2%D0%BC%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BC%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C
38. Совместная аналитическая справка MHLW/EMA по разработке блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов // PharmAdvisor. URL: https://pharmadvisor.ru/document/mhlwema-block-copolymer-micellar-products-jswg-analytical-report
39. МОFs: наше будущее? // Биомолекула. 2019. URL: https://biomolecula.ru/articles/mofs-nashe-budushchee
40. Прикладная биохимия и микробиология. 2022. Т. 58, № 6. URL: https://naukarus.ru/ru/nauka/article/189736/view
41. СБОРНИК: Унифицированная методика контроля токсичности серийно выпускаемых полимерных изделий медицинского назначения однократного применения. М., 2004. URL: https://fg.unichem.ru/upload/files/method/biocompatibility.pdf
42. Тесты на биосовместимость // TEST YARIN. URL: https://testyarin.com/ru/tests/biocompatibility-tests/