Mycobacterium tuberculosis: Глубокий анализ возбудителя, патогенеза, иммунитета, диагностики и профилактики туберкулеза

На протяжении тысячелетий туберкулез (ТБ) оставался одной из самых смертоносных болезней человечества. Даже в начале XX века, когда медицинская наука уже сделала значительные шаги, туберкулез уносил жизни порядка 100 миллионов человек по всему миру, а в России в 1880-х–1890-х годах каждый десятый горожанин умирал от легочной формы этого недуга. Эти ошеломляющие цифры подчеркивают не только историческую, но и текущую актуальность туберкулеза как глобальной медико-социальной проблемы.

В центре этой вековой борьбы стоит микроскопический, но чрезвычайно коварный возбудитель — Mycobacterium tuberculosis, также известный как палочка Коха. Это хроническое инфекционное заболевание, преимущественно поражающее легкие, но способное затрагивать практически любой орган или систему организма, от лимфатических узлов и костей до центральной нервной системы. Важно понимать, что именно такая системность поражения делает туберкулез особенно опасным, так как болезнь может маскироваться под различные состояния и проявляться в самых неожиданных местах.

Данная работа призвана провести глубокий и всесторонний анализ Mycobacterium tuberculosis, начиная с ее исторического открытия, которое кардинально изменило понимание болезни, и заканчивая современными подходами к диагностике и профилактике. Мы подробно рассмотрим морфологические, культуральные и биохимические свойства этого уникального микроорганизма, углубимся в сложные механизмы его патогенности и, что особенно важно, разберем генетические и биохимические основы формирования лекарственной устойчивости, которая сегодня является одним из главных препятствий на пути к искоренению туберкулеза. Отдельное внимание будет уделено особенностям иммунного ответа при туберкулезе, его клеточным и молекулярным аспектам, а также текущей эпидемиологической ситуации и стратегиям профилактики.

История открытия и общие сведения о Mycobacterium tuberculosis

История туберкулеза — это летопись борьбы человечества с невидимым врагом, которая получила свой переломный момент благодаря одному из величайших открытий в истории медицины, определившему дальнейшее развитие фтизиатрии как самостоятельной научной дисциплины.

Исторический контекст и открытие Роберта Коха

До конца XIX века туберкулез, или «чахотка», как его тогда называли, был настоящим бичом общества, окутанным мифами и суевериями. Это заболевание буквально опустошало города, не щадя ни бедных, ни богатых. В крупных европейских столицах смертность от туберкулеза превышала смертность от тифов и холеры. Например, в Петербурге 1880-х годов, чахотка уносила в пять раз больше жизней, чем тиф, и в три раза больше, чем азиатская холера, подчеркивая ее роль как главной эпидемической угрозы того времени.

Именно в этот мрачный период, 24 марта 1882 года, немецкий ученый Роберт Кох совершил прорыв, объявив миру об открытии возбудителя туберкулеза — Mycobacterium tuberculosis. Это событие стало настоящей революцией в медицине, впервые дав человечеству ясное понимание этиологии болезни. До этого момента природа туберкулеза была неизвестна, что делало борьбу с ним похожей на сражение с тенью. Открытие Коха не только выявило истинного виновника, но и дало надежду на разработку эффективных средств диагностики, лечения и профилактики.

За свои исследования и открытия, касающиеся лечения туберкулеза, Роберт Кох был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1905 году. Его работа не ограничилась лишь идентификацией микроорганизма; он также сформулировал «Постулаты Коха» — ряд принципов, которые стали краеугольным камнем медицинской микробиологии и эпидемиологии для доказательства этиологической связи микроорганизма с заболеванием. Эти постулаты по сей день остаются основой для изучения патогенных микробов и их роли в развитии болезней.

Таксономия и виды микобактерий, вызывающих туберкулез

Mycobacterium tuberculosis занимает свое уникальное место в биологической классификации. Она относится к домену Bacteria, типу Actinobacteria, классу Actinobacteria, порядку Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae и роду Mycobacterium. Этот род включает в себя множество видов, но лишь некоторые из них являются основными возбудителями туберкулеза у человека.

Наиболее значимыми видами, входящими в так называемый Mycobacterium tuberculosis Complex (MTBC), являются:

• Mycobacterium tuberculosis: Это наиболее распространенный возбудитель человеческого туберкулеза, ответственный примерно за 92% всех случаев заболевания. Именно этот вид является основным объектом изучения в данной работе.
• Mycobacterium bovis: Известен как бычий вид, вызывающий около 5% случаев туберкулеза у человека, особенно в регионах с развитым животноводством и недостаточным контролем за качеством молочных продуктов. Передача может происходить через зараженное молоко и мясо.
• Mycobacterium africanum: Промежуточный вид, который преимущественно встречается в Западной и Центральной Африке и вызывает около 3% случаев туберкулеза.

Понимание этих видов и их распространенности имеет критическое значение для эпидемиологического надзора и разработки целевых стратегий борьбы с туберкулезом в различных регионах мира. Инкубационный период туберкулеза, вызванного этими микобактериями, варьируется от 3 до 8 недель, что делает его выявление на ранних стадиях особенно сложным.

Морфологические, культуральные и биохимические свойства Mycobacterium tuberculosis

Глубокое понимание биологических характеристик Mycobacterium tuberculosis является ключом к разработке эффективных диагностических и терапевтических подходов. Этот возбудитель обладает рядом уникальных свойств, которые отличают его от других бактерий и определяют его высокую выживаемость и патогенность.

Морфология и тинкториальные свойства

Mycobacterium tuberculosis представляет собой прямые или слегка изогнутые тонкие палочковидные бациллы. Их размеры относительно невелики, составляя в среднем 0,5 мкм в ширину и 3 мкм в длину. В микроскопических препаратах эти микобактерии могут наблюдаться поодиночке, парами или, что характерно для вирулентных штаммов, в виде небольших комочков, образующих так называемые «корды» или жгуты.

Важно отметить, что, в отличие от многих других бактерий, микобактерии туберкулеза не образуют спор, не обладают подвижностью и не формируют капсулы. Однако их уникальная клеточная стенка придает им родовой признак — кислото-, спирто- и щелочноустойчивость. Это свойство обусловлено высоким содержанием в клеточной стенке липидов, в первую очередь миколовой кислоты, а также других восков и оксикислот, которые создают плотный, гидрофобный барьер. Этот барьер защищает бактерию от агрессивных факторов окружающей среды и воздействия многих дезинфицирующих средств, а также препятствует проникновению красителей.

В связи с этим, стандартная окраска по Граму неэффективна для M. tuberculosis. Хотя по своей структуре клеточной стенки микобактерии относятся к грамположительным бактериям (отсутствие внешней мембраны), высокое содержание липидов препятствует проникновению кристалвиолета, используемого в окраске по Граму. Для их выявления применяется специфический метод — окраска по Цилю-Нильсену. При этом методе микобактерии, после фиксации горячим карболовым фуксином, сохраняют ярко-красный цвет даже после обработки кислотой и спиртом, что делает их легко различимыми на синем или зеленом фоне.

Культуральные свойства

Mycobacterium tuberculosis является облигатным аэробом, что означает ее потребность в кислороде для роста и размножения. Оптимальная температура для ее культивирования составляет 37–38°С, что соответствует температуре человеческого тела.

Одной из ключевых особенностей M. tuberculosis является ее медленный рост. Видимые колонии на питательных средах начинают появляться только через 7 и более дней инкубации, а для полноценного роста может потребоваться 3–4 недели. Такая замедленная метаболическая активность и скорость роста напрямую связаны с высоким содержанием липидов в клеточной стенке, которые замедляют обмен веществ с окружающей средой.

Микобактерии туберкулеза весьма прихотливы к составу питательных сред. Для их роста требуются специальные, обогащенные компонентами среды, такие как глицерин, сыворотка крови, яичный желток, соли минералов, активированный уголь и различные факторы роста (например, ниацин).

Характер роста M. tuberculosis на различных средах:

• На жидких питательных средах: Через 5–7 дней образуется сухая, морщинистая пленка кремового цвета, часто напоминающая налет.
• На плотных питательных средах: Через 3–4 недели культивирования формируются светло-кремовые, сухие чешуйчатые колонии с неровными краями, известные как R-формы. Их поверхность часто сравнивают с манной крупой или цветной капустой из-за характерной бугристой структуры.

Культивирование микобактерий на среде Левенштейна-Йенсена считается «золотым стандартом» в лабораторной диагностике туберкулеза. Эта среда обеспечивает оптимальные условия для роста M. tuberculosis и позволяет проводить дальнейшие исследования, включая определение чувствительности к антибактериальным препаратам.

Биохимические свойства и факторы вирулентности

Помимо морфологических и культуральных особенностей, M. tuberculosis обладает рядом уникальных биохимических свойств, которые способствуют ее выживанию в организме хозяина и определяют ее вирулентность.

Одним из таких свойств является выделение большого количества никотиновой кислоты, которая может быть выявлена с помощью цианистых или роданистых соединений по характерному ярко-желтому окрашиванию. Также у микобактерий туберкулеза отмечается положительный тест восстановления нитратов.

Ключевым фактором вирулентности M. tuberculosis является корд-фактор (димиколат трегалозы). Это гликолипид, который, при росте вирулентных штаммов на жидких средах, приводит к образованию характерных жгутов из бактериальных клеток (через 48–72 часа). Корд-фактор играет критическую роль в патогенезе, вызывая дисфункцию лизосом макрофагов, что позволяет микобактериям выживать и размножаться внутриклеточно, а также способствует их распространению (диссеминации) в организме.

Клеточная стенка M. tuberculosis представляет собой сложный комплекс, богатый липидами (миколовая, фтионовая, масляная, пальмитиновая, туберкулостеариновая кислоты), липоарабиноманнаном, маннозидами, полисахаридами и пептидогликаном. Именно внешний слой липидов, называемый микозидами, определяет антигенные свойства микобактерий, позволяя им взаимодействовать с иммунной системой хозяина и модулировать ее ответ. Это объясняет, почему иммунитет при туберкулезе столь специфичен и часто не приводит к полному уничтожению возбудителя.

Наряду с корд-фактором, микобактерии продуцируют различные ферменты, такие как эстеразы, липазы, дегидразы, уреазы, каталаза и протеазы. Эти ферменты играют роль в метаболизме бактерии, ее адаптации к условиям внутри организма хозяина и в разрушении тканей. Например, каталаза-пероксидаза (katG) играет роль в защите бактерии от активных форм кислорода, продуцируемых фагоцитами, и является мишенью для некоторых противотуберкулезных препаратов.

Патогенность и молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости

Способность Mycobacterium tuberculosis вызывать заболевание и, что еще более тревожно, развивать устойчивость к лекарствам, лежит в основе ее успешного сосуществования с человеком на протяжении тысячелетий.

Патогенез туберкулеза: взаимодействие возбудителя с клетками макроорганизма

Mycobacterium tuberculosis является уникальным внутриклеточным паразитом, что и определяет многие особенности патогенеза туберкулеза. Основная мишень микобактерий в человеческом организме — моноядерные фагоциты, такие как макрофаги, которые в норме должны уничтожать чужеродные агенты. Однако M. tuberculosis не только выживает внутри них, но и использует их как убежище и источник питания, создавая серьезные трудности для иммунной системы и терапевтических вмешательств.

Патогенные свойства M. tuberculosis обусловлены сложным взаимодействием множества факторов, главным образом, прямым или иммунологически опосредованным действием липидов и липидсодержащих структур клеточной стенки. Эти компоненты играют ключевую роль в уклонении от иммунного ответа и формировании специфических туберкулезных поражений:

• Липиды клеточной стенки (миколовые кислоты, корд-фактор, сульфатиды) препятствуют эффективному фагоцитозу, нарушают проницаемость лизосом макрофагов, предотвращая слияние фагосомы с лизосомой и таким образом защищая бактерии от внутриклеточного переваривания.
• Корд-фактор (димиколат трегалозы) не только способствует внутриклеточному расположению микобактерий, но и вызывает дисфункцию лизосом, тем самым способствуя выживанию бактерий и их дальнейшему распространению (диссеминации) в организме. Кроме того, липидные компоненты могут вызывать разрушение митохондрий клеток хозяина, нарушая их энергетический метаболизм.
• M. tuberculosis также индуцирует развитие реакции гиперчувствительности IV типа, известной как туберкулин. Это замедленная аллергическая реакция, которая лежит в основе туберкулиновых проб и отражает клеточный иммунный ответ организма на микобактериальные антигены. Хроническое воспаление и формирование специфических гранулем, состоящих из инфицированных макрофагов, лимфоцитов и фибробластов, являются характерными чертами туберкулезного процесса.

Механизмы формирования лекарственной устойчивости

Приобретенная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулезного комплекса (МБТ) представляет собой одну из серьезнейших глобальных проблем в борьбе с туберкулезом. Это явление значительно усложняет лечение, увеличивает его продолжительность и стоимость, а также повышает риск смертности. Разве не парадоксально, что даже при наличии эффективных препаратов, несоблюдение протоколов лечения приводит к появлению еще более опасных форм болезни?

Существует шесть основных биохимических механизмов формирования лекарственной устойчивости:

1. Снижение проницаемости клеточной стенки для препарата: Изменения в составе или структуре клеточной стенки могут препятствовать проникновению антибиотика внутрь бактериальной клетки.
2. Ферментативная инактивация препарата: Бактерия может продуцировать ферменты, которые разрушают или химически модифицируют антибиотик, делая его неэффективным.
3. Инактивация фермента, приводящего антибиотик в активную форму: Некоторые противотуберкулезные препараты являются пролекарствами и требуют метаболической активации внутри бактериальной клетки. Мутации могут инактивировать ферменты, ответственные за эту активацию.
4. Модификация мишени препарата: Изменения в структуре белка или РНК, с которыми связывается антибиотик, могут снизить или исключить его эффективность.
5. Повышенная экспрессия белка-мишени: Бактерия может производить избыточное количество белка-мишени, что требует гораздо более высокой концентрации препарата для достижения терапевтического эффекта.
6. Усиленное выведение препарата из бактериальной клетки: Активация или появление новых эффлюксных насосов, активно выкачивающих антибиотик из клетки, снижает его внутриклеточную концентрацию.

Важно отметить, что, в отличие от многих других бактерий, транспозоны и плазмиды не играют роли в формировании лекарственной устойчивости M. tuberculosis. Приобретение устойчивости в основном обусловлено точечными мутациями в хромосомной ДНК.

Противотуберкулезные препараты (ПТП) делятся на препараты первого ряда, используемые для лечения чувствительных форм туберкулеза (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин), и препараты второго ряда, применяемые при устойчивых формах (протионамид, канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, пара-аминосалициловая кислота, фторхинолоны).

Молекулярные основы устойчивости:

• К изониазиду: Ключевую роль играют мутации в гене katG, кодирующем каталазу-пероксидазу. Этот фермент активирует изониазид. Мутации в katG приводят к тому, что препарат не может быть преобразован в активную форму. Также значимы мутации в промоторной области гена inhA, которые приводят к его гиперэкспрессии и ослаблению эффекта изониазида, поскольку inhA регулирует синтез миколовых кислот – важнейших компонентов клеточной стенки.
• К рифампицину: Устойчивость к рифампицину связана с мутациями в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу РНК-полимеразы. Эти мутации приводят к изменению рифампицин-связывающего домена фермента. Наиболее частыми мутациями, вызывающими устойчивость, являются точечные мутации в кодонах 531 (Ser531→Leu встречается в 59,4–60,8% случаев), 526 (до 19,1%) и 516 (до 9%). Мутация в 531-м кодоне может вызвать невосприимчивость не только к рифампицину, но и к рифабутину.
• К канамицину и амикацину: Устойчивость к этим аминогликозидам обусловлена мутациями в положениях 1400 и 1401 гена rrs, кодирующего 16S рибосомальную РНК.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ-ТБ) — это форма туберкулеза, вызванная штаммом M. tuberculosis, который резистентен одновременно к изониазиду и рифампицину – двум наиболее эффективным препаратам первого ряда.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ-ТБ) — это еще более опасная и тяжелая форма, при которой микобактерии не действуют основные препараты для лечения чувствительного туберкулеза и наиболее сильные препараты для лечения МЛУ-ТБ (например, фторхинолоны и инъекционные препараты второго ряда).

Две основные причины развития множественной лекарственной устойчивости — это неправильное ведение туберкулеза (нерегулярный прием препаратов, преждевременное прекращение лечения) и распространение устойчивых штаммов от человека к человеку.

В 1998 году было завершено знаковое событие — расшифровка генома M. tuberculosis (штамм H37Rv). Геном размером 4,4 мегабазы содержит около 4000 последовательностей, кодирующих белки, что открыло новые горизонты для понимания патогенности, метаболизма и, главное, механизмов лекарственной устойчивости, проложив путь к разработке новых диагностических инструментов и терапевтических стратегий.

Иммунный ответ и особенности иммунитета при туберкулезе

Иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis является уникальным и сложным феноменом, существенно отличающимся от реакций на большинство других бактериальных инфекций. Его особенности во многом объясняют длительное, хроническое течение заболевания и сложности в его элиминации.

Особенности противотуберкулезного иммунитета

Инфицирование Mycobacterium tuberculosis далеко не всегда сопровождается развитием активного туберкулеза. Это свидетельствует о наличии у человека естественной стойкости к микобактериям. У здоровых людей риск перехода латентной туберкулезной инфекции (когда бактерии присутствуют в организме, но болезнь не проявляется) в активную форму составляет лишь 5–10% в течение жизни. При этом, по некоторым данным, даже при тяжелом подавлении иммунной системы (например, при ВИЧ-инфекции) более 90% инфицированных людей могут не развить активную форму туберкулеза, сохраняя иммунологическую память о болезни. У тех же, у кого развивается активная форма, реактивация чаще всего происходит в течение первых двух лет после инфицирования.

Естественная резистентность организма основана на его способности ликвидировать возбудитель или, по крайней мере, предотвратить развитие полномасштабного заболевания. Однако течение и исход туберкулезной инфекции в значительной степени определяются иммунным статусом пациента. Удивительно, но у 98% больных туберкулезом легких выявляется тот или иной иммунный дисбаланс, что подчеркивает критическую роль иммунной системы в контроле над инфекцией.

Важнейшей концепцией в иммунитете при туберкулезе является нестерильный иммунитет. Это означает, что даже при успешном контроле над инфекцией возбудитель не полностью элиминируется из организма. Вместо этого, иммунная система поддерживает его в латентном, неактивном состоянии, сохраняя при этом «иммунологическую память» о болезни. Такой баланс между хозяином и паразитом может сохраняться десятилетиями, пока иммунная система способна эффективно сдерживать микобактерии.

Клеточные и молекулярные механизмы иммунной защиты

Защита организма от M. tuberculosis реализуется как неспецифическим (врожденным) звеном, так и адаптивной (приобретенной) иммунной реакцией.

Неспецифический иммунитет включает:

• Барьерные ткани: слизистые оболочки дыхательных путей, препятствующие проникновению бактерий.
• Система комплемента: белки плазмы крови, способные лизировать бактерии и усиливать фагоцитоз.
• Фагоциты: макрофаги и нейтрофилы, поглощающие и пытающиеся уничтожить микобактерии.
• Естественные киллеры (NK-клетки): способны разрушать инфицированные клетки.
• Интерфероны: противовирусные и иммуномодулирующие белки.
• Сывороточные протеазы: ферменты, участвующие в воспалительных реакциях.

Особая роль в естественной резистентности отводится фагоцитозу. При первичном попадании МБТ в организм происходит их контакт с макрофагами и последующий фагоцитоз. Однако, как уже упоминалось, M. tuberculosis обладает механизмами выживания внутри макрофагов.

Адаптивный иммунитет играет решающую роль в долгосрочном контроле над туберкулезной инфекцией:

• T_H1-клетки и IFN-γ: Высокий протективный иммунитет при туберкулезе тесно связан с активностью T_H1-клеток (Т-хелперов 1 типа), которые продуцируют ключевой цитокин — интерферон-гамма (IFN-γ). IFN-γ является мощным активатором макрофагов, стимулируя их бактерицидные функции и потенцируя гибель внутримакрофагальных бактерий. Он также усиливает презентацию антигена, что приводит к накоплению CD4⁺ T-лимфоцитов и цитотоксических CD8⁺ T-лимфоцитов, способных эффективно участвовать в уничтожении микобактерий.
• T_H2-клетки и IL-4: Напротив, низкая сопротивляемость к инфекции часто коррелирует с активностью T_H2-клеток (Т-хелперов 2 типа), секретирующих интерлейкин-4 (IL-4). Этот цитокин обычно ассоциируется с гуморальным иммунитетом и может ослаблять клеточный ответ, необходимый для контроля над внутриклеточными патогенами.
• Нейтрофилы: Эти клетки, обладая бактериостатическим и бактерицидным действием, также играют значительную роль в развитии протективного иммунитета. При взаимодействии с МБТ нейтрофилы выделяют интерлейкин-8 (IL-8), который привлекает другие иммунные клетки, и стимулируют выработку макрофагами воспалительного протеина 1-α.
• CD8⁺ T-клетки: Эти цитотоксические лимфоциты при столкновении с инфицированными макрофагами продуцируют фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и IFN-γ, стимулируя фагоциты к уничтожению внутриклеточных бактерий. Кроме того, CD8⁺ T-клетки могут непосредственно лизировать инфицированные макрофаги, тем самым предотвращая распространение бактерий.
• Макрофаги: Эти клетки играют двойственную роль в развитии туберкулеза. С одной стороны, они являются первой линией защиты и способны сдерживать инфекцию в латентной форме, образуя гранулемы. С другой стороны, они служат убежищем для микобактерий, которые способны выживать и размножаться внутри них, используя их как своего рода «троянского коня» для распространения по организму. Формирование специфической туберкулезной гранулемы является попыткой организма локализовать инфекцию, но внутри нее микобактерии могут персистировать годами.
• Апоптоз макрофагов: Программируемая клеточная смерть (апоптоз) инфицированных макрофагов является важным защитным механизмом. Он уменьшает жизнеспособность внутриклеточных бактерий и предотвращает их распространение. Однако вирулентные штаммы микобактерий в процессе эволюции развили способность подавлять апоптоз макрофагов, что позволяет им дольше выживать и размножаться.
• Дендритные клетки (ДК): Наряду с макрофагами, ДК являются клетками-мишенями для M. tuberculosis. Они могут способствовать распространению заболевания, накапливаясь в лимфоидных органах и грануломах. Тем не менее, ДК обладают уникальными механизмами захвата антигена и его представления наивным T-клеткам, усиливают врожденный иммунитет и регулируют развитие специфического иммунного ответа. Активация дендритных клеток чаще всего приводит к появлению T-хелперов 1 типа, что ведет к формированию клеточного противотуберкулезного иммунитета.

Сложность и многогранность иммунного ответа на M. tuberculosis объясняют, почему создание эффективной вакцины против туберкулеза до сих пор остается одной из сложнейших задач современной иммунологии.

Современные методы диагностики туберкулеза

Эффективная борьба с туберкулезом невозможна без своевременной и точной диагностики. Современный подход к выявлению этого заболевания является комплексным и включает в себя целый арсенал методов, от традиционных микробиологических исследований до передовых молекулярно-генетических и иммунологических тестов.

Микробиологические и молекулярно-генетические методы

Эти методы направлены непосредственно на выявление самого возбудителя или его генетического материала.

1. Микроскопическое исследование мазков мокроты по Цилю-Нильсену:
   • Принцип: Прямое обнаружение кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) под микроскопом после окраски по Цилю-Нильсену, где они приобретают ярко-красный цвет.
   • Преимущества: Быстрый, простой и недорогой метод.
   • Недостатки: Низкая чувствительность, составляющая 20–65%. Для обнаружения микобактерий требуется их концентрация не менее 10⁵–10⁶ микробных тел/мл мокроты. При просмотре 300 полей зрения бактериоскопический метод позволяет определить МБТ, когда в 1 см³ мокроты содержится 5000–10000 МБТ. Низкая специфичность, так как выявляет все кислото- и спиртоустойчивые микроорганизмы, а не только M. tuberculosis. Часто дает ложноотрицательные результаты при низкой бактериальной нагрузке.
2. Культуральный метод (бактериологическая диагностика):
   • Принцип: Посев биологического материала (мокрота, моча, ликвор и т.д.) на специальные питательные среды (например, среду Левенштейна-Йенсена) для роста и идентификации микобактерий.
   • Преимущества: Является «золотым стандартом» диагностики, поскольку позволяет не только точно подтвердить наличие M. tuberculosis, но и определить ее чувствительность к антитуберкулезным препаратам, что критически важно для выбора эффективной терапии.
   • Недостатки: Медленный метод, требующий до 3–4 недель для получения результата из-за медленного роста микобактерий.
3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени:
   • Принцип: Обнаружение специфических последовательностей ДНК M. tuberculosis в образце.
   • Преимущества: Обладает высокой специфичностью (90–100%) и чувствительностью (54–100% в зависимости от набора реагентов). Аналитическая чувствительность может достигать 1–5 x 10² микробных тел (КОЕ)/мл. Позволяет получить результат значительно быстрее, чем культуральный метод.
   • Применение: Используется для подтверждения диагноза, особенно в случаях, когда микроскопия отрицательна, но есть подозрения на туберкулез.
4. Молекулярно-генетические экспресс-методы:
   • Принцип: Новейшие технологии, основанные на ПЦР и других молекулярных методах, позволяющие быстро выявлять не только M. tuberculosis, но и генетические мутации, ответственные за множественную (МЛУ-ТБ) и широкую (ШЛУ-ТБ) лекарственную устойчивость.
   • Преимущества: Позволяют получить результаты для выявления МЛУ/ШЛУ-ТБ всего за несколько часов (например, тест Truenat MTB, основанный на ПЦР в реальном времени в формате микрочипа, выдает результат менее чем за час), что критически важно для своевременного назначения адекватной терапии и предотвращения распространения устойчивых штаммов.

Иммунологическая диагностика

Иммунологические методы оценивают реакцию иммунной системы организма на антигены M. tuberculosis.

1. Кожные тесты:
   • Проба Манту: Внутрикожная проба с туберкулином (очищенная смесь убитых нагреванием фильтратов культур M. tuberculosis человеческого и бычьего видов). Применяется для массового обследования детей до 7 лет, отбора на вакцинацию/ревакцинацию БЦЖ, а также для диагностики инфицирования МБТ и определения активности туберкулезного процесса.
   • Диаскинтест: Внутрикожная проба с рекомбинантным туберкулезным аллергеном (АТР), содержащим два специфических антигена (CFP-10 и ESAT-6), которые присутствуют в вирулентных штаммах M. tuberculosis, но отсутствуют в вакцинном штамме БЦЖ. Это позволяет использовать Диаскинтест для дифференциальной диагностики поствакцинальной аллергии (после прививки БЦЖ) и истинной инфекционной аллергии, вызванной M. tuberculosis.
2. IGRA-тесты (Interferon-Gamma Release Assays):
   • Принцип: Выявляют T-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма (IFN-γ) в ответ на стимуляцию специфическими антигенами M. tuberculosis (CFP-10 и ESAT-6). Примеры тестов: T-SPOT.TB и QuantiFERON.
   • Преимущества: Объективная информация, высокая специфичность (90% для T-SPOT.TB, 100% для QuantiFERON) и чувствительность (T-SPOT.TB до 99,1% для активного туберкулеза, QuantiFERON-TB Gold до 89,0% для туберкулезной инфекции). Позволяют выявлять как активные, так и латентные формы туберкулеза, особенно у лиц с поствакцинальной аллергией на БЦЖ. Чувствительность QuantiFERON-TB Gold для выявления M. tuberculosis у лиц с нелеченым культурально-подтвержденным туберкулезом составляет приблизительно 80%.

Лучевые методы диагностики

Лучевые методы являются вспомогательными, но крайне важными для выявления структурных изменений и оценки распространенности туберкулеза в органах и тканях.

• Флюорография: Является скрининговым методом лучевой диагностики, используемым для массовых обследований населения с целью выявления патологий легких на ранних стадиях.
• Рентгенография: Позволяет получить более детальное изображение легких, выявить характерные изменения (инфильтраты, каверны, очаги).
• Компьютерная томография (КТ): Обеспечивает наиболее детальный послойный анализ легких и других органов, позволяя обнаружить даже минимальные изменения, которые могут быть незаметны на рентгенограмме. Часто используется при сомнительных результатах других тестов или для оценки динамики процесса.
• Другие методы: Сцинтиграфия, ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) применяются для диагностики туберкулеза внелегочных локализаций (лимфатические узлы, кости, суставы, ЦНС и др.).

Лучевая диагностика позволяет выявлять заболевание на ранних стадиях, оценивать его распространенность и контролировать эффективность терапии. Различные формы туберкулеза органов дыхания, выявляемые лучевыми методами, включают: первичный туберкулезный комплекс, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (основная форма в детском возрасте), диссеминированный, милиарный, очаговый, инфильтративный, казеозную пневмонию, туберкулему, кавернозный, фиброзно-кавернозный, цирротический туберкулез легких, туберкулезный плеврит, туберкулез бронхов.

Однако следует помнить, что лучевые методы не позволяют поставить окончательный диагноз без дополнительных лабораторных анализов, направленных на выявление возбудителя.

Эпидемиология и профилактика туберкулеза

Понимание эпидемиологических закономерностей и применение эффективных профилактических мер являются краеугольным камнем в глобальной стратегии борьбы с туберкулезом. Несмотря на значительные достижения в медицине, туберкулез продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний в мире.

Источники, пути передачи и устойчивость возбудителя

Основным источником туберкулезной инфекции является человек, больной туберкулезом органов дыхания, особенно в открытой форме, выделяющий микобактерии с мокротой. Однако, стоит помнить, что и животные, инфицированные M. bovis, могут быть источником заражения для человека.

Основные пути передачи инфекции:

• Воздушно-капельный: При кашле, чихании, разговоре больной человек выделяет в воздух мельчайшие частицы мокроты, содержащие микобактерии, которые затем вдыхаются здоровыми людьми.
• Воздушно-пылевой: Микобактерии, попавшие с мокротой на предметы окружающей среды, высыхают и сохраняют жизнеспособность в пыли, которая затем поднимается в воздух и может быть вдыхаемой.

Исключительная устойчивость Mycobacterium tuberculosis к неблагоприятным факторам окружающей среды является одним из ключевых факторов ее широкого распространения:

• В высушенном состоянии в вакууме микобактерии могут сохранять жизнеспособность до 18 лет.
• При температуре –23°C они выживают до 7 лет.
• В высохшей мокроте больного микобактерии сохраняют жизнеспособность и вирулентность до 5–6 месяцев.
• В уличной пыли они остаются жизнеспособными до 10 дней, а на страницах книг — до 3 месяцев.
• Микобактерии также высокоустойчивы к дезинфицирующим средствам: погибают в 3% растворе сулемы за 6–10 часов, в 10% растворе лизола за 12 часов и в 5% растворе фенола за 24 часа.

Однако у M. tuberculosis есть и свои уязвимые места: солнечный свет губителен, уничтожая бактерии за несколько часов, а кипячение убивает микобактерии через 5–7 минут. Эти знания используются в санитарно-гигиенических мероприятиях.

Поразительно, но M. tuberculosis сосуществует с человеком уже около 70 000 лет, что свидетельствует о ее высокой приспособляемости и способности к эволюции.

Актуальная эпидемиологическая ситуация

Несмотря на все усилия мирового сообщества, туберкулез остается глобальной угрозой. Ежегодная заболеваемость туберкулезом в мире достигает 10 миллионов человек, а смертность — 1,5 миллиона человек.

Особую тревогу вызывает распространение множественной лекарственной устойчивости (МЛУ-ТБ). В 2016 году МЛУ-ТБ развился у 490 000 человек в мире, причем на Индию, Китай и Российскую Федерацию пришлось 47% от общемировой численности случаев МЛУ-ТБ. Лечение МЛУ-ТБ является значительно более длительным (до 20 месяцев) и переносится тяжелее, чем лечение чувствительного туберкулеза, требуя использования препаратов второго ряда (левофлоксацин, циклосерин, амикацин, канамицин, капреомицин, протионамид, пара-аминосалициловая кислота, пиразинамид). Высокая стоимость таких препаратов и необходимость длительного строгого режима приема создают дополнительные трудности в борьбе с устойчивыми формами.

Стратегии профилактики

Профилактика туберкулеза включает в себя комплекс мероприятий, направленных на предотвращение заражения и развития заболевания.

1. Вакцинация БЦЖ (Bacillus Calmette–Guérin):
   • Принцип: Вакцина БЦЖ содержит ослабленный штамм Mycobacterium bovis, который не вызывает заболевания, но стимулирует формирование иммунитета.
   • Когда проводится: Детей прививают вакциной БЦЖ в роддоме на 3–7 день жизни, если нет противопоказаний. Ревакцинацию БЦЖ проводят в 7 и 14 лет при отрицательном результате пробы Манту.
   • Эффективность: Полная средняя эффективность вакцинации БЦЖ составляет около 50%. Важно отметить, что она не гарантирует 100%-ной защиты от заражения туберкулезной инфекцией, но эффективно предотвращает развитие смертельно опасных и тяжелых форм туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и диссеминированный туберкулез, особенно у детей. Исследования показали протекторный эффект в 19% случаев среди вакцинированных детей после экспозиции M. tuberculosis. Эффективность БЦЖ-вакцины выше у детей младше 5 лет (до 37%), но ее защитное действие снижается с возрастом, и для детей старше 10 лет и взрослых ее эффективность не подтверждена.
2. Диспансеризация и скрининг: Регулярные профилактические осмотры, включающие флюорографию (для взрослых) и иммунологические пробы (проба Манту, Диаскинтест, IGRA-тесты для детей и подростков), позволяют выявлять заболевание на ранних стадиях и проводить своевременное лечение.
3. Санитарно-гигиенические меры: Соблюдение личной гигиены, регулярное проветривание помещений, дезинфекция предметов в очагах инфекции, а также улучшение жилищных условий и питания населения способствуют снижению риска заражения и распространения туберкулеза.
4. Своевременное выявление и лечение больных: Быстрая диагностика и адекватная терапия активных форм туберкулеза, особенно лекарственно-устойчивых, имеют решающее значение для предотвращения дальнейшего распространения инфекции.

Комплексный подход, сочетающий вакцинацию, раннюю диагностику, эффективное лечение и санитарно-гигиенические меры, является основой успешной борьбы с туберкулезом в современном мире.

Заключение

Mycobacterium tuberculosis — удивительный и опасный микроорганизм, чье открытие Робертом Кохом в 1882 году ознаменовало новую эру в борьбе с одной из древнейших болезней человечества. Этот облигатный аэроб, обладающий уникальной морфологией и феноменальной кислото-, спирто- и щелочноустойчивостью, обусловленной сложной липидной клеточной стенкой, способен десятилетиями персистировать в организме хозяина. Медленный рост и прихотливость к питательным средам, а также наличие корд-фактора, обусловливают его вирулентность и способность к внутриклеточному паразитированию в макрофагах, что лежит в основе сложного патогенеза туберкулезных поражений.

Иммунный ответ при туберкулезе нестерильный и чрезвычайно сложен, балансируя между естественной резистентностью и адаптивными механизмами, где ключевую роль играет T_H1-ответ с продукцией IFN-γ. Однако способность микобактерий подавлять апоптоз макрофагов и модифицировать иммунный ответ позволяет им выживать, создавая хроническое течение и гранулематозное воспаление.

Наиболее острой проблемой современности является лекарственная устойчивость, особенно множественная (МЛУ-ТБ) и широкая (ШЛУ-ТБ). Мутации в критических генах, таких как katG, inhA, rpoB, приводят к неэффективности основных противотуберкулезных препаратов, что усложняет лечение и способствует глобальному распространению устойчивых штаммов.

Современная диагностика туберкулеза требует комплексного подхода, включающего как классические микробиологические методы (культуральное исследование как «золотой стандарт»), так и передовые молекулярно-генетические технологии (ПЦР в реальном времени, экспресс-методы для выявления устойчивости), а также иммунологические тесты (Диаскинтест, IGRA-тесты) и лучевые методы. Каждый из них имеет свои преимущества и ограничения, но их совокупное применение позволяет своевременно выявлять заболевание и назначать адекватную терапию.

Эпидемиологическая ситуация остается напряженной: ежегодно туберкулез поражает миллионы людей по всему миру. Поэтому стратегии профилактики, включая вакцинацию БЦЖ (особенно эффективную для защиты детей от тяжелых форм) и комплексные меры контроля над распространением инфекции, остаются критически важными.

В целом, борьба с туберкулезом — это непрерывный вызов, требующий постоянных исследований в области микробиологии, иммунологии и фармакологии. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов патогенности и лекарственной устойчивости, разработка новых вакцин и более эффективных, безопасных и коротких схем лечения, а также усиление глобальных программ скрининга и профилактики — вот ключевые перспективы, которые приблизят человечество к победе над этим коварным заболеванием.

Список использованной литературы

1. Журнал «Consilium Medicum» Том 2, №4, 2000 «Туберкулез современное состояние проблемы» Хабиб О.
2. Прозоркина Н. В., Рубашкина Л. А. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии. Ростов нД: Феникс, 2002. 416 с.
3. Самин Д. К. Сто замечательных открытий. Москва: Вече 2000, 2002.
4. Сергеев К. А. Туберкулез: решение наболевшей проблемы. Изд-во «Невский проспект», 2002. 160 с.
5. Микобактерии туберкулеза: иллюстрированное учебное пособие. URL: http://elar.usma.ru/bitstream/usma/3890/1/UM_2020_Mikobakterii_tuberkuleza.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
6. Микобактерии туберкулеза — что это такое, характеристики. URL: https://biomedia.ru/info/articles/mikobakterii-tuberkuleza/ (дата обращения: 20.10.2025).
7. Биохимические механизмы лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/biohimicheskie-mehanizmy-lekarstvennoy-ustoychivosti-mycobacterium-tuberculosis (дата обращения: 20.10.2025).
8. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ-МЛУ). URL: https://www.europeanlung.org/assets/files/ru/factsheets/tuberculosis-with-multidrug-resistance-ru.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
9. Механизмы развития лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis: есть ли шанс победить? URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-razvitiya-lekarstvennoy-ustoychivosti-mycobacterium-tuberculosis-est-li-shans-pobedit (дата обращения: 20.10.2025).
10. Лабораторная диагностика туберкулеза — Медицинские анализы. URL: https://www.cmd-online.ru/patients/analizy-i-tseny/tuberkulez-laboratornaja-diagnostika/ (дата обращения: 20.10.2025).
11. Противотуберкулезный иммунитет и механизмы его формирования (обзор литературы). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/protivotuberkuleznyy-immuniet-i-mehanizmy-ego-formirovaniya-obzor-literatury (дата обращения: 20.10.2025).
12. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) или устойчивостью к рифампицину (РУ-ТБ). URL: https://www.who.int/ru/news-room/questions-and-answers/item/tuberculosis-multidrug-resistant-tuberculosis-(mdr-tb)-or-rifampicin-resistant-tb-(rr-tb) (дата обращения: 20.10.2025).
13. Иммунологическая диагностика туберкулеза методом T-SPOT.TB. URL: https://helix.ru/kb/item/14-041 (дата обращения: 20.10.2025).
14. Иммунитет при туберкулезе. URL: https://www.kazangmu.ru/upload/documents/13677_Immun-TB.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
15. Эффективность БЦЖ-вакцинации против туберкулезной инфекции у детей. URL: https://umed.in.ua/ru/article/effektivnost-bczh-vakcinacii-protiv-tuberkuleznoj-infekcii-u-detej/ (дата обращения: 20.10.2025).
16. Современные методы лучевой диагностики туберкулеза легких. URL: https://medradiology.ru/article/view/sovremennye_metody_luchevoj_diagnostiki_tuberkuleza_legkih (дата обращения: 20.10.2025).
17. ИММУНИТЕТ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ. URL: https://scienceforum.ru/2016/article/2016024985 (дата обращения: 20.10.2025).
18. Иммунодиагностика туберкулеза у детей и подростков. URL: https://zdrav.mos.ru/upload/attachments_editor/medprof/Immuno_diag.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
19. БЦЖ прививка — когда делают и сколько раз, от чего. URL: https://gemotest.ru/articles/privivka-bczh-chto-nuzhno-znat/ (дата обращения: 20.10.2025).
20. Роберт Кох — История медицины. URL: https://www.historymed.ru/personalities/koch.html (дата обращения: 20.10.2025).
21. Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним? URL: https://med.cap.ru/news/2020/04/27/chto-takoe-tuberkulez-s-mnozhestvennoj-lekarst/ (дата обращения: 20.10.2025).
22. 180 лет Роберту Коху — Государственный биологический музей имени К. А. Тимирязева. URL: https://gbmt.ru/ru/news/180-let-robertu-kokhu.php (дата обращения: 20.10.2025).
23. БЦЖ-вакцина против туберкулеза эффективна только у детей младшего возраста. URL: https://www.lvrach.ru/2020/04/15427490 (дата обращения: 20.10.2025).
24. Современные методы обследования в дифференциальной диагностике туберкулеза. URL: https://umed.in.ua/ru/article/sovremennye-metody-obsledovaniya-v-differencialnoj-diagnostike-tuberkuleza/ (дата обращения: 20.10.2025).
25. Молекулярные основы лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. URL: https://www.bsmu.by/downloads/mf/2005-2/2005-2-41-45.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
26. Классификация микобактерий туберкулеза, виды, типы, морфологические признаки. URL: https://pro-bac.ru/bakterii/mikobakterii-tuberkuleza-klassifikaciya-i-vidy.html (дата обращения: 20.10.2025).
27. Лекция № 13. Микобактерии. URL: https://sdo.omsk-osma.ru/file.php/1/kurs/microbiologia/lection/13.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
28. Способы диагностики туберкулёза. URL: https://dcli.ru/articles/tuberkulez-diagnoztika-i-lechenie/ (дата обращения: 20.10.2025).
29. Методы диагностики туберкулеза — виды тестов на туберкулез, рентген. URL: https://xn—-btbewj3bdh.xn--p1ai/metody-diagnostiki-tuberkuleza/ (дата обращения: 20.10.2025).
30. Эффективность защиты от туберкулеза вакцинацией БЦЖ — ограничения по возрасту. URL: https://lahtaclinic.ru/articles/effektivnost-zashchity-ot-tuberkuleza-vaktsinatsiey-btszh-ogranicheniya-po-vozrastu/ (дата обращения: 20.10.2025).
31. Роль лучевых методов исследования в диагностике туберкулеза. URL: https://docviewer.yandex.ru/view/0/%D0%A0%D0%BE%D0%BB%D1%8C%20%D0%BB%D1%83%D1%87%D0%B5%D0%B2%D1%8B%D1%85%20%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%BE%D0%B4%D0%BE%D0%B2%20%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F%20%D0%B2%20%D0%B4%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B5%20%D1%82%D1%83%D0%B1%D0%B5%D1%80%D0%BA%D1%83%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%B0.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
32. Кох (Koch), Роберт — Новосибирский Научно-исследовательский институт туберкулеза. URL: http://www.niit.ru/about/history/koh/ (дата обращения: 20.10.2025).
33. Роберт Кох и его эстафетная палочка. URL: https://germania-online.ru/nauka/robert-koh-i-ego-estafetnaya-palochka.html (дата обращения: 20.10.2025).
34. МЕХАНИЗМЫ АНТИБИОТИКОУСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА MECHANISMS OF. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-antibiotikoustoychivosti-mikobakteriy-tuberkuleza-mechanisms-of (дата обращения: 20.10.2025).
35. ВЫЯВЛЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ. URL: https://www.rmj.ru/articles/ftiziatriya/VyYAVLENIE_TUBERKULEZA_V_SOVREMENNYH_USLOVIYAH/ (дата обращения: 20.10.2025).
36. ЛЕКАРСТВЕННО- УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ. URL: https://rcph.kz/wp-content/uploads/2019/07/%D0%9B%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D1%80%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%BE-%D1%83%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B9%D1%87%D0%B8%D0%B2%D1%8B%D0%B9-%D1%82%D1%83%D0%B1%D0%B5%D1%80%D0%BA%D1%83%D0%BB%D0%B5%D0%B7.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
37. Иммунодиагностика туберкулеза: преимущества и недостатки. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/immunodiagnostika-tuberkuleza-preimuschestva-i-nedostatki/viewer (дата обращения: 20.10.2025).
38. Иммунодиагностика как метод раннего выявления туберкулеза у детей. URL: https://ptd7.ru/index.php/2013-05-24-05-40-10/2-uncategorised/145-immunodiagnostika-kak-metod-rannego-vyyavleniya-tuberkuleza-u-detej (дата обращения: 20.10.2025).
39. 48.Лучевая диагностика туберкулеза легких. URL: https://vmeda.org/wp-content/uploads/2021/09/%D0%94%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0-%D1%82%D1%83%D0%B1%D0%B5%D1%80%D0%BA%D1%83%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%B0-%D0%BB%D0%B5%D0%B3%D0%BA%D0%B8%D1%85.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
40. ОСОБЕННОСТИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ТУБЕРКУЛЁЗЕ. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-luchevoy-diagnostiki-pri-tuberkuleze (дата обращения: 20.10.2025).
41. МЕТОДЫ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ. URL: https://www.innoscience.ru/assets/files/2020/inos_2020_02_32.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
42. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ Mycobacterium tuberculosis. URL: https://elib.grsmu.by/bitstream/handle/files/2607/116-121.pdf (дата обращения: 20.10.2025).
43. Mycobacteria tuberculosis — возбудитель туберкулеза (Г. Кручинин). URL: https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30006764#pos=3;-100 (дата обращения: 20.10.2025).
44. Иммунотерапия при туберкулезе с использованием дентритных клеток. URL: https://tubdisp.ru/immunoterapiya-pri-tuberkuleze-s-ispolzovaniem-dentrinyh-kletok/ (дата обращения: 20.10.2025).
45. 24. Микобактерии туберкулеза. Их свойства. Патогенез. Лабораторная диагностика. Специфическая профилактика. Иммунитет. Эпидемиология. URL: https://studfile.net/preview/17235071/page:4/ (дата обращения: 20.10.2025).
46. 4.5.2. Характеристика колоний M.tuberculosis. URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_43194_6/3c0590ed843b090a990a4236a29792e3535cf1f3/ (дата обращения: 20.10.2025).