Иммунопатология аутоиммунных заболеваний: детальный обзор современных патогенетических гипотез и таргетных терапевтических стратегий

Современная медицина стоит перед фундаментальной проблемой, связанной с нарушением внутреннего баланса, который удерживает иммунную систему от агрессии против собственных тканей. По данным крупного популяционного исследования 2023 года, аутоиммунные расстройства, насчитывающие более 80 различных нозологических форм, поражают примерно 1 из 10 человек (10,2%) в общей популяции. Эта ошеломляющая статистика подчеркивает не только высокую распространенность, но и социальную значимость поиска эффективных терапевтических решений, что в свою очередь требует глубокого понимания механизмов развития этих состояний.

Иммунопатология, как дисциплина, изучает патологические состояния, возникающие вследствие неадекватных или чрезмерных иммунных реакций. Аутоиммунитет является одним из ключевых проявлений иммунопатологии. Аутоиммунные заболевания (АИЗ) — это патологические процессы, в основе которых лежит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма (аутоантигены), что приводит к хроническому повреждению экспрессирующих их клеток. Структура данного реферата направлена на систематизацию современных знаний о молекулярных механизмах нарушения аутотолерантности, критическом анализе ключевых патогенетических гипотез и обзоре новейших терапевтических стратегий.

Современная эпидемиология и определение АИЗ

Актуальность изучения АИЗ определяется их высокой распространенностью, хроническим, часто прогрессирующим течением и значительным вкладом в общественную заболеваемость и инвалидизацию. В основе любого аутоиммунного процесса лежит срыв иммунологической толерантности — состояния ареактивности иммунной системы в отношении того или иного антигена. Аутотолерантность, в свою очередь, является важнейшим механизмом предотвращения аутоагрессии, без которой организм неизбежно атакует сам себя.

Патологический аутоиммунный ответ включает комплекс реакций, которые могут быть классифицированы по механизмам гиперчувствительности, разработанным Кумбсом и Геллом. В патогенезе АИЗ могут быть задействованы:

• Реакции гиперчувствительности II типа (цитотоксические): Опосредуются аутоантителами, направленными против антигенов на поверхности клеток-мишеней. Примером служит болезнь Грейвса, при которой антитела стимулируют рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ).
• Реакции гиперчувствительности III типа (иммунокомплексные): Связаны с образованием и отложением комплексов антиген-антитело на стенках мелких кровеносных сосудов, что является ключевым механизмом повреждения тканей при системной красной волчанке (СКВ).
• Реакции гиперчувствительности IV типа (Т-клеточно-опосредованные): Вовлекают активированные Т-лимфоциты, разрушающие клетки-мишени, как, например, при сахарном диабете 1-го типа (СД1Т) или тиреоидите Хашимото.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Исторически АИЗ классифицируются в зависимости от локализации патологического процесса и специфичности иммунного ответа.

Таблица 1. Классификация аутоиммунных заболеваний по патогенетическому принципу

Класс АИЗ	Принцип поражения	Примеры нозологических форм	Ключевой механизм гиперчувствительности
Органоспецифические	Иммунный ответ направлен против антигенов, специфичных для одного органа или ткани.	Тиреоидит Хашимото, Сахарный диабет 1-го типа, Болезнь Грейвса, Аутоиммунная гемолитическая анемия.	II и IV типы (антитела к рецепторам или Т-клетки).
Системные (Неорганоспецифические)	Иммунный ответ направлен против общих, широко распространенных аутоантигенов (ядерные белки, ДНК), что приводит к генерализованному поражению.	Системная красная волчанка (СКВ), Ревматоидный артрит (РА), Системная склеродермия (ССД).	III тип (иммунные комплексы) и IV тип.

Клинические проявления системных заболеваний, таких как СКВ, часто связаны с отложением иммунных комплексов (антиген-антитело) в почках (волчаночный нефрит), суставах и коже, что подтверждает вовлечение реакций гиперчув чувствительности III типа. Напротив, при аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной антителами против антигенов эритроцитов, преобладают цитотоксические реакции II типа, что указывает на специфичность повреждающих механизмов.

Молекулярно-генетические основы нарушения иммунологической толерантности

Поддержание аутотолерантности — это сложный, многоуровневый процесс, который можно метафорически сравнить с системой пограничного и внутреннего контроля. Сбой в любом из этих уровней — центральном или периферическом — неминуемо ведет к развитию аутоагрессии, как показано в классификации АИЗ.

Центральная толерантность и роль гена AIRE

Центральная толерантность формируется в первичных органах иммуногенеза — тимусе (для Т-лимфоцитов) и костном мозге (для В-лимфоцитов). Ее основная задача — уничтожить (клональная делеция) или сделать неактивными (редактирование рецепторов) аутореактивные клоны лимфоцитов, прежде чем они покинут органы и попадут в периферическую циркуляцию.

Ключевую роль в негативной селекции Т-клеток в тимусе играет аутоиммунный регуляторный ген AIRE (AutoImmune REgulator). Продукт этого гена, транскрипционный фактор AIRE, обеспечивает эктопическую экспрессию (выражение в необычном месте) широкого спектра тканеспецифических аутоантигенов на медуллярных тимических эпителиальных клетках (мТЭК). Таким образом, развивающиеся Т-клетки знакомятся с большинством «собственных» антигенов организма. Если Т-клеточный рецептор (ТКР) имеет высокую аффинность к этим аутоантигенам, клетка запускает механизм апоптоза.

Мутации в гене AIRE приводят к нарушению этого критического процесса. Неспособность мТЭК экспрессировать полный набор аутоантигенов позволяет аутореактивным Т-клеточным клонам избежать негативной селекции и выйти в кровоток. Это является причиной развития редкого, но показательного аутосомно-рецессивного заболевания — Аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-го типа (APECED или APS-1), ключевыми проявлениями которого являются хронический слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона).

Механизмы периферической толерантности

Несмотря на эффективность центрального отбора, небольшое количество потенциально аутореактивных лимфоцитов неизбежно попадает на периферию. Поддержание ареактивности этих клонов обеспечивается механизмами периферической толерантности, которые представляют собой комплекс активных и пассивных механизмов супрессии.

1. Индукция Т-клеточной анергии: Анергия (отсутствие реакции) — это состояние функциональной инактивации Т-клеток, возникающее при распознавании антигена без адекватного костимулирующего сигнала. Если антигенпрезентирующая клетка (АПК) представляет аутоантиген Т-клетке, но при этом отсутствуют необходимые вторичные сигналы (например, B7-1/B7-2), Т-клетка не активируется, а становится ареактивной.
2. Иммунные контрольные точки: Эти молекулы играют роль «тормозов» иммунного ответа. Ключевые молекулы включают:
   • CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4): Конкурирует с активирующим рецептором CD28 за связывание с лигандами B7 на АПК. Однако аффинность CTLA-4 выше, и его связывание приводит к супрессии и торможению активации Т-клеток.
   • PD-1 (Programmed Death-1): При связывании со своими лигандами (PD-L1/PD-L2) на поверхности АПК или опухолевых клеток, PD-1 передает ингибирующий сигнал, снижая пролиферацию и выживаемость Т-клеток. Нарушения в работе этих контрольных точек ассоциированы с развитием различных АИЗ.
3. Супрессия регуляторными Т-клетками (Treg): Treg-клетки (CD4⁺Foxp3⁺T-клетки) являются наиболее активными супрессорами аутоиммунитета. Они развиваются в тимусе или индуцируются на периферии и активно подавляют активность эффекторных Т-клеток посредством нескольких механизмов:
   • Секреция супрессорных цитокинов (например, ИЛ-10, ТФР-β).
   • Цитолиз эффекторных клеток.
   • «Поглощение» ИЛ-2 через высокую экспрессию рецептора CD25, лишая ИЛ-2 эффекторные Т-клетки.

Фенотипически Treg-клетки человека характеризуются как CD4⁺Foxp3⁺T-клетки с высокой экспрессией CD25 (ИЛ-2Рα) и низкой экспрессией CD127 (ИЛ-7Рα). Транскрипционный фактор FOXP3 критически важен для их развития и функции, и его дефекты могут привести к тяжелым аутоиммунным и аутовоспалительным состояниям.

Критический анализ основных патогенетических гипотез аутоиммунитета

Патогенез АИЗ редко объясняется одним фактором; как правило, это результат взаимодействия генетической предрасположенности, нарушения толерантности и триггерных факторов окружающей среды. Современные гипотезы пытаются объяснить, как именно это взаимодействие инициирует аутоагрессию.

Гипотеза молекулярной мимикрии

Гипотеза молекулярной мимикрии (ММ) утверждает, что иммунный ответ, изначально направленный на чужеродный антиген (чаще всего микробный), по ошибке начинает атаковать собственные ткани из-за структурной или последовательной схожести (гомологии) антигенов.

Механизм заключается в следующем: иммунная система вырабатывает антитела или активирует Т-клетки против эпитопа патогена. Если этот эпитоп структурно схож с собственным аутоантигеном организма, происходит перекрестная реакция.

Классический пример: Развитие ревматической лихорадки после стрептококковой инфекции. Антитела, выработанные против М-протеина β-гемолитического стрептококка группы А, перекрестно реагируют с белками сердечной мышцы (например, миозином), вызывая воспаление и повреждение клапанов сердца. Эта гипотеза убедительно объясняет, почему многие АИЗ часто манифестируют после инфекционных эпизодов, подчеркивая важность инфекционных триггеров в развитии хронических патологий.

Роль дефектов апоптоза (Клональная делеция)

Апоптоз (программируемая клеточная смерть) является жизненно важным процессом для поддержания гомеостаза, в том числе для удаления потенциально опасных или старых лимфоцитов. Аутоиммунные заболевания можно рассматривать как фундаментальный недостаток апоптоза, поскольку отмирание аутореактивных лимфоцитов зависит от этого процесса.

Ключевой регуляторный путь апоптоза в лимфоцитах — система Fas/FasL. Fas-антиген (CD95) — это рецептор на поверхности клетки, а Fas-лиганд (FasL) — его активатор. При связывании Fas/FasL запускается внешний путь апоптоза, который обеспечивает клональную делецию лимфоцитов, выполнивших свою функцию или ставших аутореактивными.

Нарушение регуляции апоптоза в лимфоцитах, опосредованного системой Fas/FasL, является прямым путем к аутоиммунитету. У человека мутации в генах Fas-антигена или Fas-лиганда приводят к развитию Аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS). Этот синдром характеризуется накоплением незрелых лимфоцитов (лимфопролиферация) и развитием аутоиммунных феноменов (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения). Каковы последствия, если этот критический механизм защиты нарушен?

Активация «наблюдателя» и молекулярный механизм распространения эпитопов

Гипотеза активации «наблюдателя» (Bystander Activation) предполагает, что локальный воспалительный процесс, вызванный инфекцией, травмой или ишемией, приводит к повреждению тканей и высвобождению секвестрированных (скрытых) или модифицированных собственных антигенов. Эти антигены становятся доступными для АПК в условиях высокой экспрессии костимулирующих молекул (сопутствующее воспаление), что инициирует аутоиммунный ответ.

Этот процесс часто сопровождается распространением эпитопов. Изначально иммунный ответ направлен против ограниченного набора аутоантигенов. По мере разрушения тканей и высвобождения новых, ранее недоступных белков, иммунный ответ расширяется и начинает включать реакцию против этих новых антигенов (эпитопов).

Молекулярный механизм: Цитруллинирование при РА

Наиболее ярким современным примером, объясняющим механизм распространения эпитопов, является процесс цитруллинирования белков при ревматоидном артрите (РА).

Цитруллинирование — это посттрансляционная модификация, при которой аминокислота аргинин превращается в цитруллин под действием ферментов пептидиларгининдезаминаз (PAD), которые активируются в условиях воспаления и апоптоза. Когда белки (например, виментин или фибрин) подвергаются цитруллинированию, они меняют свою конформацию и становятся чужеродными для иммунной системы.

Иммунный ответ против этих цитруллинированных пептидов приводит к выработке высокоспецифичных антител к цитруллинированным пептидам (АЦЦП). АЦЦП являются одним из самых ранних и специфичных серологических маркеров РА, что подтверждает роль цитруллинирования как ключевого молекулярного триггера аутоиммунного ответа в суставах.

Роль внешних факторов и инфламмасомы в триггерных механизмах

Внешние факторы, такие как микробиом, и элементы врожденного иммунитета, такие как инфламмасомы, играют критическую роль в преодолении порога аутотолерантности.

Микробиом и кишечно-ассоциированный иммунный ответ

Микробиом человека — это сложная экосистема, которая активно взаимодействует с иммунной системой. Дисбиоз — нарушение равновесия микрофлоры — может способствовать развитию АИЗ. Кишечные бактерии влияют на созревание иммунных клеток, регулируют баланс Treg/Th17-клеток и могут создавать условия для молекулярной мимикрии.

Обнаружена непосредственная связь между высоким уровнем анаэробной бактерии Prevotella copri в кишечнике и развитием ревматоидного артрита (РА), особенно на ранней стадии заболевания. Предполагается, что P. copri может способствовать воспалению слизистой кишечника, повышая ее проницаемость и/или прямо влияя на активацию иммунных клеток, усиливая системный аутоиммунный ответ. Воздействие на микробиом (например, с помощью пробиотиков или фекальной трансплантации) рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия для облегчения симптомов АИЗ.

Инфламмасома NLRP3 как ключевой элемент аутовоспаления

Инфламмасомы — это многобелковые цитоплазматические комплексы, являющиеся частью врожденного иммунитета. Они служат молекулярными сенсорами, распознающими патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и опасност-ассоциированные молекулярные паттерны (DAMPs). Адекватная активация инфламмасом является физиологической защитой, но их аномальная, неконтролируемая активация вызывает чрезмерное воспаление и клеточную смерть, становясь фактором развития аутовоспалительных и аутоиммунных патологий.

Наиболее изучена каноническая инфламмасома NLRP3. Аномальная активация NLRP3 ассоциирована с многочисленными заболеваниями, включая подагру, атеросклероз и аутоиммунные расстройства.

Каскад активации NLRP3

Процесс активации инфламмасомы NLRP3 включает сложный каскад:

1. Сенситизация (Прайминг): Под воздействием ФНО-α или других сигналов происходит активация NF-κB, что приводит к повышенной экспрессии компонентов инфламмасомы (NLRP3, про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18).
2. Активация: Распознавание DAMPs (например, кристаллов мочевой кислоты, АТФ, секвестрированных белков) приводит к олигомеризации NLRP3.
3. Сборка инфламмасомы: NLRP3 рекрутирует адаптерный белок ASC и про-каспазу-1.
4. Расщепление: Про-каспаза-1 активируется, превращаясь в активную каспазу-1.
5. Высвобождение цитокинов: Активная каспаза-1, в свою очередь, расщепляет неактивные предшественники про-Интерлейкина-1 β (про-ИЛ-1β) и про-Интерлейкина-18 (про-ИЛ-18) в их зрелые, биологически активные провоспалительные формы.

Чрезмерное высвобождение ИЛ-1β и ИЛ-18 поддерживает хроническое воспаление и повреждение тканей, что является важным звеном в патогенезе многих аутоиммунных и аутовоспалительных синдромов. Это объясняет, почему таргетирование этих цитокинов становится перспективным направлением в терапии.

Новые таргетные и клеточные терапевтические стратегии: от патогенеза к лечению

Глубокое понимание патогенетических гипотез, особенно роли специфических молекул и клеточных популяций, стало основой для разработки таргетной терапии — одного из ключевых современных методов лечения АИЗ.

Моноклональные антитела и ингибиторы цитокинов

Таргетные препараты нацелены на блокирование роста гиперсенсибилизированных клеток или подавление ключевых сигнальных путей.

1. Таргетирование В-клеток

Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело (МКА), направленное против лимфоидного антигена CD20, который экспрессируется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. Ритуксимаб используется для лечения B-клеточно-опосредованных аутоиммунных заболеваний, таких как РА и гранулематоз с полиангиитом.

Механизм действия Ритуксимаба, приводящий к истощению популяции В-клеток, реализуется в первую очередь через:

• Антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC): Привлечение и активация NK-клеток.
• Комплементзависимую цитотоксичность (CDC): Активация каскада комплемента.

Истощение В-клеток приводит к снижению выработки аутоантител и подавлению их роли как АПК.

2. Ингибиторы цитокинов

Блокирование ключевых провоспалительных медиаторов является стандартом лечения многих ревматических АИЗ. Наиболее значимым классом являются ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). ФНО-α — мощный провоспалительный цитокин, участвующий в воспалительном каскаде, связанном с инфламмасомой и Т-клеточной активацией.

К ингибиторам ФНО-α, широко применяемым в лечении РА, псориатического артрита и болезни Крона, относятся:

• Моноклональные антитела: Инфликсимаб и Адалимумаб, которые нейтрализуют циркулирующий ФНО-α.
• Гибридные молекулы: Этанерцепт, представляющий собой рецептор ФНО-α, связанный с Fc-фрагментом иммуноглобулина, который выступает в роли «ловушки» для цитокина.

Перспективы клеточной терапии (CAR-T) в лечении АИЗ

Наиболее передовой и перспективной областью, вышедшей из онкогематологии, является применение генной клеточной терапии для лечения резистентных аутоиммунных заболеваний.

В основе подхода лежит использование анти-CD19 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) терапии. CAR-T-клетки — это собственные Т-лимфоциты пациента, генетически модифицированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), который позволяет им специфически распознавать и уничтожать клетки, несущие целевой антиген, в данном случае — CD19, экспрессируемый В-лимфоцитами (даже более ранними предшественниками, чем CD20).

Эта терапия, демонстрирующая высокую эффективность при лимфомах, сейчас активно исследуется для лечения тяжелых, резистентных к стандартной терапии форм системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА). Идея состоит в том, чтобы добиться тотального, но временного, истощения популяции патогенных В-клеток, после чего иммунная система восстанавливается с формированием нового, неаутоиммунного пула лимфоцитов.

Особого внимания заслуживают разработки в России. Ученые ПСПбГМУ им. И.П. Павлова разрабатывают оригинальный российский продукт генной клеточной терапии под названием PGCT002. Этот анти-CD19 CAR-T продукт изначально предназначен для онкогематологических заболеваний, но его потенциал активно исследуется и для лечения резистентных форм аутоиммунных заболеваний, что открывает новые горизонты для персонализированной медицины в области иммунопатологии.

Заключение

Иммунопатология аутоиммунных заболеваний представляет собой сложный патогенетический лабиринт, в котором переплетаются генетическая предрасположенность, срыв центральной и периферической толерантности, а также влияние внешних триггеров. Современные гипотезы — от молекулярной мимикрии, объясняющей роль инфекции (М-протеин стрептококка), до активации «наблюдателя» с критическим механизмом цитруллинирования при РА, — обеспечивают молекулярную точность в понимании этих процессов.

Осознание роли врожденного иммунитета и инфламмасомы NLRP3, а также влияние микробиома (например, Prevotella copri) смещают фокус исследований с изолированной аутоагрессии на сложные иммунно-средовые взаимодействия.

Прогресс в лечении АИЗ напрямую коррелирует с этим углубленным пониманием. Таргетная терапия, основанная на моноклональных антителах против специфических клеточных популяций (Ритуксимаб, анти-CD20) и ключевых цитокинов (ингибиторы ФНО-α), уже стала золотым стандартом. Будущее лечения, несомненно, лежит в области персонализированной медицины, где новейшие разработки, такие как анти-CD19 CAR-T клеточная терапия (включая российский PGCT002), обещают радикально изменить прогноз для пациентов с резистентными формами АИЗ, предлагая высокоточное устранение патогенных иммунных клонов.

Список использованной литературы

1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Хариссону. Москва, 2005. Т. 5. С. 2135-2137.
2. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. Санкт-Петербург, 2005. 216 с.
3. Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н. Иммунореабилитация. Москва, 2003. С. 87-121.
4. Шевченко Ю.Л., Бойцов С.А., Новик А.А., Лядов К.Б. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. № 9. С. 40-44.
5. Арист Фон Шлиппе, Йохан Швайтер. Учебник по Системной терапии и консультированию. Москва: ИКСР, 2007.
6. Аутоиммунные заболевания, обзор, причины [Электронный ресурс]. URL: autoimmun.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
7. Перспективы модуляции микробиома при аутоиммунных заболеваниях: обзор литературы [Электронный ресурс]. URL: sechenovmedj.com (Дата обращения: 29.10.2025).
8. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ — Кафедра «Микробиология, эпидемиология и инфекционные болезни» [Электронный ресурс]. URL: pnzgu.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
9. МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ К АУТОАНТИГЕНАМ, ПЛОДУ, МИКРОБИОМУ И ПАТОГЕНАМ [Электронный ресурс]. URL: cyberleninka.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
10. Инфламмасома как ранний патофизиологический феномен воспалительного процесса при болезнях кожи и других патологиях [Электронный ресурс]. URL: cyberleninka.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
11. ИНФЛАММАСОМЫ И ВОСПАЛЕНИЕ [Электронный ресурс]. URL: rusimmun.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
12. Ученые ПСПбГМУ им. И.П. Павлова разрабатывают новый оригинальный российский продукт генной клеточной терапии для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний, не поддающихся стандартному лечению [Электронный ресурс]. URL: 1spbgmu.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
13. Аутоиммунные заболевания — Иммунология; Аллергические расстройства — Справочник MSD Профессиональная версия [Электронный ресурс]. URL: msdmanuals.com (Дата обращения: 29.10.2025).
14. Теории аутоиммунитета на примере экспериментального аутоиммунного миокардита. Часть 1 [Электронный ресурс]. URL: medach.pro (Дата обращения: 29.10.2025).
15. Пути поддержания и регуляции периферической иммунологической толерантности [Электронный ресурс]. URL: immunologiya-journal.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
16. Нобелевская премия-2025. Тормоз для иммунной системы [Электронный ресурс]. URL: pcr.news (Дата обращения: 29.10.2025).
17. РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА [Электронный ресурс]. URL: cyberleninka.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
18. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных [Электронный ресурс]. URL: cyberleninka.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
19. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа [Электронный ресурс]. URL: dia-endojournals.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
20. Апоптоз и иммунная система [Электронный ресурс]. URL: cyberleninka.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
21. ФУНКЦИИ АПОПТОЗА В РАЗВИТИИ И ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕЙ [Электронный ресурс]. URL: natural-sciences.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
22. Таргетная терапия — Клиническая иммунология [Электронный ресурс]. URL: clinimm.ru (Дата обращения: 29.10.2025).
23. Иммунологические достижения на службе современной гематологии [Электронный ресурс]. URL: elibrary.ru (Дата обращения: 29.10.2025).