Нефротический синдром: От Гиппократа до геномики – Эволюция понимания, диагностики и терапии

Нефротический синдром (НС) — одна из самых распространённых гломерулопатий у детей, с ежегодной частотой возникновения 2-7 первичных случаев на 100 000 детского населения и распространенностью 12-16 случаев на 100 000 детской популяции. Это не просто набор симптомов, а сложный клинический симптомокомплекс, характеризующийся массивной потерей белка с мочой (протеинурией), выраженными отеками, снижением уровня альбумина в крови (гипоальбуминемией) и повышением уровня липидов (гиперлипидемией). Для пациентов НС означает серьезное нарушение качества жизни и угрозу развития хронической почечной недостаточности.

История изучения нефротического синдрома представляет собой увлекательное путешествие сквозь века, отражающее динамику развития медицинских знаний – от смутных догадок древних врачей до сложных молекулярно-генетических исследований современности. Данный обзор ставит своей целью систематизировать этот многовековой путь, прослеживая эволюцию представлений о НС: от первых упоминаний об отеках до детального понимания этиологии и патогенеза, а также трансформацию диагностических и лечебных подходов. Мы рассмотрим вклад ключевых фигур мировой и отечественной медицины, анализируя, как каждое новое открытие формировало текущее понимание этой сложной патологии.

Зарождение представлений: От «водянки» к поражению почек

История медицины полна примеров, когда на первый взгляд простые клинические проявления, такие как отеки, оказывались предвестниками сложных внутренних патологий. Путь к пониманию нефротического синдрома начался задолго до появления этого термина, с первых попыток осмысления феномена водянки.

Античные корни: Гиппократ и Авиценна

Уже в древних трактатах великого Гиппократа, основоположника медицины, можно обнаружить описания болезненного состояния, которое он обозначал общим термином «водянка». Хотя Гиппократ мастерски фиксировал клинические проявления, дифференцирование причин отеков — будь то почечные, печеночные или сердечные — оставалось для него загадкой. Он описывал симптом, но не всегда мог точно указать на его источник.

Спустя столетия, Авиценна (Abu Alial Hussein ibn Abdallabi Un Sina, 980-1037), выдающийся персидский ученый и врач, в своем фундаментальном труде «Канон врачебной науки» сделал шаг вперед. Он указывал, что на основании визуальной оценки характера мочи возможно дифференцирование отеков, связанных с заболеванием почек, от отеков печеночного генеза. Это было одним из первых задокументированных наблюдений, связывающих изменения в моче с конкретной причиной отеков, что стало важным шагом к локализации патологического процесса.

Первые клинико-анатомические сопоставления (XV-XVIII века)

С развитием анатомии и появлением более детальных клинических наблюдений понимание «водянки» начало конкретизироваться. В XV-XVI веках Cornelius Roelans (1450-1525) впервые описал отеки, развившиеся именно из-за патологии почек у ребенка. Это наблюдение стало важной вехой, поскольку оно указывало на специфический почечный генез отеков у самой уязвимой категории пациентов.

Настоящим прорывом стало более систематизированное описание Theodor’a Zwinger’а из Базеля (1638-1724). В 1722 году он дал подробное представление об отеках, зависящих от заболевания почек, описав анасарку (тотальный отек) как клиническую картину заболевания. Его работы опирались не только на клинико-анатомические сопоставления, но и на первые «лабораторные» данные того времени, такие как уменьшение альбумина в крови и повышение липидов крови. Эти наблюдения, сделанные задолго до полноценного развития биохимии, уже указывали на характерные изменения в составе крови, которые сегодня считаются ключевыми компонентами нефротического синдрома.

Эпоха Ричарда Брайта и формирование концепции (XIX век)

Подлинный прорыв в понимании почечных заболеваний произошел в XIX веке благодаря работам выдающегося английского врача Ричарда Брайта (Richard Bright, 1789–1858). В 1827 году Брайт опубликовал серию новаторских исследований, в которых впервые объяснил наличие у больного отеков, протеинурии (белка в моче) и липидемии (жиров в крови) поражением почек. Его работа была революционной, поскольку он не только описал эти симптомы, но и доказал их прямую связь с почечной патологией на аутопсийном материале.

Брайт проводил тщательные клинические наблюдения, сопоставляя их с результатами вскрытий. Он обнаружил характерные изменения в почках пациентов, страдавших отеками и протеинурией, что позволило ему установить этиологическую связь. Историческая значимость его открытий подчеркивается тем, что некоторые гистологические препараты почек, сделанные R. Bright, до сих пор хранятся в Guy’s госпитале (Лондон), служа наглядным свидетельством его пионерского труда. «Болезнь Брайта» на десятилетия стала общим названием для различных заболеваний почек, сопровождающихся отеками и протеинурией, заложив основу для современной нефрологии. Однако ключевым аспектом здесь является не просто обозначение болезни, а фундаментальное изменение парадигмы: от симптоматического описания к этиологическому пониманию, что открыло путь к настоящей нефрологии как отдельной дисциплине.

Развитие терминологии и классификации: Вклад Е.М. Тареева и последующие уточнения

С углублением понимания почечных заболеваний возникла острая необходимость в более точной терминологии, способной дифференцировать различные патологические состояния. Именно в этом контексте неоценимый вклад внес отечественный ученый Е.М. Тареев.

Введение термина «нефротический синдром»

Парадоксально, но хотя в мировой литературе термин «нефротический синдром» часто связывают с именем W. Nonnenbruck (1949), историческая справедливость требует признать приоритет российского ученого Евгения Михайловича Тареева. В своей фундаментальной монографии «Анемия брайтиков», опубликованной в 1929 году, Е.М. Тареев впервые ввел и обосновал этот термин.

Более того, Тареев четко противопоставил «нефротический синдром» так называемому «некротическому нефрозу», который ранее описывался как дегенеративное поражение почек. Это было ключевое методологическое различие, позволившее отделить состояния с преобладанием массивной протеинурии и отеков от других форм почечной патологии. Введение нового термина и его дифференциация стали значимым шагом в систематизации нефрологических заболеваний, позволяя врачам и исследователям более точно классифицировать и обсуждать конкретные клинические картины.

Эволюция определений и морфогенеза

После введения термина, понимание нефротического синдрома продолжало уточняться. Е.М. Тареев, помимо терминологической работы, сформулировал основные представления о морфогенезе этого состояния. Он указал, что для нефритического синдрома «характерны дегенеративные изменения не только эпителия канальцев, но и клубочков». Это было важное уточнение, подчеркивающее комплексный характер поражения почечных структур.

Со временем, определение нефротического синдрома стало более унифицированным. Например, в 1942 году A. Ellis включил липоидный нефроз, одну из форм НС, в группу нефритов, что отражало стремление к обобщению схожих по этиологии состояний. В более поздний период, S. Cameron (1988) предложил емкое определение, назвав нефротический синдром «протеинурически-гипоальбуминемическим отеком», что подчеркивает два его ведущих и наиболее очевидных клинико-лабораторных признака.

Современное определение нефротического синдрома включает в себя четыре ключевых критерия, которые отражают как клинические проявления, так и патофизиологические нарушения:

1. Массивная протеинурия: потеря белка с мочой более 3,5 г/1,73м² в сутки у взрослых или 40 мг/м²/ч (или 50 мг/кг/сут) у детей.
2. Гипоальбуминемия: снижение уровня альбумина в сыворотке крови менее 30 г/л (при тяжелой степени – менее 20 г/л).
3. Отеки: от периферических до анасарки, с возможным появлением транссудата в серозных полостях.
4. Гиперлипидемия: повышение уровня липидов, в частности холестерина, в крови.

Эти критерии позволяют четко диагностировать НС и дифференцировать его от «неполного» или «формирующегося» нефротического синдрома, при котором отсутствуют отеки или гиперлипидемия.

Эволюция понимания этиологии и патогенеза: От общих представлений к молекулярной генетике

Понимание этиологии и патогенеза нефротического синдрома прошло долгий и сложный путь, трансформируясь от первых общих наблюдений до детальных молекулярно-генетических моделей. Этот путь отражает развитие всей медицинской науки, от макроскопической анатомии до микроскопии и генетики.

Фундаментальные почечные функции и механизмы мочеобразования

Прежде чем углубляться в патогенез нефротического синдрома, важно кратко напомнить о нормальной работе почек. Эти парные органы выполняют множество жизненно важных функций:

• Выведение воды и водорастворимых веществ: Почки являются основным органом, ответственным за фильтрацию крови и удаление из организма продуктов обмена веществ.
• Регуляция ионного и кислотно-основного равновесия: Они поддерживают постоянный уровень ионов (Na, K, Mg, Cl, сульфаты) и pH плазмы крови (в пределах 7,36) путем изменения pH мочи от 4,5 до 8,0.
• Метаболическая функция: Почки участвуют в поддержании постоянного уровня белков, углеводов и липидов во внутренней среде организма.
• Инкреторная функция: Они образуют и выделяют биологически активные вещества (например, ренин, эритропоэтин, простагландины), регулирующие артериальное давление, эритропоэз (образование эритроцитов) и свертывание крови.

Процесс мочеобразования в нефронах, функциональных единицах почек, состоит из трех ключевых этапов:

1. Ультрафильтрация (клубочковая фильтрация): Происходит в клубочках почечных телец, где из плазмы крови образуется первичная моча. Фильтрационная мембрана клубочков состоит из нескольких слоев: эндотелия капилляров с фенестрами (отверстиями), гломерулярной базальной мембраны и подоцитов (специализированных эпителиальных клеток) с их выростами (ножками), между которыми формируются щели. Поры, через которые фильтруется плазма, имеют эффективный средний диаметр 2,9 нм. Вещества с молекулярной массой (M) до 5 кДа свободно проходят через мембрану, с M < 65 кДа частично проходят, а крупные молекулы (M > 65 кДа), такие как большинство белков плазмы крови, удерживаются. Большинство белков плазмы крови также заряжены отрицательно, что дополнительно препятствует их прохождению через электроотрицательный «зарядовый» барьер гломерулярной базальной мембраны.
2. Канальцевая реабсорбция: Возврат необходимых организму веществ (воды, электролитов, глюкозы) из первичной мочи обратно в кровь.
3. Канальцевая секреция: Выведение из крови в мочу некоторых веществ, которые не были отфильтрованы в клубочках.

Повреждение и повышение проницаемости фильтрующей мембраны, которая в норме препятствует потере белка, является краеугольным камнем патогенеза нефротического синдрома и проявляется наличием белков (протеинурия) и эритроцитов (гематурия) в моче.

Ранние теории патогенеза отеков и протеинурии

На ранних этапах изучения нефротического синдрома основное внимание уделялось видимым клиническим проявлениям, таким как отеки. Быстро стало очевидно, что ключевую роль в их развитии играет потеря белка с мочой. Гипоальбуминемия — снижение уровня альбумина, основного белка плазмы крови, ответственного за поддержание онкотического (коллоидно-осмотического) давления — приводила к падению этого давления. Онкотическое давление обеспечивает удержание жидкости в сосудистом русле; его снижение вызывает выход жидкости из капилляров в интерстициальное пространство, что клинически проявляется отеками.

В ответ на значительную потерю белка организм пытался компенсировать это состояние. Одним из таких компенсаторных механизмов был усиленный синтез липопротеидов и холестерина в печени, что приводило к развитию гиперлипидемии. Эти ранние представления, хотя и были макроскопическими, заложили основу для понимания взаимосвязи между протеинурией, гипоальбуминемией, отеками и гиперлипидемией как характерными чертами нефротического синдрома.

Однако патогенез нефротических отеков оказался значительно сложнее и многофакторнее. Помимо гипоальбуминемии и падения онкотического давления, в его развитии участвуют:

• Вторичный гиперальдостеронизм: Снижение эффективного объема циркулирующей крови из-за отеков стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к усиленной реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек.
• Повышенная секреция антидиуретического гормона (АДГ): В ответ на осмолярные изменения и снижение объема крови, гипоталамус усиливает секрецию АДГ, который усиливает реабсорбцию воды в собирательных трубочках, усугубляя отеки.

Роль иммунных нарушений и воспаления (XX век)

С развитием иммунологии в XX веке стало ясно, что многие формы нефротического синдрома имеют иммунологическую природу. В основе массивной протеинурии лежит не просто «дырявая» мембрана, а сложное повреждение фильтрационного барьера. Одной из ключевых теорий стала концепция «снятия» полианионного, электроотрицательного барьера фильтрующей мембраны.

Гломерулярная базальная мембрана в норме имеет отрицательный заряд благодаря сиалогликопротеинам. Этот «зарядовый» барьер отталкивает отрицательно заряженные белки плазмы, такие как альбумин, препятствуя их прохождению в мочу. Под влиянием различных патологических факторов, таких как катионные белки, антитела или иммунные комплексы, несущие высокий положительный заряд, этот барьер может быть «снят» или поврежден.

Иммунные комплексы, состоящие из антигенов и антител, осаждаясь на базальных мембранах капилляров клубочков или образуясь непосредственно на них (например, при IgA-нефропатии или системной красной волчанке), вызывают прямое повреждение мембран и резко повышают их проницаемость. Это запускает локальную иммуновоспалительную реакцию. Высвобождаются лизосомальные ферменты, активируется кининовая система, а также происходит массовый выброс цитокинов — регуляторных белков, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2), фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) и γ-интерферон. Эти медиаторы воспаления усугубляют повреждение базальных мембран и дальнейшее повышение проницаемости капилляров клубочков, что приводит к развитию и поддержанию протеинурии.

Предполагается, что активированные Т-лимфоциты, в частности Т-лимфоциты хелперы первого класса (T_h1), играют прямую роль, продуцируя лимфокины, которые влияют на проницаемость гломерул для белков плазмы и вызывают протеинурию. Это объясняет, почему многие формы НС возникают при различных клинических формах гломерулонефрита бактериальной (β-гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк), вирусной (вирусы кори, герпеса, ВИЧ, гепатита В и С), токсической (тяжелые металлы) и, наиболее часто, иммуноаллергической природы (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). Около 80% случаев приобретенного гломерулонефрита иммуноаллергического происхождения связаны с иммунокомплексной патологией, а у 20% пациентов — с антигломерулобазальномембранозным механизмом.

Повреждение подоцитов и щелевой диафрагмы

По мере развития электронной микроскопии и клеточной биологии, внимание исследователей сосредоточилось на подоцитах – специализированных клетках, образующих внешний слой гломерулярной фильтрационной мембраны. Стало очевидно, что при развитии нефротического синдрома происходит нарушение структур подоцитов, а именно слияние малых ножек подоцитов (педикул). Эти ножки, переплетаясь, образуют щелевую диафрагму – ключевой элемент фильтрационного барьера, который препятствует прохождению крупных молекул белка.

Слияние педикул приводит к исчезновению щелевой диафрагмы и значительному увеличению проницаемости фильтрационного барьера для белков. Это открытие стало одним из наиболее важных в понимании патогенеза НС, поскольку оно указало на конкретную клеточную структуру, нарушение которой является прямым морфологическим субстратом массивной протеинурии.

Генетическая эра: Мутации и наследственный нефротический синдром

Последние 15 лет ознаменовались активным развитием генетических исследований в нефрологии, что привело к революционному пониманию роли генетических мутаций и полиморфизмов в возникновении нефротического синдрома, особенно у детей. Ученые идентифицировали более 120 патологических мутаций только в гене NPHS2, кодирующем белок подоцин, который является важнейшим компонентом щелевой диафрагмы.

Доказано, что более 30 белков, регулирующих функцию клубочковой фильтрации гломерулярной базальной мембраны, напрямую связаны с этим заболеванием. Среди них:

• Белки подоцитов щелевой диафрагмы: нефрин, подоцин, CD2-AP, α-актинин-4.
• Актиновые цитоскелетные белки: участвующие в поддержании структуры подоцитов.
• Митохондриальные белки, белки адгезии, факторы транскрипции.

Среди других генов, связанных с генетическим нефротическим синдромом, выявлены продукты генов PLCE1, SGPL1, WT1, LMX1B, CRB2. Мутации в этих генах могут приводить к нарушению развития или функции подоцитов, что в конечном итоге проявляется нефротическим синдромом.

Врожденный нефротический синдром финского типа

Ярким примером генетически обусловленного нефротического синдрома является врожденный нефротический синдром финского типа (ВНСФТ). Это наследственное заболевание, обусловленное неправильным развитием структурно-функциональной единицы почек — нефрона. Заболевание вызвано мутациями в гене NPHS1, который кодирует белок нефрин, ключевой компонент щелевой диафрагмы подоцитов.

В 1998 году ученые подтвердили, что за развитие ВНСФТ ответственен именно ген NPHS1. Мутация этого гена ведет к полному отсутствию или тяжелому нарушению формирования щелевой мембраны, что проявляется клинически крайне тяжелым нефротическим синдромом, начинающимся еще в антенатальном периоде развития ребенка. Особенностью гломерул при ВНСФТ является их атубулярный характер, то есть отсутствие или недоразвитие канальцев, отходящих от клубочков. Это способствует гипертрофии оставшихся «нормальных клубочков» и развитию микрокистоза, что усугубляет почечную недостаточность.

Эволюция методов диагностики: От клинических наблюдений к молекулярной морфологии

Развитие методов диагностики нефротического синдрома неразрывно связано с углублением понимания его этиологии и патогенеза. От простых наблюдений в древности до высокотехнологичных молекулярных исследований современности — каждый этап приносил новые инструменты для точного выявления и характеристики заболевания.

Ранние методы: Клинические симптомы и простые лабораторные тесты

На заре изучения почечных болезней диагностика нефротического синдрома основывалась преимущественно на яркой клинической картине. Наличие массивных отеков (вплоть до анасарки — тотального отека всего тела) было главным индикатором. Врачи фиксировали количество выделяемой мочи, ее внешний вид. С появлением простых химических реакций стало возможным обнаружение белка в моче.

Современные критерии диагностики НС, хоть и являются результатом многовекового развития, во многом перекликаются с ранними наблюдениями. Нефротический синдром диагностируют при сочетании:

• Массивной протеинурии: более 3,5 г/сутки у взрослых или более 50 мг/кг/сут (или более 40 мг/м²/ч) у детей. При тяжелом НС суточная протеинурия может достигать 20-50 г и более.
• Гипоальбуминемии: менее 30 г/л (при тяжелой степени – менее 20 г/л), что ведет к снижению общего белка крови.
• Отеков: периферические отеки, которые могут прогрессировать до анасарки и появления транссудата в серозных полостях (гидроторакс, асцит, гидроперикард).
• Гиперлипидемии.

При отсутствии отеков или гиперлипидемии говорят о «неполном» или «формирующемся» нефротическом синдроме, что подчеркивает необходимость комплексной оценки состояния.

Морфологические исследования: Почечная биопсия и микроскопия

Важным этапом в развитии диагностики стало появление морфологических исследований. Концепция гомеостатической роли почки в организме, развитая Л.А. Орбели и его учениками, требовала детального изучения структуры органа. Процесс становления и развития предпосылок формирования почечной физиологии можно условно поделить на два этапа: «анатомо-физиологический» (начиная с описания почечных канальцев Л. Беллини в XVII веке) и до возникновения первой секреторной теории.

Именно пункционная биопсия почки стала «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике почечных заболеваний. Она позволила установить, что нефротический синдром приблизительно в 80% случаев является одной из фаз развития гломерулонефрита, а не самостоятельной нозологической единицей. Методика биопсии почки применяется как для постановки точного морфологического диагноза, так и для контроля результатов проводимой терапии.

Изучение биоматериала, полученного при биопсии, прошло путь от световой микроскопии до более сложных методов:

• Световая микроскопия: Позволяла выявлять общие изменения в структуре клубочков (пролиферация клеток, склероз) и канальцев (дистрофические изменения).
• Электронная микроскопия: С ее появлением стало возможно увидеть ультраструктурные изменения, такие как слияние педикул подоцитов, которое часто является самым ранним проявлением патологии при нефротическом синдроме.
• Иммунофлюоресцентная микроскопия: В последние десятилетия этот метод стал неотъемлемой частью морфологического исследования нефробиоптатов. Он позволяет выявлять отложения иммунных комплексов, компонентов комплемента и иммуноглобулинов в различных структурах почки, что имеет решающее значение для определения иммунологического генеза НС и выбора адекватной иммуносупрессивной терапии.

Для точного количественного анализа морфологических изменений стали использовать морфометрический анализ клубочков биоптата с помощью микроскопов с цифровыми камерами и специализированных программ анализа изображений.

Современные диагностические подходы: От биохимического анализа до генетического картирования

Современная диагностика нефротического синдрома представляет собой комплексный подход, включающий не только клинические данные и морфологические исследования, но и широкий спектр лабораторных и инструментальных методов.

Лабораторная диагностика включает:

• Биохимический анализ крови: Определение уровня креатинина (для оценки функции почек), электролитов (Na, K, Cl), общего белка и альбумина, а также липидного профиля (холестерин, триглицериды).
• Коагулограмма: Оценка показателей свертываемости крови (фибриноген, антитромбин III), поскольку при НС повышается риск тромботических осложнений.
• Общий анализ крови: Высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) может быть признаком активности нефротического синдрома и гипопротеинемии.
• Иммунологические исследования: При подозрении на системное заболевание (например, системная красная волчанка) или аутоиммунный гломерулонефрит проводят тесты на антитела к нативной ДНК, анти-Sm, антифосфолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт, а также ложноположительную реакцию Вассермана. Эти маркеры помогают в установлении причины нефротического синдрома.

Инструментальные методы:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек: С допплерографией внутрипочечных сосудов для оценки размера почек, структуры паренхимы, выявления аномалий развития и оценки кровотока.
• Эхокардиография (Эхо-КГ): Проводится для оценки морфометрических параметров сердца и крупных сосудов, а также для выявления гидроперикарда (жидкости в перикардиальной полости), который может развиваться при анасарке.

Особое внимание уделяется специфическим маркерам. Например, экспрессию белка WT1 используют для идентификации подоцитов в биоптате почки, что помогает в оценке их состояния. С наступлением «генетической эры» все более значимой становится роль генетического тестирования. Идентификация мутаций в генах, кодирующих белки подоцитов (NPHS1, NPHS2 и др.), позволяет не только поставить точный диагноз при наследственных формах НС, но и прогнозировать течение заболевания, а также выбирать персонализированные подходы к лечению.

Изменение подходов к лечению: От симптоматической терапии к таргетным методам

Путь лечения нефротического синдрома — это история проб и ошибок, смелых решений и постепенного накопления знаний. Методы терапии претерпели значительные изменения, отражая прогресс в понимании патогенеза болезни.

Исторические методы: Диетотерапия и симптоматическое лечение

На протяжении многих веков, до появления эффективных медикаментозных средств, лечение нефротического синдрома было преимущественно симптоматическим. Основным инструментом в борьбе с отеками выступала диетотерапия. Уже в древности врачи понимали важность ограничения соли и жидкости. При нефротическом синдроме, сопровождающемся массивными отеками, традиционно рекомендовалось максимально ограничить соль (до 3-6 г в сутки, а при обострении – полное исключение) и придерживаться строгого питьевого режима (ограничение жидкости до 0,8-1 литра в сутки).

Кроме того, диета при нефротическом синдроме (например, диета «Стол № 7в» по Певзнеру) подразумевала увеличение потребления белков (до 110-125 г в сутки, из них 60-65% животные) для компенсации их потери с мочой, а также снижение жиров. Помимо диеты, пациентам назначался постельный режим, который, как считалось, способствует уменьшению отеков и снижает нагрузку на почки. Все эти меры, однако, были направлены лишь на коррекцию симптомов, а не на устранение основной причины заболевания, что делало их временными и не всегда эффективными.

С появлением первых диуретиков (мочегонных средств), они также стали использоваться для борьбы с отеками, обеспечивая временное облегчение состояния пациентов. Однако все эти меры были направлены на коррекцию симптомов, а не на устранение основной причины заболевания.

Эра глюкокортикоидов и иммуносупрессантов

Настоящий перелом в лечении нефротического синдрома произошел в середине XX века с открытием и внедрением в клиническую практику глюкокортикостероидов (ГКС). В мире кортикостероиды начали применять в терапии НС в 1948 году. Это стало революцией, поскольку впервые появился класс препаратов, способный воздействовать на иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе многих форм гломерулонефрита, проявляющихся нефротическим синдромом. ГКС обладали мощным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, что позволяло уменьшать протеинурию и индуцировать ремиссию.

Однако не все пациенты отвечали на стероидную терапию, а длительное применение ГКС сопровождалось серьезными побочными эффектами. Это привело к поиску новых, более сильных иммуносупрессивных агентов. Вскоре в арсенал нефрологов вошли цитостатики (алкилирующие агенты), такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.

• Циклофосфамид: Терапия циклофосфамидом проводится обычно после достижения ремиссии на фоне перорального приёма преднизолона. Доза составляет 2 мг/кг/день, длительность терапии – 8-12 недель, максимальная кумулятивная доза – 168 мг/кг.
• Хлорамбуцил: Доза хлорамбуцила составляет от 0,1 до 0,2 мг/кг/сутки, длительность курса – 8-12 недель, максимальная кумулятивная доза – 11,2 мг/кг.

Важно отметить, что повторные курсы терапии алкилирующими агентами не рекомендуются из-за их высокой токсичности и риска развития долгосрочных побочных эффектов, таких как бесплодие и онкологические заболевания.

Современные таргетные терапии и биологические препараты

Современная нефрология продолжает развиваться в сторону более целенаправленных и безопасных методов лечения. Понимание молекулярных механизмов иммунного ответа и роли различных клеточных популяций привело к разработке биологических препаратов и таргетной терапии.

Одним из наиболее ярких примеров является использование моноклональных антител, таких как Ритуксимаб. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, которое специфически связывается с CD20-антигеном на поверхности В-лимфоцитов, вызывая их разрушение. Поскольку В-лимфоциты играют ключевую роль в продукции антител и формировании иммунных комплексов, их подавление может быть эффективным при нефротическом синдроме, связанном с иммунологическими нарушениями.

Ритуксимаб применяется при неэффективности предшествующих методов или развитии тяжелых побочных эффектов стероидной и иммуносупрессивной терапии. Он вводится внутривенно в дозе 375 мг/м² еженедельно в течение 2-4 недель. Применение Ритуксимаба, а также других биологических препаратов, открывает новые перспективы в лечении стероидрезистентных и рецидивирующих форм нефротического синдрома, предлагая более избирательное воздействие на патогенетические звенья заболевания.

Вклад отечественных и зарубежных ученых в историю изучения нефротического синдрома

История нефротического синдрома — это история коллективного научного поиска, в котором значительный вклад внесли ученые различных стран, формируя современное понимание этого сложного заболевания.

Зарубежная школа: От классиков до генетиков

Корни зарубежной школы в изучении нефротического синдрома уходят в далекое прошлое. Ричард Брайт (R. Bright), чья работа 1827 года стала краеугольным камнем в понимании почечных отеков и протеинурии, по праву считается одним из основоположников нефрологии. Его клинико-анатомические сопоставления заложили фундамент для дифференциальной диагностики почечных заболеваний.

С развитием патологической анатомии и микроскопии, другие исследователи углубляли знания о морфологических изменениях при нефротическом синдроме. Так, T.H. Boner в 1969 году при посмертном патологоанатомическом исследовании больного с резко выраженным отечным синдромом отметил, что при неизмененной печени почки были резко увеличены, бледные и имели множественные яркие вкрапления, что подтверждало почечную причину отеков. S. Cameron (1988) внес свой вклад в классификацию и терминологию, назвав нефротический синдром «протеинурически-гипоальбуминемическим отеком», что подчеркнуло его ключевые признаки.

С конца XX века акцент в исследованиях сместился в сторону генетики.

• В 1995 году A. Fuchshuber и соавт. картировали ген подоцина на хромосоме 1q25-31. Подоцин — важный белок, формирующий щелевую диафрагму подоцитов. Это открытие стало предвестником будущих прорывов в понимании наследственных форм НС.
• В 1996 году генетические исследования продемонстрировали, что некоторые «финские» наследственные заболевания, включая нефротический синдром, обусловлены единичными аберрациями в хромосомах у представителей финского этноса, в частности, мутациями в гене NPHS1.
• Генетическая природа врожденного нефротического синдрома финского типа (ВНСФТ), впервые описанного N. Hallman et al. в 1956 году, была окончательно доказана в 1998 году M. Kestila et al. Они картировали ген на 19-й хромосоме и клонировали ген NPHS1, кодирующий нефрин. Это открытие стало прорывом, объяснившим патогенез тяжелого наследственного заболевания и открывшим путь для генетической диагностики. Интересно, что у финнов обнаружено только две мажорные мутации (Fin_major – делеция в экзоне 2 и Fin_minor – мутация в экзоне 26) в гене NPHS1, тогда как у лиц других национальностей с НС финского типа выявлено около 60 разнообразных других мутаций того же гена NPHS1, что говорит о генетической гетерогенности.

Российская школа нефрологии: Основатели и современные исследования

Российская нефрология также имеет богатую историю и выдающихся ученых, чьи имена неразрывно связаны с изучением нефротического синдрома.

Безусловно, одним из ключевых имен является Евгений Михайлович Тареев (1895-1986). Как уже упоминалось, именно он в 1929 году в своей монографии «Анемия брайтиков» впервые ввел и обосновал термин «нефротический синдром», противопоставив его «некротическому нефрозу». Его глубокий клинический и патофизиологический анализ заложил основы современной российской нефрологической школы.

В развитии детской нефрологии особую роль сыграл Георгий Нестерович Сперанский (1873-1969). В 1932 году в Москве в Центральном институте усовершенствования врачей была организована кафедра педиатрии, которую он возглавил. Г.Н. Сперанского по праву можно считать основателем московской школы педиатров-нефрологов. Он и его ученики активно изучали инфекции мочевых путей и гломерулонефриты у детей, а также способствовали внедрению почечной биопсии в клиническую нефрологическую практику, что стало важнейшим шагом к точной диагностике.

Продолжая традиции, в 1965 году по инициативе академика М.Я. Студеникина в НИИ Педиатрии АМН СССР было открыто первое в стране отделение детской нефрологии, возглавляемое Марией Яковлевной Ратнер (1920-2001). М.Я. Ратнер стала одной из первых в 50-е годы, кто начал применять кортикостероиды в терапии нефротического синдрома у детей, что на тот момент было передовым подходом. Кроме того, в 1955 году на базе терапевтического отделения ГКБ № 52 г. Москвы были созданы первые специализированные нефрологические койки, что ознаменовало начало специализации в области нефрологии.

Современные генетические исследования в России

В последние годы российские ученые активно включились в глобальные генетические исследования нефротического синдрома. Впервые в Российской Федерации проведено масштабное исследование генетических причин наследственного нефротического синдрома, в рамках которого обследовано 250 детей в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

В ходе этого исследования генетической характеристики российских детей было установлено превалирование нуклеотидных вариантов в генах NPHS1, NPHS2, WT1, а также выявлены мажорные для российских детей нуклеотидные варианты. Например, среди обследованных 250 детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом лишь у двух (0,8%) были обнаружены причинные нуклеотидные варианты в гене CRB2. Эти данные не только расширяют мировое понимание генетики НС, но и имеют огромное значение для разработки персонализированных подходов к диагностике и лечению наследственных форм нефротического синдрома в России.

Нерешенные вопросы и современные направления исследований

Несмотря на значительные успехи в изучении нефротического синдрома, это заболевание продолжает оставаться серьезным вызовом для современной медицины. Многие вопросы остаются без ответа, открывая широкие перспективы для дальнейших исследований, которые, по сути, являются продолжением исторического пути познания.

Проблема стероидрезистентности и фокально-сегментарного гломерулосклероза

Одной из ключевых характеристик нефротического синдрома, особенно у детей, считается ответ на лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Однако значительная часть пациентов демонстрирует резистентность к ГКС-терапии, что приводит к необходимости назначения других, часто более токсичных иммуносупрессантов.

В отличие от взрослых, у которых НС чаще бывает вторичным, у детей НС, как правило, первичный и идиопатический, то есть его причина остается неизвестной у большинства пациентов. Хотя первое место среди гистологических вариантов занимает нефропатия минимальных изменений (НМИ), которая обычно хорошо отвечает на стероиды, в последнее время отмечается увеличение частоты фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС). ФСГС является наиболее частой причиной стероидрезистентного НС (40-50% в детском возрасте), и число случаев резистентности к ГКС терапии достигает 10-15% от всех случаев НС. Причины этого возрастания до конца не ясны и требуют дальнейшего изучения.

Понимание механизмов развития ФСГС и стероидрезистентности – одно из самых актуальных направлений современных исследований. Ведь от его решения зависит возможность спасти многих детей от прогрессирования болезни и избежать тяжелых последствий.

Углубление генетических исследований и поиск новых мишеней

Понимание возникновения протеинурии стало значительно более детальным при изучении генетических основ функционирования подоцитов, главным образом белков их щелевой диафрагмы. Белки щелевой диафрагмы подоцитов, такие как нефрин, подоцин, CD2-AP, α-актинин-4 и другие, могут быть задействованы в развитии нефротического синдрома при их генетических дефектах.

Например, особенностями НС, связанного с мутацией гена подоцина (NPHS2), являются раннее начало заболевания, выявление при биопсии нефропатии минимальных изменений (НМИ) в гломерулах на дебюте, а при поздней биопсии — развитие ФСГС. Характерно отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии и склонность к быстрому прогрессированию с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).

Поскольку часто причина развития нефротического синдрома неизвестна, особенно при идиопатических формах, углубление генетических исследований является критически важным. Цель – идентифицировать новые генетические мутации и полиморфизмы, которые могут быть связаны с развитием НС, а также понять функциональное значение этих мутаций. Это позволит разработать более точные диагностические панели и выявить потенциальные новые молекулярные мишени для таргетной терапии.

Перспективы таргетной терапии и регенеративной медицины

Будущее лечения нефротического синдрома неразрывно связано с развитием таргетной терапии. Накопленные знания о патогенезе, особенно на молекулярном и генетическом уровнях, позволяют разрабатывать препараты, которые действуют избирательно на конкретные звенья патологического процесса. Помимо уже применяемых моноклональных антител (например, Ритуксимаб), активно ведутся исследования по созданию новых биологических агентов, направленных на другие иммунные клетки, цитокины или сигнальные пути, участвующие в повреждении подоцитов и гломерулярного барьера.

Кроме того, перспективным направлением является регенеративная медицина. Разработка методов восстановления поврежденных подоцитов или даже создания новых гломерулярных структур с использованием стволовых клеток или тканевой инженерии может предложить радикально новые подходы к лечению нефротического синдрома, особенно при его резистентных и прогрессирующих формах. Эти будущие направления исследований являются прямым продолжением исторического поиска более эффективных и безопасных методов лечения, основанных на глубоком понимании природы болезни. Разве не это является конечной целью всех медицинских исследований?

Заключение

История изучения нефротического синдрома — это впечатляющая хроника медицинских открытий, простирающаяся от древних наблюдений «водянки» Гиппократом и Авиценной до изощренных молекулярно-генетических исследований XXI века. Этот многовековой путь демонстрирует, как человеческая мысль, вооруженная новыми технологиями и методологиями, постепенно проникала в суть сложнейшего заболевания.

От эпохальных работ Ричарда Брайта, впервые связавшего клинические симптомы с почечной патологией, до введения термина «нефротический синдром» Е.М. Тареевым, отечественными и зарубежными учеными был проделан колоссальный труд. Эволюция понимания этиологии и патогенеза прошла путь от гипоальбуминемии и отеков как основного звена до детального изучения иммунных нарушений, повреждения подоцитов и, наконец, до раскрытия генетических основ функционирования гломерулярного фильтра. Каждый этап развития диагностических методов, от простых клинических наблюдений до почечной биопсии с электронной микроскопией и генетического картирования, был непосредственно обусловлен углублением наших знаний о болезни. Параллельно трансформировались и подходы к лечению — от диетотерапии и симптоматических средств к мощным глюкокортикоидам, иммуносупрессантам и, наконец, к современным таргетным биологическим препаратам.

Несмотря на все достигнутые успехи, нефротический синдром продолжает бросать вызов научному сообществу. Проблема стероидрезистентности, возрастающая частота фокально-сегментарного гломерулосклероза и необходимость дальнейшего углубления генетических исследований являются ключевыми нерешенными вопросами. Однако именно этот исторический опыт, накопленный многими поколениями исследователей и клиницистов, служит прочным фундаментом для будущих прорывов. Междисциплинарный подход, объединяющий генетику, иммунологию, морфологию и клиническую медицину, является залогом того, что в ближайшем будущем будут найдены новые, более эффективные и персонализированные стратегии профилактики, диагностики и лечения нефротического синдрома, улучшая жизнь миллионов пациентов по всему миру, и обеспечивая им не просто выживание, но и высокое качество жизни.

Список использованной литературы

1. Боткин С.П. Количественное определение белка и сахара в моче посредством поляризационного аппарата // Московская медицинская газета. 1858. № 13.
2. Внутренние болезни : учебник для студентов медицинских вузов : в 2 т. / под ред. Н.А. Мухина. Москва : ГЭОТАР–МЕД, 2011.
3. Диагностика и лечение нефротического синдрома у детей : рук. для врачей / М. С. Игнатова, О. В. Шатохина. Москва : МИА, 2009.
4. Клинические лекции: Читанные в Императорской Военно-медицинской академии в 1883-88 гг. / Сост. В.М. Бородулин, В.Н. Сиротинин, М.В. Яновский; Ред. С.П. Боткин. Т.2. СПб: Изд. О-ва русских врачей в СПб, 1912. 719 с.
5. Колина И.Б. Болезнь Берже // Лечащий врач. 2011. №8. URL: http://www.lvrach.ru/2011/08/15435254/
6. Лекции по патологической анатомии: Учеб. пособие / Е.Д. Черствый [и др.]; под ред. Е.Д. Черствого, М.К. Недзьведя. Минск: «АСАР», 2006. 464 с.
7. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник для студентов медицинских вузов. Москва : ГЭОТАР –МЕД, 2007.
8. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Пропедевтика внутренних болезней: Учебник. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2002. С. 556-558.
9. Наточин Ю.В. История исследования функции почек в Санкт-Петербурге-Ленинграде // Нефрология. 2007. 11 (1): С.123-129.
10. Патофизиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. С. 610-612.
11. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: учебник. Москва: Литера, 2012. 848 с.
12. Серов В.В., Варшавский В.А. Что называть гломерулонефритом: спорные вопросы классификации // Архив патологии. 1987. № 1. С. 67-76.
13. Тареев Е.М. Анемия брайтиков. Мосполиграф, Москва, 1929. 140 с.
14. Тареев Е.М. Болезни почек: Функциональная патология, клиника и лечение брайтовой болезни. Государственное издательство биологической и медицинской литературы, М.-Л., 1936. 692 с.
15. Шулутко Б.И., Зусь Б.А. Гломерулонефрит сегодня // Архив патологии. 1987. № 1. С. 79-83.
16. Шейман Д.А. Патофизиология почки. Москва: Бином, 2007. 208 с.
17. Яновский М.В. О влиянии масляной кислоты на почки и об угнетающем действии ее на нервную систему. Дисс на степень д-ра мед. Тип. А.М.Котомина и К, СПб, 1884. 37 с.
18. Яновский М.В. Об аналогии между некоторыми формами уремии и хроническими отравлениями вообще // Еженедельная клиническая газета. 1886. № 24.
19. Ярошевский А.Я. Клиническая нефрология. Медицина Л., 1971. 424 с.
20. Жареникова Н.В., Лопатинская Н.В. Нефрология: история и современность. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nefrologiya-istoriya-i-sovremennost (дата обращения: 26.10.2025).
21. Краснов М.В., Краснов В.М., Макарова Т.А., Григорьева С.А. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ НЕФРОЛОГИИ. URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_37648589_11562916.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
22. Нефротический синдром. URL: https://edu.tltsu.ru/sites/default/files/pages/04_lech_fak/vnutrennie_bolezni/uch_posob_nefrolog_vnutr_bolezn.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
23. Васильева Л.С., Макарова Т.А., Тихонова О.В., Краснов М.В. Развитие представлений о теории мочеобразования (XVII-XX века). URL: https://elibrary.ru/download/elibrary_28945695_70809712.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
24. Куликовская А.А. Нефротический синдром у детей. URL: https://medihost.ru/storage/editor/files/2023-03-16/nefroticheskiy_sindrom_u_detey-1678970477.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
25. Длин В.В., Игнатова М.С., Цыгин А.Н. Нефротический синдром у детей. URL: https://clinical-nephrology.ru/jour/article/view/17 (дата обращения: 26.10.2025).
26. Козловская Л.В., Фомин В.В. Нефротический синдром: подходы к диагностике и лечению. URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/91921 (дата обращения: 26.10.2025).
27. Нефротический синдром у детей. URL: https://pediatr-russia.ru/upload/iblock/c38/Nephrotic_syndrome_children_2022.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
28. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК. НАРУШЕНИЯ ОСНОВНЫХ ФУНКЦИЙ ПОЧЕК. URL: https://elib.bsu.by/bitstream/123456789/26601/1/патофизиология%20почек.pdf (дата обращения: 26.10.2025).
29. Лекция на тему ФИЗИОЛОГИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ. URL: https://www.bsmu.by/downloads/kafedry/fiziologiya/2020-2021/4/2.pdf (дата обращения: 26.10.2025).