Лейкозы: Комплексный Академический Обзор Этиологии, Молекулярного Патогенеза, Современной Классификации ВОЗ и Принципов Таргетной Терапии

Введение: Определение и Актуальность Проблемы в Гематологии

Лейкозы (или лейкемии) представляют собой одну из самых сложных и динамично развивающихся областей современной онкогематологии. По своей сути, лейкоз — это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, которое инициируется злокачественной трансформацией ранних гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге. Этот процесс ведет к неконтролируемой пролиферации и блоку дифференцировки незрелых клеточных форм, известных как бластные клетки. Накопление этих патологических клеток в костном мозге приводит к вытеснению нормальных ростков кроветворения, вызывая цитопении (анемию, тромбоцитопению, нейтропению) и последующую инфильтрацию других органов и тканей. Таким образом, лейкоз — это системное заболевание, требующее немедленного и высокоспециализированного вмешательства.

Актуальность проблемы лейкозов обусловлена их тяжестью, высокой смертностью при отсутствии адекватного лечения и необходимостью постоянной адаптации диагностических и терапевтических подходов к быстро меняющимся данным молекулярной генетики. Именно поэтому критически важно иметь под рукой актуальные, научно обоснованные данные.

Цель настоящей работы — предоставить исчерпывающий, структурированный и актуальный академический обзор, основанный на современных клинических рекомендациях, охватывающий этиологию, патогенетические механизмы, критерии новейшей классификации ВОЗ и стандартизированные протоколы таргетной и химиотерапии.

Этиология и Эволюция Классификации Лейкозов: Переход к Молекулярной Генетике

Ключевой тезис: Этиология мультифакторна, а классификация сместилась от морфологии к молекулярно-генетическим маркерам

Развитие лейкозов, как и большинства злокачественных опухолей, носит мультифакторный характер, объединяя генетическую предрасположенность и воздействие внешних факторов. Понимание этих факторов критически важно для профилактики и оценки рисков. Однако фундаментальный прорыв в гематологии последних десятилетий связан с переходом от исключительно морфологического описания опухоли к ее молекулярно-генетическому паспорту, что позволяет максимально точно определить прогноз и тактику лечения.

Доказанные Этиологические Факторы и Количественная Оценка Риска

Среди доказанных лейкемогенных факторов выделяют три основные категории:

1. Ионизирующая Радиация: Влияние радиации было наглядно продемонстрировано после атомных бомбардировок и аварии на Чернобыльской АЭС. Установлена четкая дозозависимая связь между острым облучением и риском развития лейкозов. Так, для лиц, подвергшихся облучению в дозе, превышающей 1 Гр, относительный риск развития лейкозов возрастал более чем в 7 раз по сравнению с необлученным населением, а для облученных в детском возрасте (до 15 лет) относительный риск мог достигать 20,9.
2. Химические Канцерогены: Наиболее известными являются бензол и его производные, а также длительное воздействие некоторых цитостатиков (алкилирующие агенты), которые могут вызывать вторичные, терапийно-ассоциированные лейкозы. Важным, хотя и часто недооцениваемым, фактором является табакокурение. Считается, что курение является лейкемогенным фактором и может быть ответственно примерно за 20% случаев острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), особенно в старших возрастных группах (старше 60 лет), что доказывает необходимость активной профилактики среди населения.
3. Вирусы и Генетические Синдромы: Некоторые вирусы, такие как Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV), доказано вызывают определенные формы Т-клеточного лейкоза. Существует также наследственная предрасположенность, связанная с врожденными хромосомными синдромами (например, синдром Дауна, анемия Фанкони).

Современная Классификация ВОЗ (WHO-HAEM5, 2022/2024)

Исторически лейкозы классифицировались по морфологическим признакам (Франко-Американо-Британская, ФАБ-классификация). Однако с 2016 года и, особенно, в последних редакциях Классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей (WHO-HAEM5, 2022/2024 гг.), парадигма полностью изменилась.

Современный подход базируется на комбинации морфологических, иммунофенотипических, цитогенетических и молекулярно-генетических особенностей, которые напрямую коррелируют с прогнозом и выбором терапии. Недостаточно просто увидеть бласт, нужно знать его молекулярный паспорт.

Ключевые принципы классификации:

Тип Лейкоза	Основание Классификации	Диагностический Критерий (Острые формы)	Специфический Пример
Острые	Генетические аберрации, линия дифференцировки (миелоидная/лимфоидная)	≥ 20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови	ОМЛ с t(8;21); RUNX1::RUNX1T1
Хронические	Степень дифференцировки клеток и клиническое течение	Наличие специфической генетической аномалии (для ХМЛ) или характерной цитопении/цитоза	Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с BCR-ABL

Важный диагностический порог: Диагноз острого лейкоза (ОМЛ или ОЛЛ) устанавливается при обнаружении в костном мозге или периферической крови не менее 20% бластных клеток. Единственное исключение составляют случаи ОМЛ с наличием специфических хромосомных транслокаций, таких как t(15;17) (ОПЛ), где диагноз ставится независимо от процента бластов.

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) подразделяются на группы, центральное место среди которых занимают «ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями». Это позволяет стратифицировать пациентов на группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного риска с момента постановки диагноза, что напрямую влияет на выбор режима лечения, о чем будет подробно сказано в разделе Современные стандартизированные протоколы терапии лейкозов.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является уникальной нозологией, которая определяется наличием специфического маркера — Филадельфийской хромосомы (Ph’), обусловленной реципрокной транслокацией t(9;22). Эта транслокация приводит к образованию химерного гена BCR-ABL, который служит патогенетической мишенью.

Молекулярный Патогенез: Механизмы Злокачественной Трансформации

Ключевой тезис: Раскрыть стадийность нарушений, лежащих в основе лейкемогенеза

Патогенез лейкозов — это сложный многоступенчатый процесс, характеризующийся приобретением гемопоэтической клеткой нескольких мутаций, которые в совокупности обеспечивают ей пролиферативное преимущество и блокируют способность к нормальной дифференцировке и апоптозу. Понимание этой многоступенчатости позволяет разрабатывать комбинированные терапевтические режимы, воздействующие на разные звенья патогенеза.

Концепция «Двухударной» Модели Лейкемогенеза

Для большинства острых лейкозов характерна так называемая «двухударная» модель, концепция которой была первоначально сформулирована Кнудсоном для ретинобластомы, но успешно применена в онкогематологии. Эта модель объясняет необходимость синергии двух типов генетических нарушений:

1. Первый «удар» (Нарушение Дифференцировки): Обычно это хромосомная транслокация, затрагивающая гены, кодирующие факторы транскрипции (например, RUNX1, CBFB, RARα). Этот «удар» сам по себе не всегда приводит к полноценному лейкозу, но обеспечивает стволовой или прогениторной клетке пролиферативное преимущество и/или частично нарушает нормальное созревание.
2. Второй «удар» (Нарушение Пролиферации/Выживания): Как правило, это точечная мутация в генах, участвующих в сигнальных путях выживания или пролиферации (например, FLT3, KIT, N-RAS). Второй «удар» блокирует нормальное созревание клеток, приводит к их неконтролируемому росту и завершает злокачественную трансформацию, формируя клон бластных клеток.

Основные Генетические Аберрации, Определяющие Прогноз

Молекулярно-генетический анализ позволяет не только поставить диагноз, но и определить тактику лечения, так как знание конкретной мутации дает ключ к выбору специфического таргетного препарата.

1. BCR-ABL и Хронический Миелолейкоз (ХМЛ):
Транслокация t(9;22) приводит к образованию химерного гена BCR-ABL. Этот ген кодирует патологический белок, обладающий постоянно активной тирозинкиназной активностью. Этот фермент бесконтрольно фосфорилирует внутриклеточные белки, запуская сигнальные пути (например, RAS, JAK/STAT), которые обеспечивают неконтролируемую пролиферацию миелоидных клеток и ингибируют их апоптоз. Это является ключевым патогенетическим фактором и, что более важно, главной мишенью для таргетной терапии.

2. PML-RARα и Острый Промиелоцитарный Лейкоз (ОПЛ):
Этот вариант ОМЛ ассоциирован со специфической транслокацией t(15;17), ведущей к образованию химерного гена PML-RARα. В норме рецептор ретиноевой кислоты (RARα) регулирует дифференцировку промиелоцитов. Патологический белок PML-RARα подавляет эту функцию, блокируя созревание клеток на стадии промиелоцитов. Это стало основой для разработки дифференцирующей терапии, которая радикально изменила прогноз для этой формы лейкоза.

3. Прогностические Маркеры ОМЛ:
В зависимости от генетических аберраций, ОМЛ делят на прогностические группы. Разве не стоит немедленно приступать к агрессивному лечению, если пациент попадает в группу неблагоприятного риска, где традиционные подходы могут быть неэффективны?

Молекулярный профиль опухоли — это дорожная карта лечения, которая определяет необходимость включения в схему таргетных ингибиторов или планирование аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Группа Прогноза	Генетические Аномалии	Патогенетическая Суть
Благоприятный	t(8;21); RUNX1::RUNX1T1; inv(16); CBFB::MYH11; мутации NPM1; мутации CEBPA	Нарушение функции факторов транскрипции; часто поддаются высокодозной химиотерапии.
Неблагоприятный	Мутации FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication); сложные кариотипы; делеции 5q, 7q	FLT3-ITD является мутацией второго типа, вызывающей постоянную активацию рецептора и сильное пролиферативное преимущество.

Мутации гена FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) являются одними из наиболее частых при ОМЛ (около 30%) и, особенно FLT3-ITD, ассоциированы с высокой лейкоцитарной массой, высоким риском рецидива и, соответственно, требуют немедленного включения таргетных ингибиторов в схему лечения.

Диагностические Признаки в Периферической Крови и Клиническое Значение Цитопений

Ключевой тезис: Диагностика основана на комплексном гематологическом, иммунофенотипическом и молекулярно-генетическом исследовании

Первичная диагностика лейкозов начинается с общего анализа крови (ОАК) и мазка периферической крови, а подтверждается исследованием костного мозга (миелограмма, трепанобиопсия). Эти методы, дополняя друг друга, позволяют не только установить факт наличия опухоли, но и определить ее точный тип.

Морфологические Признаки Острых Лейкозов в Гемограмме

Характернейшим признаком, который заставляет гематолога заподозрить острый лейкоз, является так называемый «лейкемический провал» (hiatus leucaemicus).

• Суть феномена: В мазке крови или миелограмме обнаруживается большое количество патологических незрелых (бластных) клеток и, одновременно, присутствуют зрелые формы лейкоцитов (сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты).
• Отсутствие промежуточных форм: При этом почти полностью отсутствуют промежуточные, созревающие клеточные формы (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные).
• Лейкоцитоз/Лейкопения: Общее количество лейкоцитов может быть:
  • Лейкемическим (значительно повышенным, > 50 × 10⁹/л).
  • Сублейкемическим (умеренно повышенным или нормальным).
  • Лейкопеническим (алейкемическим) (сниженным, при этом бластные клетки присутствуют только в костном мозге или их количество в крови крайне мало).

Критические Пороги Цитопений и Риск Осложнений

Вследствие вытеснения нормального гемопоэза бластными клетками, острые лейкозы почти всегда сопровождаются выраженной цитопенией, которая является причиной большинства клинических проявлений и осложнений. Управление цитопениями — ключевой элемент поддерживающей терапии.

1. Анемия: Уровень гемоглобина (Hb) часто снижен (до 30–60 г/л), что приводит к тканевой гипоксии, слабости и бледности.

2. Тромбоцитопения и Геморрагический Синдром: Снижение числа тромбоцитов повышает риск кровотечений.

• Критический порог: Выраженная тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л) является характерным признаком, а уровень тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л (IV степень тяжести) считается критическим и ассоциирован с высоким риском тяжелых, в том числе жизнеугрожающих, геморрагических осложнений (например, кровоизлияния в мозг).

3. Гранулоцитопения и Инфекционные Осложнения: Снижение числа зрелых гранулоцитов (нейтрофилов) ведет к резкому ослаблению иммунитета.

• Критический порог: Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 0.5 × 10⁹/л является определяющим критерием для диагностики фебрильной нейтропении — состояния, которое требует немедленной эмпирической антибиотикотерапии из-за чрезвычайно высокого риска развития сепсиса.

Дифференциальные Признаки Хронических Лейкозов

При хронических лейкозах (например, ХМЛ) картина периферической крови существенно отличается:

1. Наличие всех промежуточных форм: В отличие от «лейкемического провала», при ХМЛ в крови присутствуют все стадии созревания миелоидных клеток (от бластов до зрелых форм), что отражает не блок дифференцировки, а повышенную, но относительно упорядоченную пролиферацию.
2. Небольшое количество бластов: В хронической фазе ХМЛ количество бластов обычно составляет менее 10%.
3. Эозинофильно-Базофильная Ассоциация: Характерным признаком ХМЛ является повышенное содержание эозинофилов и базофилов в периферической крови и костном мозге.

Современные Стандартизированные Протоколы Терапии Лейкозов

Ключевой тезис: Терапия острых лейкозов — многоэтапная полихимиотерапия, хронических — таргетная терапия

Современное лечение лейкозов основано на стратификации риска, определяемой молекулярно-генетическими маркерами. Эта персонализация позволила значительно улучшить общие показатели выживаемости.

Индукционная Терапия Острого Миелоидного Лейкоза (ОМЛ)

Лечение ОМЛ — это многоэтапный процесс, направленный на уничтожение лейкемического клона и восстановление нормального кроветворения.

1. Стандартный Режим «7+3»:
Основным стандартизированным режимом индукционной химиотерапии первой линии для большинства форм ОМЛ остается схема «7+3»:

• Цитарабин (Ara-C): Вводится непрерывной инфузией в течение 7 дней.
• Антрациклин: Вводится в течение 3 дней. Чаще всего используется даунорубицин или идарубицин.

Детализация дозирования: Для взрослых пациентов до 60–65 лет стандартом является применение интенсифицированных доз антрациклина. Доза даунорубицина должна составлять не ниже 60 мг/м² (оптимально 90 мг/м²) или 12 мг/м² идарубицина, поскольку интенсифицированный режим показал более высокую частоту достижения полной ремиссии, особенно у молодых пациентов.

2. Таргетная Терапия в Индукции ОМЛ:
Наличие определенных молекулярных маркеров требует немедленного добавления таргетных препаратов:

• Мутация FLT3: Для пациентов с ОМЛ, несущим мутацию FLT3 (особенно FLT3-ITD), в индукционную терапию по схеме «7+3» рекомендовано включать таргетный ингибитор киназы — Мидостаурин. Это значительно улучшает выживаемость в данной прогностически неблагоприятной группе.

Принципы Таргетной Дифференцирующей Терапии и Хронического Миелолейкоза

Некоторые формы лейкозов, благодаря специфическим молекулярным мишеням, лечатся принципиально иначе, чем стандартная цитотоксическая химиотерапия. Это демонстрирует триумф молекулярной биологии над эмпирической медициной.

1. Острый Промиелоцитарный Лейкоз (ОПЛ) — Дифференцирующая Терапия:
ОПЛ с химерным геном PML-RARα является образцом успешной таргетной терапии. Лечение основано на использовании препаратов, которые заставляют бластные клетки созревать (дифференцироваться) до зрелых нейтрофилов, а не уничтожают их цитотоксически:

• Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA): Снимает блок дифференцировки.
• Триоксид мышьяка (АТО): В комбинации с ATRA является высокоэффективным, стандартизированным, малотравматичным и высококурабельным режимом лечения ОПЛ.

2. Хронический Миелолейкоз (ХМЛ) — Ингибиторы Тирозинкиназ (ИТК):
Лечение ХМЛ полностью революционизировано введением таргетной терапии, направленной против химерного белка BCR-ABL:

• Иматиниб (первое поколение ИТК): Первый препарат, который блокирует тирозинкиназную активность BCR-ABL.
• ИТК второго и третьего поколений (Нилотиниб, Дазатиниб, Понатиниб): Используются при неэффективности Иматиниба или при обнаружении специфических мутаций BCR-ABL (например, T315I), резистентных к Иматинибу.

Целью терапии ХМЛ является достижение большого молекулярного ответа, то есть практически полного исчезновения транскрипта BCR-ABL.

Роль Аллогенной Трансплантации Стволовых Клеток (Алло-ТГСК)

Несмотря на успехи химиотерапии и таргетных препаратов, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК) остается единственным потенциально радикальным методом лечения многих лейкозов.

Алло-ТГСК является ключевым элементом консолидации (закрепления ремиссии) для пациентов с:

• Острым лейкозом, имеющим неблагоприятный молекулярно-генетический прогноз (например, ОМЛ с FLT3-ITD или сложным кариотипом).
• Рецидивами лейкозов после стандартной химиотерапии.
• ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, а также при неэффективности ИТК.

Механизм действия Алло-ТГСК включает не только высокодозную химиотерапию перед трансплантацией, но и так называемый эффект «трансплантат против лейкоза» — уничтожение остаточных опухолевых клеток донорскими иммунными клетками. Наблюдается существенное улучшение долгосрочного прогноза, когда иммунная система донора включается в борьбу с минимальной остаточной болезнью.

Заключение и Перспективы

Лейкозы представляют собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний, понимание которых претерпело радикальные изменения за последние два десятилетия. Современная гематология, отойдя от чисто морфологических критериев, сфокусировалась на молекулярно-генетических маркерах, как это отражено в последних редакциях Классификации ВОЗ.

Персонализация лечения, основанная на детальном генотипировании опухоли (например, включение Мидостаурина при FLT3-мутации или применение ИТК при BCR-ABL), позволяет значительно улучшить прогностические показатели. Соблюдение стандартизированных протоколов, таких как «7+3» для ОМЛ, и своевременное применение Алло-ТГСК для пациентов высокого риска, являются основой успешной терапии. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой новых, менее токсичных таргетных препаратов и иммунотерапевтических подходов (например, CAR-T-клеточная терапия для ОЛЛ), что еще больше повысит эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Список использованной литературы

1. Дульцин, М. С. Лейкозы / М. С. Дульцин, И. А. Кассирский, М. О. Раушенбах. — Москва: Наука, 1965.
2. Кассирский, И. А. Клиническая гематология : 4 изд. / И. А. Кассирский, Г. А. Алексеев. — Москва: Наука, 1970.
3. Патологическая анатомия. Курс лекций / под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — Москва: Медицина, 1998.
4. Рукавицын, О. А. Хронические лейкозы / О. А. Рукавицын, В. А. Поп. — Москва: Бином, 2004.
5. Шулутко, Б. И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней : 3-е изд. / Б. И. Шулутко, С. В. Макаренко. — Санкт-Петербург: Элби-СПБ, 2005.
6. Лейкоз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения. — URL: https://www.invitro.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
7. Этиология лейкозов: Патогенез лейкозов. — URL: https://studfile.net/ (дата обращения: 22.10.2025).
8. Острый промиелоцитарный лейкоз. — URL: https://oncology-association.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
9. Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых — Клинические протоколы. — URL: https://medelement.com/ (дата обращения: 22.10.2025).
10. Основные принципы лекарственной терапии пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. — URL: https://pharmacoeconomics.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
11. Острый промиелоцитарный лейкоз. — URL: https://genokarta.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
12. Хронический миелолейкоз. — URL: https://oncology-association.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
13. Изменения в периферической крови при остром лейкозе. — URL: https://studfile.net/ (дата обращения: 22.10.2025).
14. Острый миелолейкоз (ОМЛ) — Гематология и онкология. — URL: https://www.msdmanuals.com/ (дата обращения: 22.10.2025).
15. Хронический миелолейкоз — до и после иматиниба (часть III). — URL: https://abvpress.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
16. Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза. — URL: https://abvpress.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
17. Острые лимфобластные лейкозы взрослых : Клинические рекомендации РФ 2024. — URL: https://medelement.com/ (дата обращения: 22.10.2025).
18. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. — URL: https://blood.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
19. Опыт применения ингибиторов тирозинкиназы у больных хроническим миелолейкозом в Самарской области. — URL: https://umedp.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
20. Лейкоз. Как расшифровать, принципы диагностики лейкоза. — URL: https://clinics.direct/ (дата обращения: 22.10.2025).
21. Эпидемиологическое исследование острых лейкозов в отдельных регионах Российской Федерации. — URL: https://blood.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).
22. Острые миелоидные лейкозы : Клинические рекомендации РФ 2024. — URL: https://medelement.com/ (дата обращения: 22.10.2025).
23. Острый лейкоз: химиотерапия. — URL: https://oncoguide.ru/ (дата обращения: 22.10.2025).