Межмолекулярные взаимодействия как детерминанта селективности: Систематический анализ механизмов и методов синтеза молекулярно импринтированных полимеров

Введение: От биомиметики к синтетическим рецепторам

Проблема селективного молекулярного распознавания лежит в основе современной химии, биологии и материаловедения. Природа решает эту задачу с помощью высокоспециализированных систем, таких как ферменты и антитела. Однако эти биомолекулярные системы часто нестабильны в агрессивных химических средах и подвержены денатурации, что делает их применение в аналитике или промышленности затруднительным. Поиск синтетических аналогов, способных к избирательному связыванию целевых молекул с высокой аффинностью и селективностью, привел к развитию технологии молекулярного импринтинга.

Молекулярно импринтированные полимеры (МИПы) — это синтетические полимерные материалы, которые в результате своего синтеза в присутствии молекулы-шаблона приобретают полости (отпечатки), комплементарные шаблону по форме, размеру и, что наиболее критично, по расположению функциональных групп. Именно эта точность архитектуры обеспечивает их высокую селективность, превосходящую возможности многих традиционных сорбентов.

Целью данной обзорно-исследовательской работы является систематизация и глубокий анализ роли межмолекулярных (нековалентных) и ковалентных взаимодействий в процессе синтеза и функционирования МИПов. Особое внимание будет уделено сравнительному анализу трех основных методологий импринтинга — нековалентного, ковалентного и полуковалентного — и экспериментальным методам, подтверждающим образование ключевого предполимеризационного комплекса.

Фундаментальные основы молекулярного импринтинга и предполимеризационного комплекса

Технология молекулярного импринтинга представляет собой элегантный пример супрамолекулярной химии, фиксированной в макромолекулярной сетке. Процесс синтеза МИПа всегда состоит из трех ключевых, последовательных этапов, от успеха каждого из которых зависит конечная эффективность материала:

1. Предорганизация (или самосборка): Образование комплекса между молекулой-шаблоном и функциональным мономером.
2. Полимеризация: Фиксация сформированного комплекса в жесткой трехмерной полимерной сетке, обычно путем радикальной полимеризации.
3. Удаление шаблона: Экстракция шаблона из полимерной матрицы, что оставляет после себя специфические, комплементарные центры связывания.

Принцип предорганизации и мольное соотношение реагентов

Этап предорганизации является определяющим для конечной селективности полимера. На этом этапе функциональные мономеры должны правильно ориентироваться вокруг молекулы-шаблона, используя специфические взаимодействия, чтобы создать «отпечаток».

Для обеспечения полного насыщения всех потенциальных мест связывания на шаблоне и смещения равновесия в сторону образования комплекса, синтетическая смесь готовится с критически высоким мольным избытком функционального мономера и сшивающего агента. Типичное мольное соотношение ключевых компонентов в синтетической смеси составляет:

Шаблон : Функциональный мономер : Сшивающий агент ≈ 1 : (4-8) : (20-30)

Функциональный мономер, который не связался с шаблоном, будет хаотично внедрен в матрицу, формируя неспецифические центры. Однако сшивающий агент (например, ЭГДМА или ТМПТМА), используемый в значительном избытке, играет роль структурного каркаса, обеспечивая высокую степень сшивки. Эта жесткость критична, поскольку она предотвращает коллапс сформированных полостей после удаления шаблона, сохраняя их форму и пространственное расположение функциональных групп, а значит, гарантирует долговечность селективного распознавания.

Классификация и природа межмолекулярных взаимодействий

В нековалентном импринтинге селективность достигается за счет слабых, но специфических межмолекулярных сил. Одиночное взаимодействие слишком слабо, чтобы обеспечить стабильное связывание, поэтому стабильность и селективность предполимеризационного комплекса достигаются за счет коллективного действия множества контактов, что описывается принципом мультиточечного распознавания.

Ключевые типы взаимодействий, релевантных для формирования МИПов:

Тип взаимодействия	Механизм и особенности	Примеры функциональных групп
Водородные связи	Образуются между донорами (например, карбоксильная группа –COOH) и акцепторами протонов (например, пиридиновая группа). Наиболее часто используемый и универсальный механизм.	Метакриловая кислота (MAA) с аминами или карбонильными группами шаблона.
Ионные (электростатические)	Притяжение между заряженными группами. Чрезвычайно сильное взаимодействие в неполярных средах (порогенах).	Четвертичные аммониевые соли (мономеры) с сульфатными или карбоксильными группами шаблона.
π–π Стэкинг	Взаимодействие между перекрывающимися p-орбиталями плоских ароматических систем. Важен для импринтинга биомолекул (например, пуриновых оснований).	Мономеры, содержащие винилпиридин или ароматические заместители.
Ван-дер-Ваальсовы силы	Неспецифические, но важные для обеспечения общего формового соответствия и заполнения полости.	Всегда присутствуют; их суммарный вклад важен для крупных молекул.

Принцип мультиточечного распознавания утверждает, что избирательное связывание происходит не за счет одной сильной связи, а за счет геометрически комплементарного расположения нескольких слабых нековалентных взаимодействий. Это позволяет полимерному рецептору точно имитировать природные рецепторы.

Сравнительный анализ методов импринтинга: Влияние связей на гомогенность центров

Выбор между ковалентным, нековалентным и полуковалентным подходом определяет не только сложность синтеза, но и критически важные характеристики конечного МИПа: гомогенность центров связывания и простоту удаления шаблона. Почему же исследователи до сих пор ищут идеальный метод, если нековалентный так прост в реализации?

Нековалентный импринтинг: Компромисс между простотой и селективностью

Нековалентный подход, разработанный Мосбахом и его сотрудниками, является наиболее распространенным благодаря своей простоте.

Механизм: Предорганизация происходит через обратимые нековалентные взаимодействия (Водородные связи, ионные).

Преимущества:

• Простота синтеза и быстрое масштабирование.
• Мягкие условия удаления шаблона (обычно экстракция в органическом растворителе), поскольку требуется лишь нарушить слабые связи.

Критический недостаток — Гетерогенность центров:
Поскольку формирование предполимеризационного комплекса является равновесным процессом, мономеры могут принимать различное положение и ориентацию относительно шаблона. В результате полимеризация фиксирует эти разнообразные, менее оптимальные ориентации, что приводит к гетерогенности центров связывания. Это означает, что конечный МИП содержит центры связывания с широким диапазоном аффинности. Аналитические данные показывают, что доля высокоаффинных, идеальных участков связывания крайне мала и составляет лишь от 0,1 до 1% от общего числа связывающих сайтов, что существенно ограничивает практическую эффективность таких полимеров в требовательных приложениях.

Проблема порогена: Для максимизации образования комплекса и предотвращения конкуренции за водородные связи с шаблоном, критически важно использовать апротонные растворители (порогены), такие как ацетонитрил или хлороформ. Протонные растворители (например, метанол) могут снизить эффективность предорганизации, конкурируя за места связывания на шаблоне.

Ковалентный импринтинг: Гомогенность за счет обратимой связи

Ковалентный подход, впервые предложенный Гюнтером Вульфом (Wulff-метод), был разработан для решения проблемы гетерогенности. Это своего рода идеальный, но более сложный с химической точки зрения, метод.

Механизм: Шаблон и функциональный мономер связываются сильной, но обратимой ковалентной связью перед полимеризацией. Эта связь обеспечивает абсолютно точное и гомогенное позиционирование функциональных групп в пространстве.

Преимущества:

• Высочайшая гомогенность центров связывания, поскольку ковалентная связь не является равновесной системой в момент полимеризации.
• Практически 100% функциональных групп фиксируются в оптимальном положении.

Ключевые примеры расщепляемых групп (Wulff-метод):
Для обеспечения обратимости используются функциональные группы, которые могут быть легко разрушены после полимеризации. К ним относятся:

• Эфиры борной кислоты: Используются для импринтинга диольных соединений.
• Основания Шиффа (иминная связь): Образуются при взаимодействии аминов и альдегидов/кетонов и расщепляются гидролизом.

Недостатки:
Удаление шаблона требует разрыва ковалентной связи (дериватизации), что часто требует жестких химических условий (сильное изменение pH, высокая температура, использование специфических реагентов). Эти условия могут привести к частичному разрушению полимерной матрицы или нежелательной модификации функциональных групп, снижая общую эффективность МИПа. Кроме того, стадия связывания шаблона до полимеризации может быть химически сложной.

Полуковалентный импринтинг: Гибридная стратегия для мягкого элюирования

Полуковалентный (или семирасщепляемый ковалентный) импринтинг представляет собой гибридную стратегию, направленную на сочетание преимуществ обоих классических методов.

Механизм:

1. Предорганизация: Шаблон и функциональный мономер связываются ковалентной связью (как в методе Вульфа) для обеспечения гомогенности.
2. Полимеризация: Фиксация точных центров.
3. Удаление шаблона (Элюирование): Используется легко расщепляемая ковалентная связь (например, эфиры борной кислоты, ацетальная или основание Шиффа), которая разрушается в мягких условиях (например, промывание водным метанолом при умеренном pH). Это обеспечивает полноту удаления шаблона без повреждения полимерной структуры.
4. Распознавание: После удаления шаблона функциональные группы, ранее ковалентно связанные с шаблоном, остаются на месте и участвуют в нековалентном вторичном взаимодействии с целевой молекулой.

Полуковалентный подход успешно применяется там, где требуется как высокая точность отпечатка (гомогенность), так и мягкие условия элюирования, например, при работе с термолабильными или сложными биомолекулами. Этот метод особенно эффективен для энантиоселективного разделения рацемических смесей, где требуется высочайшая точность расположения хиральных центров, а высокая гомогенность центров является критической.

Сравнительная таблица методов импринтинга:

Характеристика	Нековалентный	Ковалентный	Полуковалентный
Тип связи (синтез)	Нековалентная (обратимая)	Ковалентная (обратимая)	Ковалентная (легко расщепляемая)
Гомогенность центров	Низкая (высокая гетерогенность)	Высокая	Высокая
Доля высокоаффинных центров	0,1% – 1%	Высокая (теоретически 100%)	Высокая
Условия удаления шаблона	Мягкие (экстракция)	Жесткие (гидролиз, нагревание)	Мягкие (водный метанол, умеренный pH)
Механизм связывания (анализ)	Нековалентный	Ковалентный	Нековалентный (вторичное)
Типичное применение	Твердофазная экстракция, общая селективность	Фундаментальные исследования, где требуется максимальная гомогенность	Энантиоселективное разделение, биомолекулы

Экспериментальное подтверждение: Спектроскопические доказательства образования комплексов

Доказательство образования предполимеризационного комплекса имеет решающее значение для оптимизации синтеза МИПов, особенно нековалентным методом. Для этого используются методы, позволяющие регистрировать изменения в электронном или ядерном окружении молекул при их сближении.

Применение ЯМР-спектроскопии

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) является одним из наиболее прямых и мощных инструментов для изучения межмолекулярных взаимодействий в растворе, в частности, водородных связей.

При образовании комплекса между шаблоном и функциональным мономером происходит изменение электронного облака вокруг ядер, участвующих в связывании. Это изменение проявляется в смещении сигналов протонов (ПМР) или ядер других элементов (например, ¹³C) на спектре.

Прямое доказательство водородной связи:
Формирование водородной связи (A–H…B) приводит к дезэкранированию протона H, участвующего в связи. Это вызывает смещение химического сдвига (Δδ) в слабое поле (положительное смещение, Δδ > 0). Чем сильнее связь, тем больше смещение.

Исследователи используют ЯМР-титрование, постепенно добавляя мономер к раствору шаблона (или наоборот) в порогене. Построение зависимости химического сдвига от мольного соотношения позволяет не только подтвердить образование комплекса, но и рассчитать константу ассоциации (K_a) и стехиометрию комплекса. Таким образом, можно количественно оценить, насколько прочен формируемый «отпечаток» до его фиксации полимеризацией.

Применение УФ-спектроскопии

Ультрафиолетовая (УФ) спектроскопия эффективна для исследования комплексов с переносом заряда (например, π–π стэкинг) и водородных связей, особенно когда они влияют на хромофорные группы.

Доказательство комплекса с водородной связью:
Образование водородных связей может влиять на энергетические уровни электронов. В частности, формирование комплексов с водородными связями, затрагивающих неспаренные электроны (n → π* переходы), часто приводит к гипсохромному (синему) сдвигу — смещению максимума поглощения в сторону более коротких волн.

Наблюдение такого специфического сдвига в спектре УФ-поглощения при смешивании шаблона и мономера служит убедительным доказательством взаимодействия между ними.

Обзор ключевых реагентов

Выбор реагентов определяет тип и силу межмолекулярных взаимодействий, а также механическую прочность МИПа.

Класс реагента	Пример	Роль в системе	Тип взаимодействия
Функциональные мономеры	Метакриловая кислота (MAA)	Донор протона (карбоксильная группа)	Водородные связи
	Трифторметилакриловая кислота (TMAA)	Сильный донор протона (повышенная кислотность)	Сильные водородные связи
	4-Винилпиридин (4-VP)	Акцептор протона, ароматический мономер	Водородные связи, π–π стэкинг
Сшивающие агенты	Этиленгликоль диметакрилат (ЭГДМА, EGDMA)	Обеспечивает жесткость полимерной матрицы, предотвращает коллапс полостей.	Структурная стабилизация
	Триметилолпропан триметакрилат (ТМПТМА, TRIMP)	Обеспечивает высокую степень сшивки и механическую прочность.	Структурная стабилизация
Порогены	Ацетонитрил, Хлороформ	Растворители, влияющие на пористость и эффективность предорганизации.	Снижают конкуренцию за нековалентные связи

Практические приложения МИПов в аналитической химии и биомедицине

Уникальные характеристики МИПов — высокая селективность, физическая и химическая стабильность, низкая стоимость синтеза — делают их идеальными кандидатами для применения в аналитической химии и биомедицине, особенно в тех областях, где важна устойчивость к жестким условиям.

Использование МИП-сорбентов в аналитической химии

Наиболее широкое распространение МИПы, основанные на нековалентных взаимодействиях (благодаря простоте их получения), получили в методах подготовки проб.

• Твердофазная экстракция (ТФЭ): МИП-сорбенты используются для селективного извлечения и концентрирования целевых аналитов из сложных матриц (биологические жидкости, вода, пищевые продукты). Селективность МИП-ТФЭ значительно выше, чем у традиционных сорбентов (например, C18), что позволяет эффективно очищать образцы перед хроматографическим или спектрометрическим анализом.
• Хиральная хроматография: Способность МИПов к энантиоселективному распознаванию позволяет использовать их в качестве хиральных неподвижных фаз в ВЭЖХ.

Кейс-стади: Разделение Пропранолола. β-блокатор Пропранолол является рацемической смесью, где один энантиомер может быть более фармакологически активным. Разработка МИП-сорбентов, импринтированных одним энантиомером Пропранолола, позволила создать высокоэффективные хиральные колонки, способные разделять рацемическую смесь. Насколько же значим прогресс в создании таких специфических материалов для фармацевтической индустрии?

Перспективы в биосенсорике и адресной доставке лекарств

В биомедицине МИПы позиционируются как синтетические аналоги биологических рецепторов.

• Биосенсоры и «Пластиковые антитела»: Благодаря своей стабильности при высоких температурах и широком диапазоне pH, МИПы используются для создания электрохимических и оптических сенсоров. Их часто называют «пластиковыми антителами», поскольку они имитируют функцию иммуноглобулинов: специфическое связывание целевого аналита, но при этом обладают гораздо большей долговечностью, чем природные антитела.
• Адресная доставка лекарств: Использование МИПов в качестве нано- или микроконтейнеров для контролируемого высвобождения лекарств является активно развивающимся направлением.

Кейс-стади: Доставка Доксорубицина. Противоопухолевый препарат Доксорубицин часто доставляется в наночастицах для снижения системной токсичности. МИП-системы могут быть импринтированы Доксорубицином; полости полимера удерживают активное вещество с высокой аффинностью. Высвобождение может быть активировано внешними стимулами (например, изменением pH или температуры в опухолевой среде), обеспечивая пролонгированное и адресное действие препарата.

Заключение и перспективы развития

Молекулярный импринтинг представляет собой зрелую и многообещающую технологию, основанную на тонком балансе между силами химических взаимодействий и пространственной организацией.

Критический сравнительный анализ показал, что, хотя нековалентный подход выгоден своей простотой и мягкими условиями работы, он страдает от гетерогенности связывающих центров (менее 1% высокоаффинных сайтов). Напротив, ковалентный подход обеспечивает высокую гомогенность за счет точного позиционирования мономеров, но требует жестких химических условий для удаления шаблона. В результате, полуковалентный подход является наиболее перспективной гибридной стратегией, сочетающей точность ковалентного связывания (обеспечиваемой легко расщепляемыми группами, такими как эфиры борной кислоты) и мягкость нековалентного вторичного распознавания при анализе.

Ключевые направления будущих исследований сосредоточены на решении фундаментальных проблем:

1. Повышение процента высокоаффинных центров: Разработка новых функциональных мономеров и порогенов, способных стабилизировать предполимеризационный комплекс с большей константой ассоциации (K_a), что позволит увеличить долю идеальных отпечатков в нековалентных МИПах, делая их более конкурентоспособными.
2. Новые легко расщепляемые связи: Изыскание новых обратимых ковалентных связей, которые позволяют проводить дериватизацию шаблона в физиологических или максимально мягких условиях, что критично для импринтинга сложных биологических молекул.
3. Контроль морфологии: Разработка методов синтеза, позволяющих получать МИПы с контролируемой структурой и морфологией (наночастицы, тонкие пленки), что необходимо для интеграции в сенсорные и микрофлюидные системы.

МИПы продолжат играть ключевую роль в создании нового поколения селективных материалов для аналитической химии, экологического мониторинга и персонализированной медицины.

Список использованной литературы

1. Sellergren B., Lepisto M., Mosbach K. Highly enantioselective and substrate-selective polymers obtained by molecular imprinting utilizing noncovalent interactions. NMR and chromatographic studies on the nature of recognition // J. Am. Chem. Soc. 1988. Vol. 110. P. 5853-5860.
2. Whitcombe M., Martin L., Vulfson E. Predicting the selectivity of imprinted polymers // Chromatographia. 1998. Vol. 47. P. 457-464.
3. Andersson H., Karlsson J., Piletsky S., Koch-Schmidt A., Mosbach K., Nicholls I. Study of the nature of recognition in molecularly imprinted polymers, II. Influence of monomer–template ratio and sample load on retention and selectivity // J. Chromatogr. A. 1999. Vol. 848. P. 39-49.
4. Wulff G. Molecular imprinting in cross-linked materials with the aid of molecular templates-a way towards artificial antibodies // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. N 34. P. 1812-1832.
5. Kempe M.N., Fischer L., Mosbach K. Chiral separation using molecularly imprinted heteroaromatic polymers // J. Mol. Recogn. 1993. Vol. 6. P. 25–29.
6. Ramstrom O., Andersson L.I., Mosbach K. Recognition sites incorporating both pyridinyl and carboxy functionalities prepared by molecular imprinting // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. P. 7562-7564.
7. Arshady R., Mosbach M. Synthesis of substrate-selective polymers by host–guest polymerization // Macromol. Chem. Phys.-Makromol. Chem. 1981. Vol. 182. P. 687–692.
8. Nunez L., Turiel E., Martin-Esteban A., Tadeo J.L. Molecularly imprinted polymer for the extraction of parabens from environmental solid samples prior to their determination by high performance liquid chromatography-ultraviolet detection // Talanta. 2010. Vol. 80. P. 1782-1788.
9. Ferrer I., Lanza F., Tolokan A., Horvath V., Sellergren B., Horval G., Barcelo D. Selective trace enrichment of chlorotriazine pesticides from natural waters and sediment samples using terbuthylazine molecularly imprinted polymers // Anal. Chem. 2000. Vol. 72. P. 3934-3941.
10. Zander A., Findlay P., Renner T., Sellergren B. Analysis of Nicotine and its oxidation products in nicotine chewing gum by a molecularly imprinted solid-phase extraction // Anal. Chem. 1998. Vol. 70. P. 3304-3314.
11. Sole D. R., Lazzoi M.R., Vasapollo G. Synthesis of nicotinamide-based molecularly imprinted microspheres and in vitro controlled release studies // Drug delivery. 2010. Vol. 17. P. 130-137.
12. Suedee R., Jantarat C., Lindner W., Viernstein H., Songkro S., Srichana T. Development of a pH-responsive drug delivery system for enantioselective-controlled delivery of racemic drugs // J. of Cont. Rel. 2010. Vol. 142. P. 122-131.
13. Kriz D., Ramstrom O., Svensson A., Mosbach K. Introducing biomimetic sensors based on molecularly imprinted polymers as recognition elements // Anal. Chem. 1995. Vol. 67. P. 2142 – 2144.
14. Baggiani C., Giovannoli C., Anfossi L., Tozzi C. Molecularly imprinted solid-phase extraction sorbent for the clean-up of chlorinated phenoxyacids from aqueous samples // J. of Chrom. A. 2001. Vol. 938. P. 35-44.
15. Caro E., Marce R.M., Cormack P. A. G., Sherrington D. C., Borrull F. Molecularly imprinted solid-phase extraction of naphthalene sulfonates from water // J. of Chrom. A. 2004. Vol. 1047. P. 175-180.
16. Turiel E., Martin-Esteban A., Tadeo J. L. Molecular imprinting-based separation methods for selective analysis of fluoroquinolones in soils // J. of Chrom. A. 2007. Vol. 1172. P. 97-104.
17. Surugiu I., Ye L., Yilmaz E., Dzgoev A., Danielsson B., Mosbach K., Haupt, K. An enzyme-linked molecularly imprinted sorbent assay // Analyst. 1999. Vol. 125. P. 13–16.
18. Mohajeri S.A., Malaekeh-Nikouei B., Sadegh H. Development of a pH-responsive imprinted polymer for diclofenac and study of its binding properties in organic and aqueous media // Drug Dev. And Ind. Ph. 2012. Vol. 38. P. 616–622.
19. Hea J., Zhub Q., Dengc Q. Investigation of imprinting parameters and their recognition nature for quinine-molecularly imprinted polymers // Spectrochimica Acta Part A. 2007. Vol. 67. P. 1297–1305.
20. Asanuma H., Akiyama T., Kajiya K., Hishiya T., Komiyama M. Molecular imprinting of cyclodextrin in water for the recognition of nanometer-scaled guests // Analytica Chimica Acta. 2001. Vol. 435. P. 25–33.
21. Sneshkoff N., Crabb K., BelBruno J. J. An improved molecularly imprinted polymer film for recognition of amino acids // Journal of Applied Polymer Science. 2002. Vol. 86. P. 3611–3615.
22. Takeda K., Abe M., Kobayashi T. Molecular-imprinted nylon membranes for the permselective binding of phenylalanine as optical-resolution membrane adsorbents // Journal of Applied Polymer Science. 2005. Vol. 97. P. 620–626.
23. Reddy S., Kobayashi T., Fujii N. Molecular imprinting in hydrogen bonding networks of polyamide nylon for recognition of amino acids // Chemistry Letters. 1999. P. 293-294.
24. Dmitrienko E. V., Bulushev R. D., Haupt K., Kosolobov S. S., Latyshev A. V., Pyshnaya I. A., Pyshnyi D. V. A simple approach to prepare molecularly imprinted polymers from nylon-6 // J. Mol. Recognit. 2013. Vol. 26. P. 368–375.
25. Reddy P.S., Kobayashi T., Abe M., Fujii N. Molecular imprinted Nylon-6 as a recognition material of amino acids // European Polymer Journal. 2002. Vol. 38. P. 521–529.
26. Belokon Y., Tararov V., Savel’eva T., Vorob’ev M., Vitt S., Sizoy V., Sukhacheva N., Vasil’ev G., Belikov V. Memory of a polymeric matrix, stabilizing the initial conformation of potassium bis[n-(5-methacryloylamino)-salicylidene-(S)-noralinato]-cobaltate(III) in the deuterium exchange // Makromol. Chem. 1983. Vol. 184. P. 2213–2223.
27. Karmalkar R. N., Kulkarni M. G., Mashelkar R. A. Molecularly imprinted hydrogels exhibit chymotrypsin-like activity // Macromolecules. 1996. Vol. 29. P. 1366-1368.
28. Wulff G., Biffis A. Molecularly imprinting with covalent or stoichiometric non-covalent interactions // Molecularly imprinted polymers – man-made mimics of antibodies and their application in analytical chemistry / Ed. B. Sellergren. Amsterdam: Elsevier, 2001. P. 71–111.
29. Ikegami T., Mukawa T, Nariai H, Takeuchi T. Bisphenol A-recognition polymers prepared by covalent molecular imprinting // Analitica Chimica Acta. 2004. Vol. 504. P. 131-135.
30. Wulff G, Best W, Akelah A. Enzyme-analogue built polymers, 17. Investigations on the racemic resolution of amino-acids // React. Polym. Ion Exch. Sorb. 1984. Vol. 2. P. 167–174.
31. Shea K.J., Sasaki D.Y. On the control of microenvironment shape of functionalized network polymers prepared by template polymerization // J. Am. Chem. Soc. 1989. Vol. 111. P. 3442–3444.
32. Wulff G., Sarhan A. Use of polymers with enzyme-analogous structures for the resolution of racemates // Angew. Chem. Int. Ed. 1972. Vol. 11(2). P. 341-346.
33. Zimmerman S.C., Wendland M.S., Rakow N.A., Zharov I., Suslick K.S. Synthetic hosts by monomolecular imprinting inside dendrimers // Nature. 2002. Vol. 418. P. 399-403.
34. Zimmerman S., Lawless L. Supramolecular chemistry of dendrimers // Topics in Current Chemistry. 2001. Vol. 217. P. 95-120.
35. Whitecombe M.J., Rodriguez M.E., Villar P., Vulfson E.N. A new method for the introduction of recognition site functionality into polymers prepared by molecular imprinting: synthesis and characterization of polymeric receptors for cholesterol // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117. P. 7105–7111.
36. Klein J.U., Whitcombe M.J., Mulholland F., Vulfson E.N. Template-mediated synthesis of a polymeric receptor specific to amino acid sequences // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. Vol. 38(13-14). P. 2957-2060.
37. Caro E., Masque N., Marce R. M., Borrull F., Cormack P. A.G., Sherrington D.C. Non-covalent and semi-covalent molecularly imprinted polymers for selective on-line solid-phase extraction of 4-nitrophenol from water samples // Journal of Chromatography A. 2002. Vol. 963. P. 169–178.
38. Молекулярно импринтированные полимеры для биомедицинских и биотехнологических применений. URL: https://elibrary.ru (дата обращения: 09.10.2025).
39. Молекулярно импринтированные полимеры и их применение в биохимическом анализе / Ж.А. Гендриксон. 2006. URL: http://www.fbras.ru/docs/uzb/Gendrikson_Zh_A_VBKh_2006_T46_V2_149_192.pdf (дата обращения: 09.10.2025).
40. СИНТЕЗ МОЛЕКУЛЯРНО-ИМПРИНТИРОВАННЫХ ПОЛИМЕРОВ КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ. URL: https://chemjournal.kz (дата обращения: 09.10.2025).
41. Межмолекулярные взаимодействия и принципы организации молекулярных кристаллов. URL: http://www.univer.kharkov.ua/images/redactor/lekcii/lektsiya_5.pdf (дата обращения: 09.10.2025).