Ноцицептивная и Антиноцицептивная Системы: Молекулярно-Физиологические Механизмы Модуляции Болевого Сигнала

Согласно статистическим данным, хроническая боль, которая сохраняется более 3 месяцев, поражает от 20% до 50% взрослого населения в развитых странах, что подчеркивает не только огромную медицинскую, но и социальную значимость дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Введение: Актуальность, Проблема и Современные Концепции Боли

Боль — одно из самых сложных и многогранных явлений в биологии и медицине. Это не просто сенсорный сигнал, а комплексное психофизиологическое состояние, которое служит важнейшим адаптивным механизмом, сигнализирующим о повреждении или угрозе целостности организма. Актуальность изучения ноцицептивной (передача болевого сигнала) и антиноцицептивной (контроль и торможение сигнала) систем обусловлена критической необходимостью разработки эффективных методов лечения хронических болевых синдромов, которые слишком часто возникают из-за дисбаланса этих двух основополагающих систем.

Данная работа ставит своей целью не просто обзор, а глубокий, структурированный анализ анатомии, клеточных и молекулярных механизмов функционирования этих систем. Мы рассмотрим, как происходит трансдукция повреждающего стимула, его передача и, что критически важно, как центральные и периферические механизмы модулируют этот сигнал, вплоть до уровня восходящих трактов и коркового восприятия, что позволяет получить целостное представление о феномене боли. Особое внимание будет уделено современным клиническим классификациям и молекулярным мишеням, используемым в алгологии.

Современная академическая терминология (IASP 2020)

Для академически точного рассмотрения темы необходимо опираться на новейшие определения. В 2020 году Международная ассоциация по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP) представила пересмотренное определение, подчеркивающее субъективность и многофакторность этого феномена.

Боль — это неприятное чувственное восприятие и эмоциональное переживание, связанное с действительным или потенциальным повреждением тканей или напоминающее таковое переживание.

Это определение принципиально важно, поскольку оно разграничивает боль как субъективное, эмоционально окрашенное переживание, и ноцицепцию.

Ноцицепция — это чисто нейрональный процесс кодирования потенциально повреждающего стимула и его передачи, который не должен отождествляться с болью, поскольку эти феномены могут существовать отдельно. Ноцицепция — это физиологический субстрат, а боль — результат его интеграции в ЦНС, зависящий от биологических, психологических и социальных факторов.

Определение и место Нейропатической и Ноципластической боли в классификации

Современная классификация боли, основанная на патофизиологии, выделяет три основных типа, каждый из которых отражает дисфункцию определенных звеньев ноцицептивной/антиноцицептивной систем:

1. Ноцицептивная боль: Возникает в ответ на реальное или потенциальное повреждение тканей, активируя нормальные ноцицепторы (например, боль при травме, артрите).
2. Нейропатическая боль: Возникает в результате повреждения или заболевания соматосенсорной нервной системы (как периферической, так и центральной). Примеры включают диабетическую полинейропатию или боль после инсульта.
3. Ноципластическая боль (Централизованная боль): Этот относительно новый термин описывает боль, возникающую при измененной ноцицепции, когда отсутствуют явные признаки повреждения тканей или заболевания соматосенсорной системы, но присутствует выраженная болевая реакция. Она отражает генерализованную центральную сенситизацию. Наиболее ярким примером является фибромиалгия.

Ноцицептивная Система: Анатомия, Типы Волокон и Восходящие Пути

Ноцицептивная система представляет собой многоуровневую иерархию, начинающуюся с периферических рецепторов и заканчивающуюся корковыми зонами.

Периферические рецепторы и афферентные волокна

На периферии болевой сигнал трансдуцируется специализированными рецепторами — ноцицепторами. Это свободные нервные окончания, являющиеся частью первичных афферентных нейронов (ПАН), тела которых расположены в спинальных ганглиях. Ноцицепторы являются полимодальными, то есть реагируют на механические, термические и химические стимулы, превышающие физиологический порог.

Передача импульса от ноцицепторов к центральной нервной системе (ЦНС) осуществляется по двум основным типам чувствительных волокон, что определяет двойственность болевого ощущения: именно поэтому боль ощущается нами как двухфазный процесс — сначала острая реакция, затем длительное жжение.

Тип Волокна	Миелинизация	Диаметр (мкм)	Скорость Проведения (м/с)	Тип Боли	Ощущение
A-дельта (Aδ)	Миелинизированные	1–6	5–30	Быстрая, Первая	Острая, колющая, хорошо локализованная
С	Немиелинизированные	<1	0,4–2	Медленная, Вторая	Тупая, жгучая, плохо локализованная, эмоционально окрашенная

Волокна Aδ обеспечивают быструю реакцию и локализацию источника опасности, тогда как С-волокна отвечают за длительное, мучительное ощущение, которое активирует вегетативные и лимбические реакции.

Центральные проекции и спинальный уровень

Центральные отростки первичных афферентных нейронов входят в спинной мозг через задние корешки и проецируются в серое вещество дорсального (заднего) рога. Именно здесь происходит первый синаптический переключатель и начинается важнейший этап модуляции.

Для точного описания анатомии заднего рога используется классификация пластин серого вещества по Рекседу (Rexed Laminae):

Пластина Рекседа	Анатомическая Область	Функциональное Значение
I (Краевая зона)	Nucleus Marginalis	Принимает первичные ноцицептивные афференты (Aδ и С); содержит нейроны, формирующие восходящие тракты.
II (Желатинозная субстанция)	Substantia Gelatinosa	Основной центр сегментарной модуляции боли; содержит многочисленные интернейроны, участвующие в теории «воротного контроля».
V	Собственное ядро (Nucleus Proprius)	Место конвергенции ноцицептивных и неноцицептивных сигналов (Т-клетки), формирующее спиноталамический тракт.

Первичные ноцицептивные афференты (Aδ и С) образуют синапсы преимущественно в I и II пластинах. Нейроны, расположенные глубже (например, в пластине V), являются нейронами широкого динамического диапазона (Wide Dynamic Range, WDR-нейроны), которые отвечают как на болевые, так и на тактильные стимулы, выполняя функцию «трансмиссионных нейронов» (Т-клеток) — они передают обработанный сигнал выше.

Восходящие пути и корковая перцепция

От нейронов заднего рога (вторичных нейронов) аксоны переходят на противоположную сторону спинного мозга и поднимаются в составе спиноталамического тракта, который разделяется на две функционально различающиеся системы:

1. Неоспиноталамический путь (Латеральный спиноталамический тракт): Эволюционно более молодой путь, ассоциированный с быстрой болью. Обеспечивает точную дискриминацию и локализацию болевого стимула. Проецируется через вентропостеролатеральное ядро таламуса напрямую в I соматосенсорную кору (S1, постцентральная извилина).
2. Палеоспиноталамический путь (Спинно-ретикулярный тракт): Эволюционно более древний путь, ассоциированный с медленной, плохо локализованной болью. Имеет многочисленные ответвления в ретикулярную формацию, околоводопроводное серое вещество, ядра таламуса (медиальные ядра), гипоталамус и лимбическую систему. Этот путь отвечает за эмоциональный, мотивационный и вегетативный компоненты болевого ощущения (страх, тревога, изменение ЧСС и АД).

Таким образом, ощущение боли в мозге формируется не в одном центре, а является результатом комплексной активации нескольких областей: сенсорной коры (где именно болит), лимбической системы (как мы к этому относимся) и префронтальной коры (когнитивная оценка).

Молекулярно-Клеточная Трансдукция Ноцицептивного Сигнала

Понимание того, как механическая энергия или химические вещества преобразуются в электрический импульс (трансдукция), является ключом к разработке новых анальгетиков. Этот процесс осуществляется через специализированные ионные каналы и рецепторы на мембранах ноцицепторов.

Ванилоидный рецептор 1 типа (TRPV1): Интегратор Стимулов

Ключевым молекулярным интегратором болевой чувствительности на периферии является Ванилоидный рецептор 1 типа (TRPV1), который относится к семейству транзиторных рецепторных потенциалов (TRP).

Структура и Активация:
TRPV1 — это катион-селективный ионный канал, который в основном пропускает ионы Ca²⁺ и Na⁺. Он имеет тетрамерную структуру, где каждый мономер состоит из шести трансмембранных доменов (S1–S6). Регуляторную функцию выполняют шесть внутриклеточных N-концевых анкириновых повторов (AR).

Уникальность TRPV1 заключается в его полимодальной активации:

• Термическая активация: Активируется при температуре выше физиологического порога (≥43 °C).
• Химическая активация: Реагирует на низкий pH (ацидоз) и экзогенный алкалоид капсаицин (активный компонент перца чили).

Активация TRPV1 приводит к притоку катионов, деполяризации мембраны ноцицептора и генерации потенциала действия.

Роль ASICs и P2X-рецепторов

Помимо TRPV1, в трансдукции ноцицептивного сигнала участвуют другие ионные каналы, реагирующие на изменение микроокружения, возникающее при повреждении тканей и воспалении:

1. ASICs (Acid-Sensing Ion Channels): Эти каналы активируются внеклеточными протонами (H⁺ ионами), которые высвобождаются в очаге повреждения, ишемии или воспаления (локальный ацидоз). ASICs, подобно TRPV1, являются катион-селективными каналами, и их активация способствует деполяризации и усилению болевого сигнала.
2. P2X-рецепторы: Активируются внеклеточным Аденозин Трифосфатом (АТФ). АТФ является внутриклеточной молекулой, которая массово высвобождается из поврежденных или умирающих клеток. P2X-рецепторы являются лиганд-зависимыми ионными каналами (являются тримерами). В ноцицептивной афферентации наиболее важны подтипы P2X₃ и гетеромерные P2X_2/3. Активация этих рецепторов АТФ приводит к быстрому току ионов Na⁺ и Ca²⁺, внося значительный вклад в ощущение боли, особенно при воспалении.

Нейромедиаторы спинальной трансмиссии

В синапсах задних рогов спинного мозга ноцицептивный сигнал передается через высвобождение возбуждающих нейромедиаторов из пресинаптических окончаний первичных афферентов:

• Глутамат: Является основным возбуждающим нейротрансмиттером ЦНС. Он действует на ионотропные рецепторы: NMDA (N-метил-D-аспартат) и AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Длительная и интенсивная стимуляция, характерная для хронических состояний, вызывает длительное открытие NMDA-рецепторов, массивный приток Ca²⁺ и изменение экспрессии генов. Этот процесс лежит в основе центральной сенситизации и феномена гипералгезии (повышенная реакция на болевой стимул).
• Субстанция P (Нейрокинин А): Это нейропептид, который высвобождается одновременно с глутаматом, особенно при высокоинтенсивной стимуляции. Он действует на NK-1 рецепторы и модулирует постсинаптический потенциал, обеспечивая длительный, медленный ответ и способствуя развитию вторичной гипералгезии.

Антиноцицептивная Система: Нисходящий Тормозной Контроль

Если ноцицептивная система — это «сигнализация», то антиноцицептивная система (АНС) — это сложный «регулятор» или «глушитель», который предотвращает чрезмерное или неадекватное восприятие боли. АНС является эндогенной системой обезболивания и реализует как сегментарный (спинальный), так и центральный (супраспинальный) контроль.

Супраспинальные центры и нисходящие пути

Ключевым звеном центральной АНС является трехнейронный нисходящий путь, начинающийся в среднем мозге:

1. Околоводопроводное серое вещество (ОСВ, Periaqueductal Gray — PAG): ОСВ является основным командным центром АНС. Оно получает информацию от лимбических структур (эмоциональный контекст) и коры, определяя необходимость активации обезболивания.
2. Ядра шва (Nucleus Raphe Magnus — NRM): ОСВ проецируется на NRM в продолговатом мозге. Нейроны NRM, в свою очередь, формируют нисходящие серотонинергические пути.
3. Голубое пятно (Locus Coeruleus): Расположено в мосту и является источником нисходящих норадренергических путей.

Нейроны NRM и Голубого пятна формируют нисходящие тракты, которые проецируются на задние рога спинного мозга (пластины I, II и V), где они активируют тормозные интернейроны и напрямую ингибируют ноцицептивные нейроны.

Эндогенная опиатная система

Основой мощного эндогенного обезболивания является опиатная система, использующая нейропептиды, которые действуют как «внутренние наркотики»:

• Эндогенные опиоидные пептиды: К ним относятся эндорфины, энкефалины и динорфины. Они высвобождаются в ОСВ, ядрах шва и задних рогах спинного мозга.
• Опиоидные рецепторы: Эти пептиды связываются с опиоидными рецепторами (μ, δ, κ). Ключевым звеном, опосредующим как супраспинальную, так и спинальную анальгезию, является μ-опиоидный рецептор (MOR).

Механизм действия опиоидов — пресинаптическое торможение. Связывание опиоидных пептидов с MOR на пресинаптической мембране первичных афферентов приводит к закрытию кальциевых каналов, что блокирует высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (глутамата и субстанции P) в синаптическую щель. Это эффективно «отключает» передачу болевого сигнала на уровне спинного мозга.

Серотонинергические и норадренергические механизмы

Нисходящее тормозное влияние на ноцицептивные нейроны также реализуется через моноамины, высвобождаемые из трактов, идущих от ядер шва и голубого пятна:

• Серотонин (5-НТ): Высвобождается из нейронов ядер шва. Он может оказывать как тормозное, так и возбуждающее действие, в зависимости от типа рецептора. Однако его общее нисходящее влияние, особенно через рецепторы 5-НТ₁ и 5-НТ₇ в задних рогах, является преимущественно ингибирующим.
• Норадреналин (NE): Высвобождается из нейронов голубого пятна. Это один из самых мощных эндогенных анальгетиков. Норадреналин действует через α₂-адренорецепторы на пресинаптических терминалях ноцицептивных нейронов, вызывая гиперполяризацию и снижая высвобождение глутамата.

Эти системы работают синергично с опиатной системой, обеспечивая эффективный нисходящий контроль болевого ощущения. Но можем ли мы сказать, что активация этих путей является единственным способом борьбы с хронической болью?

Интеграция и Модуляция: Центральные Механизмы Регуляции

Понимание болевого феномена требует не просто описания восходящих и нисходящих путей, но и объяснения их взаимодействия. Главная теория, интегрирующая сенсорные и модулирующие влияния на спинальном уровне, — это Теория «Воротного Контроля».

Теория «Воротного Контроля» Мелзака и Уолла (1965)

Теория «Воротного Контроля» (Gate Control Theory), предложенная Рональдом Мелзаком и Патриком Уоллом, революционизировала алгологию, объяснив, как неноцицептивные стимулы могут подавлять болевое ощущение. Она утверждает, что «ворота», регулирующие прохождение ноцицептивного сигнала в восходящие тракты, расположены в желатинозной субстанции (пластина II) задних рогов спинного мозга.

Модель включает четыре ключевых элемента, взаимодействующих на уровне спинного мозга:

1. Ноцицептивные афференты (тонкие, Aδ и С).
2. Неноцицептивные афференты (толстые, Aβ).
3. Тормозные интернейроны (желатинозная субстанция).
4. Трансмиссионные нейроны (Т-клетки), которые передают сигнал в ЦНС.

Механизм «Закрытия Ворот»:
Активация толстых миелинизированных неноцицептивных волокон (Aβ) при прикосновении, давлении или вибрации возбуждает тормозные интернейроны в желатинозной субстанции. Эти интернейроны, в свою очередь, высвобождают ГАМК или глицин, ингибируя Т-клетки. В результате передача ноцицептивного сигнала в восходящие тракты блокируется или значительно ослабляется — ворота закрываются (Например, когда человек трет место ушиба, он активирует Аβ-волокна).

Механизм «Открытия Ворот»:
Когда ноцицептивный стимул преобладает, тонкие волокна (Aδ и С) напрямую активируют Т-клетки и, что критически важно, одновременно ингибируют (подавляют) тормозные интернейроны. Это снимает тормозящее влияние на Т-клетки, позволяя болевому сигналу беспрепятственно поступать в ЦНС — ворота открываются.

Теория «Воротного Контроля» стала методологической основой для многих нефармакологических методов обезболивания, таких как чрезкожная электронейростимуляция (TENS), которая активирует толстые Aβ-волокна, чтобы «закрыть ворота».

Патофизиология и Фармакологическое Управление Дисфункцией Систем

Хроническая боль — это не просто длительная острая боль, а самостоятельное заболевание, характеризующееся глубоким дисбалансом между ноцицептивной и антиноцицептивной системами.

Механизмы хронизации боли: Центральная сенситизация

Ключевой патофизиологический механизм, лежащий в основе хронизации, — это центральная сенситизация. Это состояние повышенной возбудимости нейронов в ЦНС (спинной мозг и выше), которое приводит к двум феноменам:

1. Аллодиния: Восприятие неболевых стимулов (например, легкого прикосновения) как болевых.
2. Гипералгезия: Чрезмерно сильная болевая реакция на стимулы, которые в норме вызывают лишь слабую боль.

Центральная сенситизация является результатом длительной активации NMDA-рецепторов, что вызывает структурные и функциональные изменения нейронов, включая повышение их реактивности и снижение порога возбуждения. Это объясняет, почему после устранения первичного повреждения боль сохраняется: сама нервная система становится патологически настроенной на усиление сигнала.

Фибромиалгия: Пример Ноципластической боли

Фибромиалгия (ФМ) является классическим примером ноципластического болевого состояния. Пациенты с ФМ испытывают хроническую распространенную боль при отсутствии объективных признаков повреждения тканей.

• Распространенность: ФМ поражает от 1,3% до 8,0% популяции, с выраженным преобладанием у женщин (соотношение 7–9:1).
• Патогенез: Основной механизм — устойчивая центральная сенсибилизация и, возможно, снижение эффективности эндогенной антиноцицептивной системы, что приводит к диссоциации между интенсивностью болевого ощущения и объективными показателями.

Управление хронической болью, особенно ноципластической, требует мультимодальной терапии, воздействующей на нейромодуляцию и сенситизацию.

Молекулярные мишени в терапии хронической боли

Современная фармакология использует знания о ноцицептивной и антиноцицептивной системах для целенаправленного воздействия на молекулярном уровне.

1. Усиление нисходящего тормозного контроля (СИОЗСН)

Для лечения хронической боли, особенно ноципластической (ФМ), часто применяются Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН/SNRI), например, дулоксетин.

Механизм действия: СИОЗСН блокируют обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина (NE) в синаптической щели.

Увеличение концентрации этих моноаминов в задних рогах спинного мозга приводит к усилению тормозного влияния нисходящих путей. Это восстанавливает нарушенный баланс, ослабляя передачу ноцицептивного сигнала к высшим центрам.

2. Модуляция вольтажзависимых кальциевых каналов (Габапентин и Прегабалин)

Габапентин и Прегабалин используются для лечения нейропатической боли, поскольку они действуют на ключевой механизм высвобождения возбуждающих медиаторов.

Механизм действия: Эти препараты реализуют свой противоболевой эффект, селективно связываясь с α2δ-субъединицей пресинаптических вольтажзависимых кальциевых каналов.

Связывание с этой субъединицей снижает функциональное количество кальциевых каналов, доступных для активации. Это приводит к снижению притока Ca²⁺ в пресинаптическое окончание, а следовательно, к уменьшению высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров (включая глутамат) в задних рогах спинного мозга. Таким образом, они эффективно снижают гипервозбудимость, характерную для центральной сенситизации.

Заключение

Ноцицептивная и антиноцицептивная системы представляют собой динамическое равновесие, в котором болевой сигнал постоянно подвергается сложной модуляции на множестве уровней: от периферических рецепторов (TRPV1, ASICs, P2X) до супраспинальных центров (ОСВ, ядра шва).

Анатомия (пластины Рекседа, восходящие тракты) и молекулярная физиология (глутамат/Субстанция P против эндорфинов/серотонина/норадреналина) обеспечивают основу для понимания, что боль никогда не является пассивным сигналом. Эндогенная антиноцицептивная система, включая ее опиоидные и моноаминергические компоненты, служит мощным защитным механизмом, который призвана предотвратить перегрузку ЦНС.

Дисфункция этого равновесия, проявляющаяся центральной сенситизацией, лежит в основе хронических болевых состояний, таких как нейропатическая и ноципластическая боль (фибромиалгия). Современные терапевтические подходы, включая СИОЗСН и габапентиноиды, являются ярким примером того, как глубокое понимание молекулярных мишеней (α2δ-субъединицы, обратный захват моноаминов) позволяет эффективно вмешиваться в патогенез, подтверждая центральную роль модуляции в формировании болевого ощущения. Дальнейшие исследования этих систем открывают перспективу для разработки более селективных и безопасных методов управления болью, что, несомненно, приведет к улучшению качества жизни миллионов людей, страдающих от хронических болевых синдромов.

Список использованной литературы

1. Брин В.Б. Физиология человека в схемах и таблицах. Ростов н/д.: Феникс, 2001. С. 243-282.
2. Гайтон А.К., Холл Дж.Э. Медицинская физиология. Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина. М.: Логосфера, 2008. 1296 с.
3. Грин Н., Стаут Т., Тейлор Д. Биология. В 3-х т. М.: Мир, 1990.
4. Диагностический триумвират боли: от понимания — к действию. РМЖ. 2021. №4. URL: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Diagnosticheskiy_triumvirat_boli_ot_ponimaniya_k_deystviyu/ (дата обращения: 09.10.2025).
5. Кассиль Г.Н. Наука о боли. М.: Медицина, 2000.
6. Киотский протокол IASP: основная терминология по проблеме боли. Painrussia.ru. URL: https://painrussia.ru/ (дата обращения: 09.10.2025).
7. Крик Ф. Мысли о мозге. Сборник «Мозг». М.: Мир, 2008.
8. Михайлович В.А., Игнатова Ю.Д. Болевой синдром. М.: Медицина, 2001.
9. Нормальная физиология: Учебник для студентов медицинских вузов. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 520 с.
10. Обзор боли (Overview of Pain). MSD Manuals. URL: https://www.msdmanuals.com (дата обращения: 09.10.2025).
11. Пересмотрено определение боли (International Association for the Study of Pain, май 2020). Клинические протоколы. URL: https://medelement.com (дата обращения: 09.10.2025).
12. Смирнов В.М., Свешников Д.С., Яковлев В.Н., Правдивцев В.А. Физиология центральной нервной системы. М.: Академия, 2008. 368 с.
13. Участие ванилоидных рецепторов 1 типа в защитных и патологических механизмах в желудке при действии ульцерогенных стимулов. Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/uchastie-vaniloidnyh-retseptorov-1-tipa-v-zaschitnyh-i-patologicheskih-mehanizmah-v-zheludke-pri-deystvii-ultserogennyh-stimulov (дата обращения: 09.10.2025).
14. ФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Cyberleninka.ru. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/fiziologiya-boli-obzor-literatury (дата обращения: 09.10.2025).
15. The TRPV1 receptor and nociception. NIH.gov. URL: https://www.nih.gov/ (дата обращения: 09.10.2025).