Введение в мир псевдогенов, генетических «призраков»
В огромной библиотеке генома человека существуют загадочные последовательности, которые долгое время оставались в тени. Это псевдогены — участки ДНК, чрезвычайно похожие на функциональные гены, но, как считалось, утратившие способность кодировать белок. Впервые описанные в 1977 году, они быстро получили ярлык «генетического мусора» или «геномных окаменелостей» — не более чем эволюционных реликтов, немых свидетелей генетической истории. В геноме человека насчитывается от 11 000 до 15 000 таких структур, что делает их весьма значительным компонентом нашей ДНК.
Однако современная наука кардинально пересмотрела этот взгляд. Развитие технологий и углубленное изучение генома показали, что многие из этих «призраков» не так уж и бездеятельны. Они оказались важными участниками в сложной системе регуляции жизни клетки. Что же на самом деле представляют собой эти таинственные структуры? Как они возникают, на какие типы делятся и, самое главное, какую роль они играют в нашем организме? Эта статья предлагает исчерпывающий разбор их классификации и функционального значения.
Фундаментальные пути образования псевдогенов
Чтобы понять классификацию псевдогенов, необходимо сначала разобраться в двух основных механизмах их происхождения. Именно способ возникновения определяет их будущую структуру и свойства.
Первый путь — это дупликация гена. В ходе эволюции целые участки ДНК могут удваиваться, например, из-за ошибки в процессе рекомбинации, известной как неравный кроссинговер. В результате в геноме появляется дополнительная копия функционального гена. Эта копия, будучи избыточной, освобождается от давления отбора и может свободно накапливать мутации, которые со временем «выключают» ее. Второй путь — это ретротранспозиция. Этот процесс напоминает работу молекулярного «ксерокса»:
- Функциональный ген считывается (транскрибируется) в молекулу матричной РНК (мРНК).
- Специальный фермент, обратная транскриптаза, синтезирует на основе мРНК комплементарную ей молекулу ДНК (кДНК).
- Эта новая ДНК-копия встраивается в случайное место в геноме.
Эти два совершенно разных пути — копирование участка генома или копирование мРНК — приводят к появлению двух основных классов псевдогенов с принципиальными структурными различиями.
Дуплицированные псевдогены как прямое наследие функциональных генов
Дуплицированные, или непроцессированные, псевдогены являются прямым следствием дупликации геномной ДНК. Они, по сути, представляют собой точные копии своих генов-предков, которые со временем вышли из строя. Их ключевая структурная особенность заключается в том, что они сохраняют исходную архитектуру гена. Это означает, что в их последовательности присутствуют как кодирующие участки (экзоны), так и некодирующие вставки — интроны, а также регуляторные области, например, промоторы.
Потеря функции у таких псевдогенов происходит постепенно, из-за накопления мутаций, которые больше не отсеиваются естественным отбором. Это могут быть однонуклеотидные замены, вставки или выпадения нуклеотидов, приводящие к сдвигу рамки считывания, или, что чаще всего, появление преждевременных стоп-кодонов, которые обрывают синтез белка на самом старте. Классическим примером, на котором изначально изучали эти структуры, является семейство генов глобина человека, где рядом с функциональными генами расположены их неактивные дубликаты.
Процессированные псевдогены, результат работы молекулярного «ксерокса»
Процессированные псевдогены — это самый многочисленный класс псевдогенов в геноме человека, возникший в результате ретротранспозиции. Их происхождение от молекулы мРНК наделяет их уникальными и легко узнаваемыми чертами. Процесс их создания можно сравнить с созданием копии документа, с которого предварительно убрали все пометки и скрепки.
Поскольку они образуются на основе зрелой мРНК, из которой в ходе сплайсинга уже вырезаны все интроны, процессированные псевдогены не содержат интронов. Это их главный отличительный признак. Кроме того, на одном из концов процессированного псевдогена часто можно обнаружить остатки поли-А хвоста — последовательности из множества адениновых нуклеотидов, которая была характерна для исходной мРНК. Так как они встраиваются в геном случайным образом, у них, как правило, отсутствуют и собственные промоторы, необходимые для запуска транскрипции, что изначально обрекает их на неактивность. Именно этот механизм «молекулярного копирования» ответственен за рассеивание тысяч таких псевдогенов по всему геному.
Унитарные псевдогены, когда единственный ген теряет свою функцию
Помимо двух основных классов, существует и третий, более редкий, но эволюционно значимый тип — унитарные псевдогены. Их уникальность в том, что они возникают без какого-либо предварительного копирования. Это бывшие функциональные гены, которые были инактивированы прямо «на своем месте» в результате критических мутаций.
В этом случае в геноме не остается рабочей копии гена, и вид просто теряет соответствующую функцию. Механизмы такой инактивации — это серьезные «поломки» в генетической последовательности, такие как крупные делеции (выпадения) или инсерции (вставки), которые фатально нарушают структуру гена и его способность кодировать белок. Унитарные псевдогены служат яркими примерами «молекулярных рудиментов». Они являются неоспоримыми свидетельствами эволюционных изменений, показывая, какие гены были активны у предков, но стали ненужными или были утрачены у их потомков.
Новая эра в изучении псевдогенов, их функциональная и регуляторная роль
Современная геномика знаменует собой отказ от догмы о «мусорной ДНК». Сегодня становится все более очевидно, что псевдогены — это не пассивные реликты, а активные игроки в сложной регуляторной сети клетки. Хотя они и не кодируют белки, их транскрипты (молекулы РНК, считанные с псевдогенов) могут выполнять важные функции.
Одна из наиболее изученных ролей псевдогенов — это функция так называемых «губок» или «ловушек» для микроРНК. МикроРНК — это короткие молекулы РНК, которые подавляют работу функциональных генов, связываясь с их мРНК. Транскрипты псевдогенов, будучи похожими на мРНК своих «предков», могут перехватывать эти микроРНК, действуя как приманка. Связывая микроРНК, псевдогены не дают им подавлять целевые гены, тем самым тонко настраивая уровень их экспрессии. Кроме того, псевдогены могут служить источником других типов некодирующих РНК и участвовать в регуляции структуры хроматина. Изучение этих функций открывает новые перспективы в понимании механизмов развития сложных заболеваний, включая рак, и фундаментальных эволюционных процессов.
Заключение. От генетических реликтов к активным участникам эволюции
Псевдогены прошли долгий путь в научном восприятии: от статуса бессмысленных «генетических ошибок» до признания их важной роли в геноме. Мы видим, что они представляют собой гетерогенную группу, классифицируемую по происхождению на три основных типа: дуплицированные, возникшие из копий ДНК, процессированные, рожденные из мРНК, и унитарные, являющиеся угасшими уникальными генами.
Финальный и самый важный вывод заключается в смене парадигмы. Статический взгляд на псевдогены как на «мусор» уступил место динамическому пониманию их как активных регуляторов. Их способность влиять на экспрессию генов, в частности через взаимодействие с микроРНК, делает их неотъемлемой частью сложнейшей системы управления клеткой. Псевдогены — это не конец генетической истории, а ее неожиданное и интригующее продолжение. Дальнейшее их изучение, несомненно, будет играть все большую роль в развитии геномики, эволюционной биологии и медицины будущего.
Список использованной литературы:
- Tutar Y. Pseudogenes//Functional Genomics.- 2012.-V.12.- P. 4-8.
- Pink R. C., Wicks K., Caley D. P., Punch E. K., Jacobs L., Carter D. R.F. Pseudogenes: pseudo-functional or key regulators in health and disease //RNA.-2011.- vol. 17.-№ 5.- P. 792–798.
- Chang Mian J.I., You H.A., Ling L.W., Hua P.G., Ce W.G.. Identification and bioinformatics analysis of pseudogenes from whole genome sequence of Phaeodactylum tricornutum//Chin. Sci. Bull.- 2013.- V. 58.- P. 1010-1018.
- Fuxelius H.H., Darby A.C., Cho N.H., Andersson G.E. Visualization of pseudogenes in intracellular bacteria reveals the different tracks to gene destruction// Genome Biology.- 2008.- V. 9.- P. 42-57.
- Lawrence J.G., Hendrix R.W., Casjens S. Where are the pseudogenes in bacterial genomes? //Trends Microbiol.- 2001.- V. 9.- P. 535-540.