Регуляция метаболизма костной ткани: фундаментальная роль остеопротегерина и системы RANKL/RANK/OPG в поддержании скелетного гомеостаза

Каждый год миллионы людей сталкиваются с последствиями заболеваний костной ткани, таких как остеопороз, который только в России поражает до 34% женщин и 27% мужчин старше 50 лет, приводя к тяжелым переломам и значительному снижению качества жизни. Эти цифры красноречиво свидетельствуют о колоссальной социальной и экономической значимости проблемы, которая требует глубокого понимания фундаментальных механизмов, лежащих в основе поддержания здоровья скелета.

Костная ткань — это не просто инертный каркас, поддерживающий тело, но и динамичная, постоянно обновляющаяся структура, непрерывно адаптирующаяся к механическим нагрузкам и участвующая в минеральном гомеостазе. Этот процесс непрерывного обновления, известный как ремоделирование, жизненно важен для поддержания прочности костей, их способности к восстановлению после повреждений и регулирования уровней кальция и фосфора в организме. Нарушение хрупкого баланса между разрушением и образованием костной ткани лежит в основе множества патологий, от остеопороза до онкологических метастазов в кости.

В центре этой сложной регуляторной сети находится трио молекул — лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), его рецептор RANK и растворимый белок остеопротегерин (OPG). Эта система, открытая в конце XX века, произвела революцию в нашем понимании костного метаболизма, выявив ключевые молекулярные переключатели, управляющие судьбой костных клеток. Остеопротегерин, в частности, выступает как главный естественный ингибитор резорбции кости, своего рода «охранник» скелета, предотвращающий его избыточное разрушение.

Настоящий реферат ставит целью всестороннее изучение механизмов регуляции метаболизма костной ткани, фокусируясь на центральной роли остеопротегерина и системы RANKL/RANK/OPG. Мы погрузимся в детальное рассмотрение структурных и клеточных основ кости, проанализируем динамику процессов ремоделирования, исследуем молекулярные механизмы действия OPG и его взаимодействие с RANKL/RANK, а также оценим влияние системных и локальных факторов. Особое внимание будет уделено патофизиологическим аспектам нарушений этой системы и современным терапевтическим подходам, открывающим новые перспективы в борьбе с заболеваниями скелета. Цель данного академического исследования — предоставить студентам и аспирантам медицинского и биологического профиля исчерпывающий и глубокий обзор данной темы, основанный на последних научных данных.

Структурно-функциональная организация костной ткани

Костная ткань представляет собой уникальный пример биологической инженерии, сочетающей невероятную прочность и легкость, способность к самовосстановлению и активное участие в метаболических процессах организма. Ее уникальные механические и биологические свойства обусловлены сложным взаимодействием специализированных клеток и внеклеточного матрикса.

Макро- и микроскопическое строение кости

На макроскопическом уровне кость представлена двумя основными типами:

• Кортикальная (компактная) кость: Составляет примерно 80% общего объема скелета. Она характеризуется плотной, гомогенной структурой, обеспечивающей высокую механическую прочность и устойчивость к изгибающим нагрузкам. Кортикальная кость образует внешний слой всех костей и диафизы длинных костей.
• Трабекулярная (губчатая) кость: Занимает оставшиеся 20% объема скелета. Представляет собой сеть тонких костных перекладин (трабекул), расположенных по линиям силовых нагрузок. Эта структура обеспечивает легкость кости, амортизацию и большую площадь поверхности для метаболических процессов. Трабекулярная кость находится преимущественно в эпифизах длинных костей, позвонках и плоских костях, а ее пористая структура содержит красный костный мозг, отвечающий за кроветворение.

Клеточный состав костной ткани: происхождение, морфология и функции

Жизнедеятельность костной ткани обеспечивается четырьмя основными типами клеток, происходящими из двух различных клеточных линий:

• Остеогенные клетки: Эти полипотентные мезенхимальные стволовые клетки являются предшественниками остеобластов. Они расположены в периосте (наружная оболочка кости), эндосте (внутренняя оболочка костномозговой полости) и в каналах Гаверса. В условиях достаточного парциального давления кислорода (pO₂) остеогенные клетки дифференцируются в остеобласты, запуская процессы костеобразования.
• Остеобласты: Молодые, активно метаболизирующие клетки кубической или призматической формы, ответственные за формирование новой костной ткани (остеогенез). Их основная функция — синтез органического межклеточного матрикса, известного как остеоид. До 95% органического матрикса составляет коллаген I типа, который обеспечивает прочность на растяжение и эластичность кости. Остеобласты также активно участвуют в последующей минерализации остеоида, откладывая кристаллы гидроксиапатита. Эти клетки характеризуются хорошо развитой гранулярной эндоплазматической сетью и комплексом Гольджи, что свидетельствует об их высокой синтетической активности.
• Остеоциты: Зрелые, неделящиеся, отростчатые клетки, образующиеся из остеобластов, которые оказались замурованными в сформированном и минерализованном межклеточном веществе (лакунах). Остеоциты формируют сложную сеть, соединяясь между собой и с поверхностными клетками кости посредством тонких цитоплазматических отростков, проходящих в костных канальцах. Их функции включают поддержание структуры кости, участие в обменных процессах, а также выполнение роли ключевых механосенсоров, регулирующих ремоделирование в ответ на механические нагрузки.
• Остеокласты: Это гигантские, многоядерные клетки (до 50 ядер), ответственные за разрушение (резорбцию) костной ткани. В отличие от других костных клеток, остеокласты имеют гемопоэтическое происхождение, образуясь из моноцитарно-макрофагальной линии клеток-предшественников в костном мозге. Прикрепляясь к костной поверхности, остеокласты формируют специализированную структуру — «гофрированный край», через который они секретируют гидролитические ферменты (например, катепсин K) и протоны. Кислотная среда (pH ~4,5) растворяет минеральный компонент кости, а ферменты гидролизуют органический матрикс, обеспечивая резорбцию.

Взаимодействие этих клеток создает динамичную систему, в которой процессы формирования и разрушения кости находятся в постоянном равновесии.

Внеклеточный матрикс костной ткани: органический и минеральный компоненты

Уникальные свойства кости во многом определяются составом и организацией ее внеклеточного матрикса, который условно делится на органический (20%), минеральный (70%) и воду (10%).

• Органический матрикс: Составляет около 20% массы кости. Его основу на 95% составляет коллаген I типа — белок, образующий прочные фибриллы, которые придают кости гибкость и устойчивость к растяжению. Помимо коллагена, органический матрикс содержит неколлагеновые белки (протеогликаны, гликопротеины, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин), факторы роста, которые играют важную роль в регуляции минерализации и клеточной активности.
• Минеральный матрикс: Это основной компонент кости, составляющий около 70% ее массы и обеспечивающий ее жесткость и прочность на сжатие. Главным минеральным компонентом являются кристаллы гидроксиапатита (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂). Эти кристаллы откладываются в упорядоченном порядке вдоль коллагеновых волокон, создавая композитный материал с выдающимися механическими характеристиками. Кроме гидроксиапатита, в состав минерального компонента входят аморфный фосфат кальция (Ca₃(PO₄)₂), дикальцийфосфат дигидрат, трикальцийфосфат и октакальцийфосфат, играющие роль в динамике минерального обмена.

Таким образом, костная ткань представляет собой сложную, высокоорганизованную структуру, где каждый компонент — от специализированных клеток до уникального внеклеточного матрикса — выполняет свою критически важную функцию, обеспечивая скелету способность к непрерывному обновлению, адаптации и поддержанию жизненно важного минерального гомеостаза.

Механизмы ремоделирования костной ткани: динамический баланс резорбции и формирования

Костная ткань — это не статичная структура, а динамичная система, находящаяся в состоянии непрерывного обновления. Этот процесс, известный как ремоделирование костной ткани, является фундаментальным для поддержания целостности скелета, его механической прочности и регуляции минерального гомеостаза. Он представляет собой тщательно скоординированное сопряжение процессов локальной резорбции (разрушения старой кости) и формирования (образования новой кости).

Концепция ремоделирования кости

Ремоделирование костной ткани можно охарактеризовать как непрерывный цикл замены старых, микроповрежденных или метаболически неэффективных участков кости на новые. Этот процесс позволяет скелету адаптироваться к изменяющимся механическим нагрузкам, восстанавливаться после микротравм и поддерживать оптимальный уровень кальция и фосфора в крови.

В скелете взрослых организмов ремоделирование является доминирующим процессом и заключается в точечной замене отдельных участков кости без изменения ее общей формы или объема. В норме количество вновь образованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной, что обеспечивает поддержание скелетного баланса. Ежегодно ремоделированию подвергается от 2% до 10% всей костной массы. У детей и подростков, в период активного роста, процесс формирования костной ткани значительно преобладает над резорбцией, способствуя увеличению размеров и плотности скелета.

Цикл ремоделирования костной ткани

Процесс ремоделирования протекает в небольших, функционально скоординированных единицах, называемых базисными многоклеточными единицами (БМЕ), или костно-ремоделирующими единицами. Каждая БМЕ представляет собой временную структуру, состоящую из остеокластов, остеобластов, активных мезенхимальных клеток и капиллярных петель, действующих как единый комплекс. Цикл ремоделирования внутри БМЕ включает пять последовательных фаз:

1. Фаза активации: Инициируется различными стимулами (например, микроповреждениями, гормональными сигналами). Начинается с привлечения клеток-предшественников остеокластов к поверхности кости и их дифференцировки.
2. Фаза резорбции: Активированные остеокласты прикрепляются к костной поверхности. Используя свой «гофрированный край», они создают микросреду с низким pH (около 4,5), секретируя протоны, которые растворяют минеральный компонент, и гидролитические ферменты (такие как катепсин K), которые разрушают органический матрикс. В результате образуется так называемая лакуна Хоушипа — углубление в кости. Эта фаза длится около 2-3 недель.
3. Фаза реверсии: После завершения резорбции остеокласты подвергаются апоптозу (программированной клеточной смерти) или мигрируют. На поверхности резорбированной кости появляются мононуклеарные клетки, которые очищают полость от остатков разрушенной кости и подготавливают поверхность для новых остеобластов.
4. Фаза формирования: К очищенной поверхности кости привлекаются преостеобласты, которые дифференцируются в активные остеобласты. Эти клетки начинают синтезировать новый органический матрикс — остеоид, состоящий преимущественно из коллагена I типа. В течение последующих 3-4 месяцев остеоид постепенно минерализуется, превращаясь в зрелую кость. Часть остеобластов, замурованных в матриксе, превращается в остеоциты.
5. Фаза покоя: После завершения формирования новой кости поверхность покрывается слоем покоящихся клеток, которые остаются в состоянии ожидания до следующего цикла ремоделирования.

Процессы резорбции и формирования кости

Костная резорбция — это высокоспециализированный процесс разрушения костной ткани, осуществляемый остеокластами. Он начинается с прикрепления остеокласта к минерализованной поверхности кости посредством интегриновых рецепторов. Затем остеокласт образует герметичную зону, или «гофрированный край», который является уникальной адаптацией для эффективной резорбции. Внутри этой зоны происходит активная секреция протонов (H⁺) с помощью протонных насосов, что создает кислую микросреду, растворяющую кристаллы гидроксиапатита. Одновременно остеокласты выделяют лизосомальные ферменты, в первую очередь катепсин K, который гидролизует коллаген и другие белки органического матрикса. Продукты разрушения затем поглощаются остеокластами и выводятся из клетки.

Формирование кости (остеогенез) — это процесс создания новой костной ткани, который осуществляют остеобласты. После того как остеокласты завершают свою работу, на резорбированной поверхности появляются остеобласты. Они начинают синтезировать и секретировать компоненты органического матрикса, главным образом коллаген I типа, а также неколлагеновые белки. Этот свежесинтезированный, еще неминерализованный матрикс называется остеоидом. Затем остеобласты играют критическую роль в минерализации остеоида, способствуя осаждению кристаллов гидроксиапатита. Этот процесс требует точного контроля над концентрацией кальция и фосфатов и активности специфических ферментов, таких как щелочная фосфатаза. В конечном итоге, остеоид минерализуется, превращаясь в зрелую, прочную костную ткань.

Таким образом, ремоделирование костной ткани является сложным, строго регулируемым процессом, который гарантирует постоянное обновление скелета, его адаптацию к функциональным требованиям и поддержание минерального гомеостаза. Нарушение любой из фаз этого цикла может привести к серьезным заболеваниям костной системы.

Центральная роль системы RANKL/RANK/OPG в регуляции костного метаболизма

Система RANKL/RANK/OPG представляет собой один из наиболее фундаментальных и тонко настроенных механизмов, контролирующих гомеостаз костной ткани. Это цитокиновая система, которая непосредственно регулирует дифференцировку, активацию и выживаемость остеокластов, тем самым определяя баланс между резорбцией и формированием костной ткани.

Лиганд RANKL: структура, продуценты и функции

RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-Β Ligand) — это ключевой гликопротеин, относящийся к суперсемейству фактора некроза опухолей (ФНО). Он существует в двух основных формах: мембраносвязанной, экспрессируемой на поверхности клеток, и растворимой, которая может высвобождаться из мембраны.

Основными продуцентами RANKL являются клетки остеобластической линии (преостеобласты, остеобласты, остеоциты), а также активированные Т-лимфоциты и некоторые другие клетки иммунной системы. Экспрессия RANKL на этих клетках является критическим сигналом для стимуляции остеокластогенеза.

Функции RANKL многообразны и центральны для костной резорбции:

• Главный стимулятор дифференцировки остеокластов: Связывание RANKL с его рецептором на клетках-предшественниках остеокластов является необходимым условием для их созревания в активные, многоядерные остеокласты.
• Активация зрелых остеокластов: RANKL стимулирует функциональную активность уже сформированных остеокластов, увеличивая их способность к резорбции кости.
• Определение продолжительности жизни остеокластов: RANKL подавляет апоптоз остеокластов, продлевая их выживаемость и, следовательно, их резорбтивную активность.

Рецептор RANK: локализация и сигнальные пути

RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-Β) — это трансмембранный белок I типа, являющийся рецептором для RANKL. Он структурно родственен другим рецепторам суперсемейства ФНО.

RANK экспрессируется преимущественно на мембранах клеток-предшественниц остеокластов (преостеокластов) и на зрелых остеокластах, что делает его непосредственной мишенью для RANKL.

Механизм действия:

1. Связывание RANKL с RANK: Когда RANKL связывается с RANK на поверхности преостеокласта или остеокласта, это приводит к олигомеризации (объединению нескольких молекул) рецептора и активации внутриклеточных сигнальных каскадов.
2. Активация сигнальных каскадов: Ключевыми сигнальными путями, активируемыми RANK, являются путь NF-κB (ядерный фактор каппа-В) и путь MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа).
3. Индукция транскрипционных факторов: Активация этих путей приводит к транслокации NF-κB в ядро и повышению экспрессии ключевого транскрипционного фактора — ядерного фактора активированных Т-клеток цитоплазматического 1 (NFATc1).
4. Инициирование резорбции костной ткани: NFATc1 является главным регулятором остеокластогенеза, инициируя экспрессию генов, необходимых для дифференцировки, созревания и функциональной активности остеокластов, что в конечном итоге приводит к резорбции кости.

Остеопротегерин (OPG): «рецептор-ловушка» и ингибитор резорбции

Остеопротегерин (OPG) — это растворимый гликопротеин, также входящий в суперсемейство рецепторов ФНО, но в отличие от RANK, он не является трансмембранным рецептором. OPG синтезируется и секретируется клетками остеобластической линии, а также другими типами клеток (например, эндотелиальными клетками).

Механизм действия OPG является ключевым для ингибирования костной резорбции:

• «Рецептор-ловушка» для RANKL: OPG функционирует как молекулярная «ловушка» для RANKL. Благодаря своей структуре, он обладает высоким сродством к RANKL и связывает его в свободном состоянии в межклеточном пространстве.
• Предотвращение взаимодействия RANKL с RANK: Связывая RANKL, OPG эффективно конкурирует с рецептором RANK за доступ к лиганду. Это предотвращает связывание RANKL с RANK на поверхности преостеокластов и зрелых остеокластов.
• Подавление остеокластогенеза и костной резорбции: Блокирование взаимодействия RANKL-RANK прерывает активацию сигнальных каскадов, необходимых для дифференцировки, созревания и выживания остеокластов. Таким образом, OPG ингибирует образование новых остеокластов (остеокластогенез) и снижает активность уже существующих, смещая баланс в сторону формирования костной ткани.

Динамическое равновесие RANKL/RANK/OPG

В нормальных физиологических условиях система RANKL/RANK/OPG находится в состоянии тонкого динамического равновесия. Соотношение между уровнями RANKL и OPG является критически важным фактором, определяющим степень остеокластогенеза и резорбции кости.

• Поддержание гомеостаза: Когда соотношение RANKL/OPG сбалансировано, обеспечивается взаимосвязь костной резорбции и костеобразования, что позволяет поддерживать стабильную костную массу.
• Нарушение баланса: Увеличение соотношения RANKL/OPG, вызванное повышением экспрессии RANKL или снижением уровня OPG, приводит к усилению остеокластной активности и, как следствие, к ускоренной потере костной массы. И наоборот, сдвиг в сторону увеличения OPG или уменьшения RANKL подавляет резорбцию.

Эта система является центральным регулятором костного метаболизма, а ее дисбаланс лежит в основе многих патологий скелета, что делает ее привлекательной мишенью для терапевтического воздействия.

Биологическая роль и механизм действия Остеопротегерина (OPG)

Остеопротегерин (OPG), чей уникальный механизм действия был впервые описан в конце 1990-х годов, занимает центральное место в сложной сети регуляторов костного метаболизма. Этот растворимый гликопротеин не только является ключевым игроком в поддержании здоровья скелета, но и демонстрирует плейотропные эффекты, выходящие за рамки костной ткани.

OPG играет жизненно важную роль в регулировании процесса ремоделирования костной ткани, активно предотвращая избыточное разрушение кости. Его часто называют «телохранителем кости» или «рецептором-ловушкой», что точно отражает его основную функцию.

Как и большинство гликопротеинов, OPG является растворимым белком, который синтезируется и секретируется преимущественно клетками остеобластической линии, включая остеобласты и остеоциты. Его синтез также обнаружен в других тканях, таких как сердечно-сосудистая система, почки и легкие, что намекает на его более широкие биологические функции.

Основная функция OPG заключается в связывании лиганда RANKL. Как было описано ранее, RANKL является мощным стимулятором дифференцировки и активности остеокластов. OPG, обладая высоким сродством к RANKL, перехватывает его в свободном состоянии в межклеточном пространстве, эффективно блокируя взаимодействие RANKL с его рецептором RANK, расположенным на поверхности клеток-предшественников остеокластов (преостеокластов) и зрелых остеокластов.

Это связывание предотвращает активацию критически важных сигнальных путей, которые необходимы для полноценной дифференцировки, созревания и, что не менее важно, выживания остеокластов. Без сигнала от RANKL/RANK остеокласты не могут эффективно формироваться и функционировать.

Таким образом, OPG эффективно подавляет остеокластогенез (образование остеокластов) и, как следствие, костную резорбцию. Это приводит к смещению динамического баланса ремоделирования в сторону костного образования, что способствует поддержанию или увеличению костной массы.

Нарушение баланса между OPG, RANK и RANKL имеет прямые и драматические последствия. В частности, повышение соотношения RANKL/OPG является частым спутником различных патологических состояний, которые характеризуются усилением костной резорбции и последующим разрушением кости. Например, при остеопорозе, особенно постменопаузальном, наблюдается снижение уровня OPG и/или повышение уровня RANKL, что приводит к доминированию остеокластной активности и потере костной массы.

Однако, роль OPG не ограничивается только костной тканью. Он оказывает плейотропное действие, влияя на воспаление сосудов и эндокринную функцию. Уровень OPG в сыворотке крови может служить потенциальным биомаркером, помогающим оценить риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Исследования показывают, что повышение уровня OPG ассоциируется с прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний, что указывает на его комплексное участие в системном гомеостазе и открывает новые направления для исследований и диагностических подходов. Таким образом, OPG является не только ключевым регулятором костной ткани, но и важным фактором в более широком контексте системного здоровья.

Модуляторы активности системы RANKL/RANK/OPG и общего метаболизма костной ткани

Регуляция процессов ремоделирования костной ткани — это чрезвычайно сложный и многоуровневый механизм, который находится под постоянным контролем как системных (гормональных) факторов, так и локальных сигналов, а также механических воздействий. Эти модуляторы тонко настраивают экспрессию и активность ключевых элементов системы RANKL/RANK/OPG, обеспечивая адаптацию скелета к изменяющимся потребностям организма.

Системные (гормональные) регуляторы

Гормоны играют доминирующую роль в поддержании минерального гомеостаза и регуляции костного метаболизма, воздействуя на активность остеобластов и остеокластов, а также на экспрессию OPG и RANKL.

• Паратгормон (ПТГ): Этот гормон, секретируемый околощитовидными железами, является одним из главных регуляторов кальциевого обмена. Основное действие ПТГ — повышение уровня кальция в крови. Он приводит к быстрой резорбции кости, воздействуя на остеобласты, которые в ответ увеличивают экспрессию RANKL. Это, в свою очередь, приводит к увеличению числа остеокластов (через стимуляцию их дифференцировки) и активации уже существующих, а также к снижению числа остеобластов, нарушая баланс в сторону резорбции.
• Кальцитонин: Гормон, продуцируемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы. Его основная функция — снижение уровня Ca²⁺ в крови. Кальцитонин действует как антагонист ПТГ, прямо подавляя активность остеокластов и способствуя функциональной активности остеобластов, стимулируя образование новой костной ткани.
• Кальцитриол (активная форма витамина D): 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)₂D) является ключевым регулятором метаболизма кальция и фосфора. Он способствует всасыванию кальция в кишечнике, усиливает его поступление в костную ткань и регулирует процессы образования и минерализации костного матрикса. В костной ткани кальцитриол может косвенно стимулировать резорбцию, увеличивая экспрессию RANKL в остеобластах. Кроме того, 1,25(OH)₂D непосредственно стимулирует экспрессию фактора роста фибробластов 23 (FGF23) в остеоцитах, который играет важную роль в метаболизме фосфатов и влияет на почечную экскрецию фосфатов.
• Половые гормоны (эстрогены, андрогены): Эстрогены играют критическую роль в поддержании костной массы, особенно у женщин. Они снижают скорость ремоделирования кости, подавляя активность остеокластов и способствуя их апоптозу. Также эстрогены стимулируют выработку OPG остеобластами, что уменьшает доступность RANKL для RANK. Недостаток эстрогенов после менопаузы является основной причиной постменопаузального остеопороза. Андрогены у мужчин оказывают аналогичное, хотя и менее выраженное, костесберегающее действие.
• Глюкокортикоиды: Эти гормоны (например, кортизол) могут оказывать значительное негативное влияние на костную ткань при их избытке. Глюкокортикоиды снижают скорость ремоделирования кости, индуцируя апоптоз остеобластов и остеоцитов, что приводит к уменьшению костеобразования. Одновременно они увеличивают экспрессию RANKL и уменьшают экспрессию OPG в остеобластах, смещая баланс в сторону усиленной резорбции.
• Гормон роста и тироксин: Гормон роста стимулирует как костеобразование, так и резорбцию, действуя опосредованно через инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), который является мощным анаболическим фактором для кости. Тироксин (гормон щитовидной железы) при избытке (гипертиреоз) может значительно повышать скорость ремоделирования кости, увеличивая метаболическую активность как остеобластов, так и остеокластов, что в долгосрочной перспективе может привести к потере костной массы.

Локальные факторы и цитокины

Наряду с системными гормонами, множество локальных факторов и цитокинов действуют паракринно и аутокринно в микроокружении кости, обеспечивая тонкую настройку ремоделирования.

• Провоспалительные цитокины: Интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) являются мощными модуляторами костного метаболизма. Эти цитокины, часто высвобождаемые в условиях воспаления, потенцируют резорбцию костной ткани путем повышения продукции RANKL в остеобластах и других стромальных клетках. Они также могут напрямую стимулировать остеокластогенез и увеличивать выживаемость остеокластов, играя ключевую роль в патогенезе остеопороза при ревматоидных заболеваниях или хронических воспалительных процессах.
• Простагландины: Эти липидные медиаторы, особенно простагландин E2 (ПГE2), синтезируются остеобластами и остеоцитами в ответ на механические стимулы и воспаление. ПГE2 может как стимулировать, так и ингибировать ремоделирование в зависимости от контекста, но в целом способствует образованию кости, хотя и может усиливать резорбцию через индукцию RANKL.
• Костные морфогенетические белки (КМБ) и трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β): Эти факторы роста являются мощными индукторами остеогенеза. КМБ способны инициировать дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и стимулировать синтез внеклеточного матрикса. ТФР-β, высвобождаемый из костного матрикса в процессе резорбции, привлекает медиаторов к участку повреждения, активирует синтез внеклеточного матрикса и стимулирует ангиогенез, играя важную роль в регенерации кости после переломов.

Механическая нагрузка и механотрансдукция

Кость — это уникальная ткань, способная адаптироваться к изменяющимся механическим нагрузкам. Этот процесс адаптации называется механотрансдукцией, и ключевую роль в нем играют остеоциты.

• Остеоциты как механосенсоры: Остеоциты, замурованные в костном матриксе, являются основными механосенсорами скелета. Они способны воспринимать механические стимулы (давление, сдвиг, деформацию), возникающие при движении и нагрузке на кость. Сеть канальцев, соединяющая остеоциты, позволяет им эффективно передавать сигналы.
• Механизмы передачи сигналов: В ответ на механические воздействия остеоциты выделяют различные сигнальные молекулы, такие как оксид азота (NO) и простагландины. Эти молекулы действуют паракринно, регулируя активность как остеобластов, так и остеокластов. Например, адекватные механические нагрузки стимулируют остеоциты к выработке факторов, которые способствуют костеобразованию и подавляют резорбцию.
• Роль микротрещин: Возникновение микротрещин в кости, особенно при чрезмерных нагрузках, также может стимулировать локальное ремоделирование. Остеоциты, расположенные вблизи поврежденной зоны, могут подвергаться апоптозу, что запускает каскад сигналов, привлекающих остеокласты для удаления поврежденной ткани и остеобласты для последующего восстановления.

Таким образом, метаболизм костной ткани регулируется сложной сетью взаимодействующих системных, локальных и механических факторов, которые обеспечивают ее динамическую адаптацию и поддержание структурной целостности на протяжении всей жизни организма. Нарушение любого из этих звеньев может привести к дисбалансу и развитию костных патологий.

Патофизиологические последствия нарушений системы RANKL/RANK/OPG и терапевтические стратегии

Дисбаланс в работе системы RANKL/RANK/OPG лежит в основе множества патологических состояний, затрагивающих костную ткань. Нарушение хрупкого равновесия между резорбцией и формированием кости может привести к серьезным клиническим последствиям, от системных заболеваний скелета до локальных деструктивных процессов.

Дисбаланс системы RANKL/RANK/OPG как основа патологии кости

Фундаментальное нарушение, которое лежит в основе большинства заболеваний костной ткани, протекающих с уменьшением ее массы, — это увеличение соотношения RANKL/OPG. Это может быть вызвано либо избыточной продукцией RANKL, либо недостаточным синтезом OPG, либо комбинацией обоих факторов. В любом случае, доминирование RANKL приводит к усилению остеокластогенеза и костной резорбции, что постепенно истончает кость и делает ее более хрупкой.

Исследования также выявили генетическую предрасположенность к некоторым костным заболеваниям, связанную с этой системой. Например, мутации в гене, кодирующем OPG, ассоциируются с редким наследственным заболеванием — идиопатической гиперфосфатазией, известной как ювенильная болезнь Педжета. При этом состоянии наблюдается чрезмерная, нерегулируемая активность остеокластов, что приводит к деформации костей и их повышенной хрупкости в детском возрасте.

Роль системы в развитии остеопороза

Остеопороз — это одно из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, что приводит к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов. Нарушение баланса системы RANKL/RANK/OPG является центральным звеном в его патогенезе.

Особенно ярко это проявляется при постменопаузальном остеопорозе. Снижение уровня эстрогенов после менопаузы приводит к каскаду событий:

• Снижение сывороточных уровней OPG: Эстрогены в норме стимулируют выработку OPG остеобластами. Их дефицит приводит к уменьшению синтеза OPG.
• Повышение уровней RANKL: Одновременно дефицит эстрогенов увеличивает экспрессию RANKL в остеобластах и Т-лимфоцитах.
• Увеличение соотношения RANKL/OPG: В результате этого двойного эффекта значительно возрастает соотношение RANKL/OPG. Это приводит к неконтролируемой активации остеокластов, усилению костной резорбции и быстрой потере костной массы, что критически увеличивает риск переломов, особенно позвонков, шейки бедра и дистального отдела предплечья.

Участие системы в других заболеваниях

Нарушение связывания RANKL и OPG является существенным звеном патогенеза многих других заболеваний, протекающих с усилением костной резорбции:

• Ревматоидный артрит: При хроническом воспалении суставов провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), продуцируемые синовиальными клетками и Т-лимфоцитами, стимулируют экспрессию RANKL. Это приводит к локальной деструкции суставного хряща и субхондральной кости, что характерно для заболевания.
• Пародонтит: Воспаление тканей пародонта вызывает активацию иммунных клеток, которые продуцируют RANKL, приводя к резорбции альвеолярной кости и расшатыванию зубов.
• Метастатические поражения костей при онкологических заболеваниях: Многие опухоли (например, рак молочной железы, предстательной железы, легкого) часто метастазируют в кости. Опухолевые клетки продуцируют факторы, стимулирующие остеобласты к выработке RANKL, или сами экспрессируют RANKL. Это приводит к усиленной костной резорбции, разрушению костей, что способствует развитию метастазов и прогрессированию опухоли, образуя «порочный круг».
• Множественная миелома: При этом онкогематологическом заболевании плазматические клетки костного мозга продуцируют RANKL и другие цитокины, что вызывает обширные остеолитические очаги и патологические переломы.
• Болезнь Педжета: Взрослая форма болезни Педжета, характеризующаяся локальным нарушением ремоделирования с чрезмерной, но неэффективной резорбцией и формированием, также связана с дисрегуляцией RANKL/RANK/OPG.

Терапевтические перспективы: таргетное воздействие на систему

Понимание центральной роли системы RANKL/RANK/OPG в патогенезе заболеваний костной ткани открыло широкие перспективы для разработки таргетных терапевтических стратегий.

Одной из наиболее успешных разработок является деносумаб.

• Механизм действия: Деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело к RANKL. Оно разработано для селективного и высокоспецифичного связывания с RANKL, как растворимым, так и мембраносвязанным. Связываясь с RANKL, деносумаб предотвращает его взаимодействие с рецептором RANK на поверхности преостеокластов и зрелых остеокластов.
• Результат: Блокир��вание сигнального пути RANKL-RANK приводит к подавлению дифференцировки, активации и выживаемости остеокластов. В результате значительно снижается костная резорбция, увеличивается минеральная плотность костной ткани и снижается риск переломов.
• Применение: Деносумаб успешно применяется в лечении постменопаузального остеопороза, а также при костных метастазах и множественной миеломе для предотвращения связанных с костями событий.

Разработка таких препаратов подчеркивает глубокое понимание молекулярных механизмов костного метаболизма и демонстрирует огромный потенциал таргетной терапии в борьбе с заболеваниями скелета.

Современные методы оценки состояния метаболизма костной ткани

Для эффективной диагностики, мониторинга и оценки эффективности лечения нарушений метаболизма костной ткани используется комплекс лабораторных и инструментальных методов. Эти подходы позволяют оценить как текущее состояние костного ремоделирования, так и структурные изменения в костной ткани.

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Биохимические маркеры метаболизма кости — это вещества, которые высвобождаются в кровь или мочу в процессе формирования или резорбции костной ткани. Их измерение позволяет получить представление о «скорости» и «направленности» костного ремоделирования.

Маркеры формирования кости:

Эти маркеры отражают активность остеобластов и процесс синтеза нового костного матрикса:

• Костная щелочная фосфатаза (КЩФ): Это изофермент щелочной фосфатазы, продуцируемый остеобластами. КЩФ участвует в минерализации костного матрикса. Повышение уровня КЩФ свидетельствует об усилении костеобразования.
• Остеокальцин (ОК): Неколлагеновый белок костного матрикса, синтезируемый остеобластами. Остеокальцин частично включается в матрикс, а частично высвобождается в кровоток. Его уровень напрямую коррелирует с активностью остеобластов и скоростью костеобразования.
• N-терминальный пропептид проколлагена I типа (PINP): Коллаген I типа является основным компонентом органического матрикса кости. При синтезе коллагена I типа образуются его предшественники — проколлагены. N-терминальный пропептид (PINP) отщепляется от проколлагена I типа перед его включением в матрикс и является высокочувствительным и специфичным маркером образования кости.

Маркеры резорбции кости:

Эти маркеры указывают на активность остеокластов и скорость разрушения костной ткани:

• С-телопептиды коллагена I типа (СТХ): Это фрагменты коллагена I типа, которые высвобождаются в кровоток при его деградации остеокластами. СТХ является одним из наиболее чувствительных и специфичных маркеров костной резорбции, широко используемым в клинической практике.
• N-телопептиды коллагена I типа (НТХ): Подобно СТХ, НТХ также представляют собой фрагменты коллагена I типа, высвобождающиеся при резорбции. Они также служат надежным индикатором активности остеокластов.

Оценка уровня остеопротегерина

Измерение уровня остеопротегерина (OPG) в сыворотке крови является важным инструментом для оценки состояния костного метаболизма и диагностики его нарушений.

• Диагностическое значение: Анализ на остеопротегерин может помочь в диагностике остеопороза и других заболеваний костей, связанных с нарушением баланса между разрушением и формированием костной ткани. Повышенные уровни OPG могут наблюдаться при некоторых заболеваниях, таких как почечная недостаточность, а также при сердечно-сосудистых патологиях. Сниженные уровни OPG, особенно в сочетании с повышенным RANKL, часто коррелируют с усиленной костной резорбцией и высоким риском переломов, как это наблюдается при постменопаузальном остеопорозе.
• Референсные значения: Референсные значения уровня OPG в сыворотке крови могут варьироваться в зависимости от лаборатории, используемого метода исследования и возраста пациента, но обычно находятся в диапазоне 2-8 пмоль/л у здоровых взрослых.
• Плейотропные эффекты и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Уровень OPG также используется для оценки риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Исследования показали, что OPG активно участвует в воспалении сосудов и эндокринной функции, и его повышенные уровни часто ассоциируются с развитием сердечно-сосудистых патологий, что делает его потенциальным биомаркером не только костных, но и системных заболеваний.

Инструментальные методы диагностики

Помимо лабораторных тестов, существуют высокоточные инструментальные методы для оценки структурного состояния костной ткани:

• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДХА или денситометрия): Это «золотой стандарт» для оценки минеральной плотности костной ткани (МПК). ДХА позволяет с высокой точностью измерить МПК в различных участках скелета (поясничный отдел позвоночника, шейка бедренной кости, предплечье), что является ключевым показателем для диагностики остеопороза и оценки риска переломов. Результаты выражаются в виде Т-критерия (сравнение с пиковой костной массой молодых здоровых взрослых) и Z-критерия (сравнение с возрастной нормой).
• Рентгенография: Стандартная рентгенография позволяет выявить уже существующие переломы, деформации костей и признаки выраженной остеопении или остеопороза (снижение плотности кости). Однако она не является чувствительным методом для ранней диагностики остеопороза, так как изменения становятся заметны лишь при потере более 30% костной массы.
• Компьютерная томография (КТ): КТ предоставляет более детальные изображения костной структуры, позволяя оценить степень атрофии кости, выявить скрытые переломы и провести трехмерную реконструкцию. Количественная компьютерная томография (ККТ) может использоваться для измерения объемной МПК и оценки микроархитектоники трабекулярной кости, что является более чувствительным показателем, чем ДХА, для некоторых исследований.

Всестороннее диагностическое исследование, включающее комбинацию этих методов, позволяет врачам получить полную картину состояния костной ткани, точно диагностировать нарушения ее метаболизма, прогнозировать риски и выбирать наиболее эффективные стратегии лечения.

Заключение: Интегративная роль OPG в костном и системном гомеостазе

Метаболизм костной ткани — это удивительно сложный и многоуровневый процесс, который непрерывно протекает на протяжении всей жизни организма, обеспечивая не только механическую поддержку, но и жизненно важный минеральный гомеостаз. В основе этой динамичной системы лежит тонкий баланс между разрушением старой и формированием новой кости, оркестрованный сложным взаимодействием специализированных клеток и множества регуляторных молекул.

Центральное место в этой регуляторной сети занимает трио молекул — лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), его рецептор RANK и, что особенно важно, остеопротегерин (OPG). Именно OPG выступает в роли ключевого эндогенного ингибитора костной резорбции, действуя как «рецептор-ловушка» для RANKL и тем самым предотвращая чрезмерную активацию остеокластов. Без этого молекулярного «сторожа» наш скелет был бы уязвим для постоянного разрушения, что подтверждается драматическими последствиями дисбаланса системы RANKL/RANK/OPG, наблюдаемыми при остеопорозе, ревматоидном артрите, пародонтите и онкологических заболеваниях.

Глубокое понимание механизмов действия OPG, его взаимодействия с RANKL и RANK, а также влияния системных гормонов, локальных цитокинов и механических нагрузок на эту систему, открыло новые горизонты в медицине. Разработка таких препаратов, как деносумаб, моноклонального антитела к RANKL, является ярким свидетельством того, как фундаментальные научные открытия трансформируются в эффективные терапевтические стратегии, значительно улучшающие качество жизни пациентов с заболеваниями костной ткани.

Перспективы дальнейших исследований в этой области остаются огромными. Необходим более детальный анализ плейотропных эффектов OPG, выходящих за рамки костного метаболизма. Его роль как потенциального биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний и участие в воспалительных процессах свидетельствуют о гораздо более широком системном значении. Изучение механотрансдукции, в которой остеоциты выступают как ключевые механосенсоры, также обещает новые открытия в понимании адаптации кости к нагрузкам. Не стоит ли нам глубже исследовать эти взаимосвязи для создания по-настоящему превентивных методов лечения?

Интегративное понимание роли OPG в костном и системном гомеостазе не только расширяет наши академические знания, но и прокладывает путь для разработки новых диагностических инструментов и более совершенных терапевтических подходов, способных эффективно бороться с широким спектром заболеваний, затрагивающих скелет и общее здоровье человека.

Список использованной литературы

1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. 171 с.
2. Мурадянц А.А., Правдюк Н.Г. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагоностике и лечению. // Клиницист. 2006. №3. С. 6-11.
3. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. // Consilium medicum. 2002. Т.4, №8. С. 16-21.
4. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей конечностей. Методические рекомендации. М.: Медицина, 1976. 28 с.
5. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нововго поколения лекарственных средств для лечения осеопороза. // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 3-9.
6. Шостак Н.А. Остеопороз: настоящее и будующее. // Клиницист. 2006. №3. С. 4-6.
7. Структурная организация и механизм регенерации костной ткани. URL: https://bioimplantat.ru/strukturnaya-organizaciya-i-mehanizm-regeneracii-kostnoj-tkani (дата обращения: 19.10.2025).
8. Ремоделирование костной ткани. URL: https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30567793 (дата обращения: 19.10.2025).
9. Что такое ремоделирование и как этот процесс влияет на приживление имплантов. URL: https://dr-kizim.ru/articles/chto-takoe-remodelirovanie-i-kak-etot-protsess-vliyaet-na-prizhivlenie-implantov (дата обращения: 19.10.2025).
10. Гормональная регуляция метаболизма костной ткани. URL: https://studfile.net/preview/5586617/page:19/ (дата обращения: 19.10.2025).
11. Остеопротегерин (ОПГ, Osteoprotegerin, OPG) в Вёшках — днком. URL: https://www.dnkom.ru/catalog/item/osteoprotegerin-opg-osteoprotegerin-opg-120002.html (дата обращения: 19.10.2025).
12. Что такое резорбция кости и чем она опасна? URL: https://www.korolevskayaulibka.ru/articles/chto-takoe-rezorbtsiya-kosti-i-chem-ona-opasna/ (дата обращения: 19.10.2025).
13. Резорбция кости. Что это за проблема и как ее решить? — Стоматология Roots. URL: https://roots-stoma.ru/blog/rezorbtsiya-kosti/ (дата обращения: 19.10.2025).
14. Резорбция костной ткани челюсти: что это и как ее лечить — star-smile.ru. URL: https://star-smile.ru/blog/rezorbtsiya-kostnoy-tkani-chelyusti-chto-eto-i-kak-ee-lechit/ (дата обращения: 19.10.2025).
15. Что такое резорбция кости? — Стоматологическая клиника Эстетика Москва. URL: https://estetika.clinic/chto-takoe-rezorbtsiya-kosti (дата обращения: 19.10.2025).
16. Костная ткань: строение и морфология. Зависимость костного метаболизма от питания. URL: https://studfile.net/preview/1039757/page:3/ (дата обращения: 19.10.2025).
17. Клеточно-молекулярные механизмы развития остеопороза: современные концепции и будущее направление терапии. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kletochno-molekulyarnye-mehanizmy-razvitiya-osteoporoza-sovremennye-kontseptsii-i-buduschee-napravlenie-terapii (дата обращения: 19.10.2025).
18. Лиганд-рецепторная система rank/rankl/opg и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты) — КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ligand-retseptornaya-sistema-rank-rankl-opg-i-ee-rol-pri-pervichnyh-novoobrazovaniyah-kostey-analiz-literatury-i-sobstvennye-rezultaty (дата обращения: 19.10.2025).
19. Структура костной ткани и кровообращение. URL: https://www.bonedr.ru/meditsinskie-stati/struktura-kostnoy-tkani-i-krovoobrashchenie.html (дата обращения: 19.10.2025).
20. Как растут кости — GPOH. URL: https://www.gpoh.de/ru/krov_limfo_kost/kostnaya_sistema/kak_rastut_kosti (дата обращения: 19.10.2025).
21. Строение и состав кости — урок. Биология, 9 класс. — ЯКласс. URL: https://www.yaklass.ru/p/biologiya/8-klass/oporno-dvigatelnaia-sistema-14051/kost-i-ee-soedineniia-97771/re-8e2b8c5e-8557-4148-844c-974a984406a6 (дата обращения: 19.10.2025).
22. 42. Клетки костной ткани, их строение и функции. URL: https://gigabaza.ru/doc/60205.html (дата обращения: 19.10.2025).
23. Моделирование и ремоделирование кости. URL: https://www.medcampus.ru/for-students/books/meditsinskaya-biokhimiya/chapter/11/section/3/content (дата обращения: 19.10.2025).
24. КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ — Фундаментальные исследования (научный журнал). URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=25573 (дата обращения: 19.10.2025).
25. Изменения концентрации остеопротегерина в сыворотке крови при рецидивирующем уролитиазе. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/izmeneniya-kontsentratsii-osteoprotegerina-v-syvorotke-krovi-pri-retsidiviruyuschem-urolitiaze (дата обращения: 19.10.2025).
26. Остеопротегерин (ОПГ, Osteoprotegerin, OPG) | Научный центр молекулярно-генетических исследований — Кабинет партнёра. URL: https://ncmi.ru/catalog/analizy-krovi/osteoprotegerin-opg-osteoprotegerin-opg/ (дата обращения: 19.10.2025).
27. Роль цитокиновой системы rankl-rank-opg и катепсина к в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина — КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinovoy-sistemy-rankl-rank-opg-i-katepsina-k-v-patogeneze-osteoporoza-dostizheniya-i-perspektivy-v-lechenii-zabolevaniya (дата обращения: 19.10.2025).
28. Регуляция обмена костной ткани. Характиристика гормонов, участвующие в регуляции обмена костной ткани. Баланс кальция и фосфора в организме. URL: https://studfile.net/preview/1039757/page:4/ (дата обращения: 19.10.2025).
29. СИСТЕМА RANK/RANKL/OPG ПРИ МЕТАСТАЗАХ И ПЕРВИЧНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ КОСТЕЙ — Молекулярная медицина. URL: https://www.molmed.ru/journal/molmed/2012/2/molmed-2012-2-41-47.pdf (дата обращения: 19.10.2025).
30. НОВАЯ ЦЕЛЬ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА — ИНГИБИТОР RANKL ДЕНОСУМАБ. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novaya-tsel-targetnoy-terapii-osteoporoza-ingibitor-rankl-denosumab (дата обращения: 19.10.2025).
31. ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНАЯ СИСТЕМА RANK/RANKL/OPG И ЕЕ РОЛЬ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ КОСТЕЙ (АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ) — Успехи молекулярной онкологии. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ligand-retseptornaya-sistema-rank-rankl-opg-i-ee-rol-pri-pervichnyh-novoobrazovaniyah-kostey-analiz-literatury-i-sobstvennye-rezultaty-1 (дата обращения: 19.10.2025).
32. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина — КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinovoy-sistemy-rankl-rank-opg-v-regulyatsii-mineralnogo-obmena-kostnoy-tkani (дата обращения: 19.10.2025).
33. Ремоделирование костной ткани — ломать и строить — «Биомолекула». URL: https://biomolecula.ru/articles/remodelirovanie-kostnoi-tkani-lomat-i-stroit (дата обращения: 19.10.2025).
34. Дифференциация и активация остеокластов — Health-ua. URL: https://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2011_6_orto/32.pdf (дата обращения: 19.10.2025).
35. костная ткань. URL: https://bigenc.ru/biology/text/2103503 (дата обращения: 19.10.2025).
36. Система остеопротегерин (OPG) -лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) при диабетической нейроостеоартропатии и облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей — Сахарный диабет. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sistema-osteoprotegerin-opg-ligand-retseptora-aktivatora-yadernogo-faktora-kappa-v-rankl-pri-diabeticheskoy-neyroosteoartropatii-i (дата обращения: 19.10.2025).
37. Остеопротегерин — новый маркер сердечно-сосудистых заболеваний. URL: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Osteoprotegerin_—_novyi_marker_serdechno-sosudistykh_zabolevanii/ (дата обращения: 19.10.2025).
38. Гормональная регуляция остеогенеза Osteogenesis Hormonal Regulation — Traumatology and Orthopedics of Russia. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gormonalnaya-regulyatsiya-osteogeneza-osteogenesis-hormonal-regulation (дата обращения: 19.10.2025).
39. 4.6. Скелетные соединительные ткани. Кость. URL: https://studfile.net/preview/9253408/page:3/ (дата обращения: 19.10.2025).
40. Регуляция минерального обмена и метаболизма кости. URL: https://www.compendium.com.ua/compendium/lechenie-sustavov/obmen-kaltsiya-i-fosfora-v-organizme-reguliruyushhie-gormonyi/ (дата обращения: 19.10.2025).
41. Биоматериалы — ЦИТО. URL: https://cito-priorov.ru/biomaterialy (дата обращения: 19.10.2025).
42. Костная пластика при имплантации. Нюансы и этапы остеопластики — Центр Хирургической Стоматологии. URL: https://centr-hirurgicheskoy-stomatologii.ru/uslugi/kostnaya-plastika/ (дата обращения: 19.10.2025).
43. ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/endokrinnaya-funktsiya-kostnoy-tkani (дата обращения: 19.10.2025).
44. Регенерация костной ткани: этапы, материалы и сигнальные молекулы. URL: https://bioimplantat.ru/regeneraciya-kostnoj-tkani-etapy-materialy-i-signalnye-moleku.
45. Остеопротегерин — Лабораторная Диагностика. URL: https://www.cmd-online.ru/analizy-i-tseny/osteoprotegerin/ (дата обращения: 19.10.2025).
46. РОЛЬ ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМЫ RANKL-RANK-OPG И КАТЕПСИНА К В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТЕОПОРОЗА: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinovoy-sistemy-rankl-rank-opg-i-katepsina-k-v-patogeneze-osteoporoza-dostizheniya-i-perspektivy-v-lechenii-zabolevaniya-1 (дата обращения: 19.10.2025).
47. Остеопороз: клеточно-молекулярные механизмы развития и молекулы-мишени для поиска новых средств лечения заболевания — КиберЛенинка. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osteoporoz-kletochno-molekulyarnye-mehanizmy-razvitiya-i-molekuly-misheni-dlya-poiska-novyh-sredstv-lecheniya-zabolevaniya (дата обращения: 19.10.2025).