Современные аналитические подходы к выявлению фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков: от фундаментальных принципов до инновационных технологий и регуляторных вызовов

Мировой рынок поддельных лекарств, по оценкам экспертов, достигает ошеломляющих 30 млрд долларов США, что составляет примерно 3% от общего объема фармацевтического рынка. Эта цифра не просто демонстрирует экономический ущерб; она сигнализирует о серьезной угрозе для общественного здравоохранения, подрывающей доверие к системам здравоохранения и ставящей под угрозу жизни миллионов людей по всему миру. В развивающихся странах доля фальсифицированных препаратов может достигать 25-50%, а в некоторых регионах Африки и Азии — до 30%, что делает эту проблему особенно острой для уязвимых групп населения. В России, несмотря на усилия регуляторных органов, оценки экспертов о доле фальсифицированной фармацевтической продукции варьируются от 0,3-0,4% в легальной сети до 12% с учетом нелегального оборота через интернет.

Среди всего многообразия лекарственных средств антибиотики занимают особое место в списке наиболее часто фальсифицируемых препаратов, составляя до 47% от всех выявленных случаев фальсификации. В этой группе бета-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, являются лидерами по числу подделок. Это обусловлено как их широкой распространенностью и высокой востребованностью, так и относительной сложностью их химической структуры, создающей простор для манипуляций при производстве фальсификатов, а значит, и широкое поле для преступной деятельности.

Данный реферат призван всесторонне рассмотреть современные аналитические подходы к выявлению фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков. Мы углубимся в теоретические основы фальсификации и химико-фармацевтические особенности этих жизненно важных препаратов, представим детальный обзор современных инструментальных и экспресс-методов, изучим перспективы новых технологий, таких как искусственный интеллект и машинное обучение, а также проанализируем регуляторные аспекты и существующие вызовы в системе контроля качества. Цель работы — предоставить комплексное и актуальное понимание проблемы, необходимое для студентов, магистрантов и аспирантов фармацевтических, химических и медицинских специальностей, стремящихся к углубленному изучению фармацевтической химии, аналитической химии, фармакологии и контроля качества лекарственных средств.

Теоретические основы фальсификации и специфика бета-лактамных антибиотиков

Понимание механизмов и видов фальсификации, а также глубокое знание химико-фармацевтических особенностей бета-лактамных антибиотиков являются краеугольным камнем для разработки и применения эффективных аналитических методов их выявления, ибо без этого фундаментального базиса любые попытки борьбы с подделками будут лишь поверхностными и малоэффективными.

Определение и классификация фальсифицированных лекарственных средств

В сфере фармацевтики терминология имеет критически важное значение. Фальсифицированное лекарственное средство (ФЛС) — это не просто низкокачественный продукт; это преднамеренный обман, несущий прямую угрозу здоровью и жизни. Согласно Федеральному закону РФ №61 от 12.04.10 «Об обращении лекарственных средств» и определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ФЛС – это лекарственное средство, сопровождаемое ложной информацией о его составе и (или) производителе. ВОЗ дополнительно уточняет, что фальсифицированный препарат – это «препарат, который умышленно неправильно промаркирован в отношении его подлинности и/или производителя». Международный Медицинский Конгресс расширяет это определение, указывая, что ФЛС – это средства, действительное наименование или происхождение которых намеренно скрыто, с неправомерным использованием обозначения зарегистрированного продукта, его торговой марки, упаковки и других признаков.

Фальсификация — это действия, направленные на обман получателя или потребителя с корыстной целью. В контексте лекарственных средств это может проявляться в различных формах:

1. Ассортиментная (видовая) фальсификация: Наиболее грубая форма, когда один препарат полностью заменяется другим, схожим по внешнему виду, но отличным по составу и терапевтическому действию. Например, замена дорогого антибиотика более дешевым, не обладающим нужным спектром действия.
2. Качественная фальсификация:
   • Полное отсутствие действующего вещества: Препарат представляет собой «пустышку», содержащую только наполнители.
   • Недостаточное содержание действующего вещества: Дозировка активного компонента существенно занижена, что приводит к неэффективности лечения и способствует развитию резистентности, особенно в случае антибиотиков.
   • Замена действующего вещества: Вместо заявленного активного компонента используется другое вещество, которое может быть менее эффективным, токсичным или вовсе индифферентным. Например, в фальсифицированных бета-лактамах вместо дорогого антибиотика может быть обнаружен дешевый анальгетик.
   • Наличие посторонних, в том числе опасных, примесей: В состав вводятся токсичные вещества или продукты деградации, возникающие из-за нарушения технологии производства или хранения.
3. Количественная фальсификация: Изменение дозировки действующего вещества. В отличие от качественной, здесь активное вещество присутствует, но его количество не соответствует заявленному, что может привести как к отсутствию терапевтического эффекта (недостаток), так и к побочным реакциям (избыток).
4. Информационная фальсификация:
   • Ложная информация о производителе: Указание на упаковке фиктивного или другого производителя.
   • «Омоложение» лекарств: Изменение срока годности, когда препарат с истекшим сроком годности помещается в новую упаковку с указанием более длительного периода пригодности.
5. «Препараты-копии»: Наиболее распространенная категория фальсификатов на российском рынке, имитирующие оригинальные препараты по внешнему виду, но не всегда соответствующие им по качеству и составу.

Важно отличать фальсифицированные лекарственные средства от контрафактных. Контрафактное лекарственное средство – это препарат, находящийся в обороте с нарушением гражданского законодательства, касающегося прав интеллектуальной собственности (например, использование чужой торговой марки без разрешения). Контрафактный препарат может быть нормальным по качеству и составу, но его производство и распространение являются незаконными. Однако часто фальсификат является одновременно и контрафактом, что усугубляет проблему, затрудняя правовое регулирование.

Химико-фармацевтические особенности бета-лактамных антибиотиков

Бета-лактамные антибиотики (β-лактамы) — это обширная и клинически значимая группа антибактериальных препаратов, объединенная наличием в их молекулярной структуре характерного четырехчленного β-лактамного кольца. Это кольцо является ключевым элементом, ответственным за их антибактериальную активность. К данной группе относятся четыре основных класса:

• Пенициллины: Одни из старейших антибиотиков, открытые Александром Флемингом. Обладают относительно узким спектром действия, хотя существуют полусинтетические пенициллины с расширенным спектром.
• Цефалоспорины: Более широкого спектра действия, чем пенициллины, и обычно более устойчивы к β-лактамазам. Различают пять поколений цефалоспоринов.
• Карбапенемы: Антибиотики очень широкого спектра действия, часто используемые для лечения тяжелых инфекций, устойчивых к другим β-лактамам.
• Монобактамы: Отличаются от других классов тем, что имеют только одно β-лактамное кольцо, без слитых колец. Представителем является азтреонам.

Механизм действия β-лактамов универсален и основан на нарушении синтеза клеточной стенки бактерий. Их химическая структура имитирует D-аланил-D-аланин — субстрат транспептидаз, известных также как пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Эти ферменты отвечают за образование поперечных связей в пептидогликане, который является основным компонентом клеточной стенки бактерий. β-лактамы образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы, необратимо ингибируя ее. Этот процесс происходит на третьем этапе синтеза клеточной стенки, нарушая ее формирование и приводя к осмотической нестабильности и лизису бактериальной клетки.

Резистентность и β-лактамазы: Главным механизмом развития резистентности бактерий к β-лактамам является продукция β-лактамаз — ферментов, способных гидролизовать β-лактамное кольцо, тем самым инактивируя антибиотик. Это ферментативное разрушение делает препарат неэффективным.

Ингибиторы β-лактамаз: Для преодоления этой резистентности были разработаны ингибиторы β-лактамаз (например, клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Эти вещества сами по себе не обладают выраженной антибактериальной активностью, но необратимо связываются с β-лактамазами, защищая β-лактамный антибиотик от разрушения и потенцируя его действие. Например, комбинация амоксициллин + клавулановая кислота.

Устойчивость к фальсификации:

• Химическая нестабильность: β-лактамное кольцо относительно нестабильно, особенно к действию кислот, щелочей и ферментов. Это делает препараты чувствительными к условиям хранения и производства, что может быть использовано фальсификаторами для создания «некачественных» продуктов.
• Специфическая структура: Высокая специфичность β-лактамного кольца и боковых цепей определяет их антибактериальную активность. Любые изменения в этой структуре (например, замена действующего вещества на другое, менее активное или неактивное) легко выявляются современными аналитическими методами, но, с другой стороны, фальсификаторы могут пытаться имитировать именно ключевые структурные фрагменты.
• Чувствительность к примесям: Присутствие посторонних примесей, продуктов деградации или других веществ может влиять на эффективность и безопасность β-лактамов.

Понимание этих особенностей крайне важно для аналитика. Нестабильность β-лактамного кольца требует определенных условий пробоподготовки и анализа. Знание типичных продуктов деградации позволяет целенаправленно искать их в образцах. А наличие ингибиторов β-лактамаз в составе комбинированных препаратов усложняет анализ, требуя методов, способных разделять и количественно определять оба компонента.

Масштабы проблемы фальсификации бета-лактамных антибиотиков

Проблема фальсификации лекарственных средств является глобальной угрозой для здравоохранения, и ее масштабы продолжают расти. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), мировой рынок поддельных лекарств достигает 30 млрд долларов США, составляя около 3% от общего объема фармацевтического рынка. Однако эти цифры могут быть значительно выше в развивающихся странах, где, по данным ВОЗ, от 2% до 80% лекарственных средств на рынке могут быть фальсифицированными, а в некоторых регионах Африки и Азии этот показатель достигает 30%. С 2013 года ВОЗ получила более 1500 сообщений о некондиционной или фальсифицированной продукции, что свидетельствует о системности и распространенности проблемы.

Особую тревогу вызывает тот факт, что антибиотики являются одними из наиболее часто фальсифицируемых препаратов. По данным различных исследований, до 47% всех случаев фальсификации приходится именно на эту группу. Среди них, бета-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, цефалексин и ампициллин, являются лидерами по числу подделок. Например, амоксициллин признан самым часто подделываемым препаратом в мире.

Почему бета-лактамы так часто становятся объектом фальсификации?

1. Высокая востребованность и широкий спрос: Антибиотики – это одни из самых назначаемых лекарственных средств. Их потребление велико как в развитых, так и в развивающихся странах, что создает огромный рынок для недобросовестных производителей.
2. Длительность курсов лечения: Многие антибактериальные курсы длятся от нескольких дней до нескольких недель, что увеличивает объемы потребления и, соответственно, привлекательность для фальсификаторов.
3. Сложность химической структуры и производства: Производство качественных бета-лактамных антибиотиков требует соблюдения строгих технологических процессов и контроля качества. Фальсификаторы часто экономят на сырье, оборудовании и квалификации персонала, что приводит к появлению некачественных или полностью имитирующих препаратов.
4. Низкая осведомленность потребителей: Обычный потребитель не может на глаз отличить настоящий антибиотик от подделки, особенно если упаковка и внешний вид таблеток или капсул имитируют оригинал. Отсутствие немедленных острых побочных эффектов при приеме «пустышки» может отсрочить выявление фальсификации.
5. Последствия фальсификации антибиотиков: Прием фальсифицированных антибиотиков может привести к тяжелым последствиям:
   • Неэффективность лечения: Если препарат не содержит действующего вещества или его количество занижено, инфекция не будет вылечена, что может привести к осложнениям и даже летальному исходу.
   • Развитие антибиотикорезистентности: Субнормальные дозы антибиотика создают идеальные условия для развития устойчивых штаммов бактерий, что является глобальной проблемой здравоохранения.
   • Токсические реакции: Присутствие посторонних или токсичных веществ в фальсификате может вызвать серьезные побочные эффекты и отравления.

В России ситуация с фальсифицированными лекарствами также неоднозначна. По официальным данным Росздравнадзора, доля фальсификата в легальной аптечной сети достаточно низка, составляя 0,3-0,4% от объема легально продаваемых лекарств. Например, в 2017 году было выявлено всего 6 серий фальсифицированных препаратов при выпуске около 270 тысяч серий в гражданский оборот. Однако эти цифры не учитывают нелегальный оборот, особенно через интернет, где, по оценкам экспертов и Генпрокуратуры, доля фальсифицированной фармацевтической продукции может достигать 12%. Анкетирование работников аптек Смоленской области показало, что 22,5% провизоров и фармацевтов сталкивались с фальсифицированными лекарствами в своей практике, что указывает на скрытый характер проблемы.

Эти данные подчеркивают острую необходимость в постоянном совершенствовании аналитических методов для выявления фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков на всех этапах их оборота.

Современные инструментальные методы выявления фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков

Выявление фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков требует применения широкого спектра высокочувствительных и специфичных инструментальных методов. Эти методы позволяют не только подтвердить подлинность действующего вещества, но и количественно определить его содержание, обнаружить посторонние примеси, а также идентифицировать продукты деградации, свидетельствующие о нарушении технологии производства или хранения.

Хроматографические методы (ВЭЖХ, ГХ-МС)

Хроматографические методы являются краеугольным камнем аналитической химии в фармацевтической индустрии благодаря их превосходной способности разделять сложные смеси компонентов.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

Принцип: ВЭЖХ основана на разделении компонентов смеси, растворенных в подвижной фазе, при их прохождении через стационарную фазу (колонка), заполненную сорбентом. Разделение происходит за счет различий в их взаимодействии с обеими фазами. Детектирование обычно осуществляется с помощью УФ-детекторов, но также используются диодно-матричные детекторы (ДМД), масс-спектрометрические детекторы (МС) или электрохимические детекторы.

Применение для бета-лактамов:

• Идентификация действующего вещества: Сравнение времен удерживания и УФ-спектров анализируемых компонентов с эталонными образцами позволяет подтвердить наличие или отсутствие заявленного антибиотика. Примером может служить определение амоксициллина: его пик на хроматограмме должен соответствовать времени удерживания и спектральным характеристикам стандартного образца.
• Количественное определение: По площади или высоте пика на хроматограмме можно точно определить концентрацию действующего вещества, что критически важно для выявления количественной фальсификации (заниженное или завышенное содержание).
• Обнаружение примесей и продуктов деградации: ВЭЖХ позволяет разделять активное вещество от сопутствующих примесей, включая продукты деградации β-лактамного кольца (например, пенициллоевые кислоты), которые могут указывать на несоблюдение условий хранения, истекший срок годности или некачественное производство. Использование ДМД позволяет получать спектры каждого пика, что способствует идентификации неизвестных при��есей.
• Обнаружение подмены действующего вещества: Если вместо заявленного бета-лактама присутствует другое вещество, ВЭЖХ легко это обнаружит, поскольку время удерживания и спектральные характеристики будут отличаться от ожидаемых.
• Анализ комбинированных препаратов: ВЭЖХ незаменима для одновременного количественного определения бета-лактамного антибиотика и ингибитора β-лактамаз (например, амоксициллина и клавулановой кислоты), что позволяет выявить фальсификацию одного из компонентов.

Преимущества: Высокая чувствительность, превосходная разрешающая способность, возможность количественного анализа, применимость к термолабильным соединениям (что важно для многих бета-лактамов), легкость автоматизации.
Ограничения: Требует тщательной подготовки образцов, относительно высокая стоимость оборудования и реагентов, необходимость в высококвалифицированном персонале.

Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС)

Принцип: ГХ-МС представляет собой мощный гибридный метод, сочетающий высокую разделительную способность газовой хроматографии с идентификационными возможностями масс-спектрометрии. Компоненты смеси сначала разделяются в газовом хроматографе, а затем последовательно поступают в масс-спектрометр, который ионизирует их, разделяет по отношению массы к заряду (m/z) и регистрирует их масс-спектры.

Применение для бета-лактамов:

• Непрямое применение: Большинство бета-лактамных антибиотиков являются термолабильными и нелетучими соединениями, что делает их прямое анализ методом ГХ-МС затруднительным. Однако, ГХ-МС активно используется для анализа продуктов деградации бета-лактамов, которые могут быть более летучими или могут быть дериватизированы.
• Обнаружение органических примесей: Метод эффективен для идентификации летучих и полулетучих органических примесей, растворителей, продуктов синтеза или побочных продуктов деградации, которые могут быть индикаторами фальсификации или нарушения технологии.
• Идентификация компонентов, не являющихся бета-лактамами: Если фальсификаторы заменили антибиотик на совершенно другое, более летучее вещество, ГХ-МС может быстро его идентифицировать по масс-спектру, сравнивая его с библиотеками спектров.
• Анализ вспомогательных веществ: Иногда фальсификаторы используют некачественные вспомогательные вещества (наполнители, связующие), которые могут содержать летучие примеси, обнаруживаемые ГХ-МС.

Преимущества: Исключительная чувствительность и специфичность идентификации, возможность работы с большими библиотеками масс-спектров для быстрого опознавания неизвестных веществ.
Ограничения: Неприменим для прямого анализа большинства бета-лактамов без предварительной дериватизации из-за их термолабильности, относительно высокая стоимость оборудования.

Сравнение чувствительности и специфичности:

• ВЭЖХ обладает высокой чувствительностью для количественного определения и хорошей специфичностью при использовании селективных детекторов (например, ДМД или МС). Она является «рабочей лошадкой» для рутинного контроля качества бета-лактамов.
• ГХ-МС предлагает непревзойденную специфичность идентификации благодаря уникальным масс-спектрам. Хотя ее прямое применение для самих бета-лактамов ограничено, она критически важна для обнаружения широкого спектра органических примесей и идентификации веществ, не относящихся к целевому препарату.

В целом, хроматографические методы, особенно ВЭЖХ в сочетании с различными детекторами (УФ, ДМД, МС), являются незаменимыми инструментами в арсенале аналитика для борьбы с фальсификацией бета-лактамных антибиотиков.

Спектроскопические методы (ИК-Фурье, ЯМР, УФ/Вид)

Спектроскопические методы предоставляют уникальную информацию о химической структуре, функциональных группах и концентрации веществ, играя ключевую роль в выявлении фальсификатов.

Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием (ИК-Фурье)

Принцип: ИК-Фурье спектроскопия основана на взаимодействии инфракрасного излучения с молекулой. Каждая химическая связь в молекуле имеет уникальные колебательные и вращательные движения, которые поглощают ИК-излучение на определенных частотах. Полученный спектр представляет собой «отпечаток пальца» молекулы, уникальный для каждого соединения. Использование преобразования Фурье позволяет значительно увеличить скорость и чувствительность метода.

Применение для бета-лактамов:

• Подтверждение подлинности: ИК-спектр фальсифицированного препарата сравнивается со спектром эталонного образца. Полное совпадение спектров подтверждает подлинность химической структуры действующего вещества. Любые расхождения (появление новых пиков, исчезновение характерных, смещение полос) могут указывать на замену действующего вещества, наличие посторонних примесей или изменения в структуре.
• Идентификация β-лактамного кольца: Наличие характерных полос поглощения для β-лактамного кольца (например, интенсивная полоса валентных колебаний карбонильной группы при 1770-1730 см^-1) является прямым доказательством присутствия антибиотика данной группы. Отсутствие или ослабление этой полосы может указывать на деградацию или отсутствие β-лактама.
• Обнаружение замен и примесей: Если вместо бета-лактама в препарате находится другое вещество (например, крахмал, мел, другой неактивный наполнитель), его ИК-спектр будет существенно отличаться от эталонного. Метод также позволяет идентифицировать крупные органические примеси.

Преимущества: Быстрота анализа (несколько секунд), минимальная пробоподготовка, высокая специфичность, неразрушающий контроль (в некоторых вариантах), возможность анализа твердых, жидких и газообразных образцов.
Ограничения: Менее чувствителен к низким концентрациям примесей по сравнению с хроматографией, требует чистого образца для точной идентификации.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)

Принцип: ЯМР спектроскопия — это один из наиболее мощных методов для определения полной химической структуры органических соединений. Он основан на поглощении радиочастотного излучения ядрами атомов (чаще всего ¹H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁹F, ³¹P), находящимися в сильном магнитном поле. Энергия поглощения зависит от химического окружения ядра, что позволяет получать детальную информацию о связях, функциональных группах и пространственном расположении атомов в молекуле.

Применение для бета-лактамов:

• Полный структурный анализ: ЯМР незаменим для подтверждения или опровержения подлинности сложной химической структуры бета-лактамных антибиотиков. Он позволяет детально охарактеризовать β-лактамное кольцо, боковые цепи, конфигурацию стереоцентров.
• Идентификация неизвестных компонентов: Если в фальсификате обнаружено неизвестное вещество, ЯМР-спектроскопия позволяет установить его точную химическую структуру, что является критически важным для понимания природы фальсификации.
• Выявление структурных изменений: ЯМР способен выявить тонкие структурные изменения, такие как изомеризация, частичная деградация или модификация боковых цепей, которые могут быть неочевидны при использовании других методов.
• Количественное определение (количественная ЯМР — кЯМР): Хотя традиционно ЯМР используется для структурного анализа, кЯМР позволяет точно определять концентрацию веществ без использования внешних стандартов, что делает ее перспективным инструментом для выявления количественной фальсификации.

Преимущества: Превосходная разрешающая способность, возможность полного структурного анализа, высокая специфичность, неразрушающий контроль.
Ограничения: Очень высокая стоимость оборудования, длительное время анализа, требует высококвалифицированного персонала, относительно низкая чувствительность по сравнению с масс-спектрометрией для обнаружения следовых количеств примесей, обычно требует достаточно чистых образцов.

УФ/Видимая спектроскопия

Принцип: УФ/Видимая спектроскопия измеряет поглощение или пропускание света в ультрафиолетовой (190-400 нм) и видимой (400-800 нм) областях спектра. Молекулы с хромофорными группами (ненасыщенные связи, ароматические кольца) поглощают УФ/Видимый свет на определенных длинах волн. Интенсивность поглощения прямо пропорциональна концентрации вещества (Закон Бугера-Ламберта-Бера).

Применение для бета-лактамов:

• Количественное определение: Многие бета-лактамные антибиотики (особенно с ароматическими или гетероциклическими боковыми цепями) поглощают в УФ-области. Это позволяет быстро и экономично определять их концентрацию в растворах. Сравнение полученной концентрации с заявленной помогает выявить количественную фальсификацию.
• Идентификация: Сравнение максимумов поглощения и формы УФ-спектра с эталонным спектром может служить подтверждением подлинности вещества.
• Обнаружение примесей: Изменения в УФ-спектре (появление новых максимумов, изменение соотношения интенсивностей) могут указывать на присутствие примесей, обладающих УФ-активностью.

Преимущества: Простота, невысокая стоимость оборудования, быстрота анализа, применимость для рутинного контроля качества.
Ограничения: Низкая специфичность (многие вещества поглощают в УФ-области, что затрудняет анализ сложных смесей), невозможность структурной идентификации без дополнительных методов, наличие интерферирующих веществ может искажать результаты.

Сочетание этих спектроскопических методов позволяет получить всестороннюю информацию о фальсифицированном образце: от быстрой качественной и количественной оценки с помощью УФ/Вид спектроскопии, через детальную идентификацию функциональных групп с ИК-Фурье, до полного и недвусмысленного установления химической структуры посредством ЯМР.

Электрохимические методы и капиллярный электрофорез

Помимо хроматографических и спектроскопических методов, в анализе фальсифицированных бета-лактамных антибиотиков все шире применяются электрохимические подходы и капиллярный электрофорез. Эти методы предлагают альтернативные и часто комплементарные возможности для обнаружения фальсификатов.

Электрохимические методы (полярография, вольтамперометрия)

Принцип: Электрохимические методы основаны на изучении зависимости тока или потенциала от концентрации анализируемого вещества при его окислении или восстановлении на поверхности электрода. Эти процессы зависят от химической структуры молекулы, что позволяет проводить как качественный, так и количественный анализ.

• Полярография: Использует капельный ртутный электрод и измеряет ток в зависимости от приложенного потенциала. Получаемые полярографические волны характерны для каждого вещества.
• Вольтамперометрия: Более широкая группа методов, использующих различные типы электродов (например, стеклоуглеродный, платиновый) и режимы сканирования потенциала (линейный, дифференциально-импульсный, квадратно-волновой). Дифференциально-импульсная вольтамперометрия (ДИВ) и квадратно-волновая вольтамперометрия (КВВ) обладают высокой чувствительностью.

Применение для бета-лактамов:

• Количественное определение: Многие бета-лактамные антибиотики, особенно с ненасыщенными связями или гетероциклическими фрагментами, подвергаются электрохимическим превращениям. Это позволяет точно измерять их концентрацию в фармацевтических формах и биологических жидкостях. Метод подходит для выявления количественной фальсификации.
• Обнаружение примесей и продуктов деградации: Продукты деградации бета-лактамов или другие примеси могут иметь собственные электрохимические характеристики, что позволяет их обнаруживать и даже количественно определять. Например, продукты гидролиза β-лактамного кольца могут быть электрохимически активны.
• Экспресс-анализ: В некоторых случаях электрохимические сенсоры могут быть адаптированы для быстрого скрининга, обеспечивая оперативное получение результатов.
• Анализ в сложных матрицах: Электрохимические методы могут быть применимы для анализа в сложных фармацевтических матрицах без необходимости полной очистки образца.

Преимущества: Высокая чувствительность (до наномолярных концентраций), относительно невысокая стоимость оборудования, возможность миниатюризации, возможность анализа в непрозрачных средах.
Ограничения: Требует электроактивных соединений, чувствительность к интерференции со стороны других электроактивных компонентов, необходимость контроля pH и ионной силы раствора.

Капиллярный электрофорез (КЭ)

Принцип: Капиллярный электрофорез — это мощный разделительный метод, основанный на движении заряженных частиц (ионов, молекул) в электрическом поле внутри тонкого капилляра, заполненного электролитом. Разделение происходит за счет различий в электрофоретической подвижности и электроосмотическом потоке, которые зависят от заряда, размера и формы молекул.

Применение для бета-лактамов:

• Разделение и идентификация: КЭ обладает высокой разделительной способностью и позволяет эффективно разделять близкие по структуре бета-лактамные антибиотики, их изомеры, примеси и продукты деградации. Сравнение времен миграции с эталонными образцами подтверждает подлинность.
• Количественное определение: По площади пиков на электрофореграмме можно точно определить концентрацию каждого компонента, что позволяет выявлять количественную фальсификацию и контролировать чистоту препаратов.
• Анализ энантиомеров: Некоторые бета-лактамы являются хиральными соединениями. КЭ с использованием хиральных добавок позволяет разделять энантиомеры, что важно для контроля качества, так как только один энантиомер обычно обладает терапевтической активностью. Фальсификаты могут содержать рацематы или неправильные энантиомеры.
• Анализ сложных смесей: КЭ эффективен для анализа многокомпонентных лекарственных форм, включая комбинированные препараты, содержащие несколько антибиотиков и ингибиторов β-лактамаз.

Преимущества: Высокая эффективность разделения, минимальный расход пробы и реагентов, короткое время анализа, возможность работы с водными растворами, хорошая воспроизводимость, относительно невысокая стоимость оборудования по сравнению с ВЭЖХ-МС.
Ограничения: Менее чувствителен, чем ВЭЖХ-МС для некоторых соединений, требует тщательной подготовки образцов и оптимизации условий разделения.

Электрохимические методы и капиллярный электрофорез, хотя и менее распространены для рутинного контроля бета-лактамов, чем ВЭЖХ, предоставляют ценные дополнительные возможности для анализа, особенно при поиске специфических примесей, продуктов деградации или в условиях, где требуется высокая чувствительность и экономичность. Их комбинация с другими инструментальными методами значительно усиливает аналитический арсенал в борьбе с фальсификацией лекарственных препаратов.

Экспресс-методы и новые технологии в борьбе с фальсификацией

Борьба с фальсификацией лекарственных средств требует не только высокоточных лабораторных методов, но и оперативных решений для скрининга на местах, а также внедрения передовых технологий, способных обрабатывать огромные объемы данных и прогнозировать угрозы.

Портативные аналитические приборы и скрининговые тесты

Оперативное выявление фальсификатов непосредственно на таможне, в аптеках или на складах является критически важным для предотвращения их попадания в цепочку поставок. Для этих целей разработаны и активно применяются портативные аналитические приборы и простые скрининговые тест-системы.

Портативные спектрометры

• Портативные спектрометры ближнего ИК-диапазона (БИК):
  • Принцип: Основан на поглощении излучения в ближнем инфракрасном диапазоне (780-2500 нм) молекулами, содержащими связи C-H, O-H, N-H. БИК-спектры зависят от химического состава и физических свойств образца.
  • Применение: Идеальны для быстрого скрининга сырья и готовых лекарственных форм. Путем сравнения БИК-спектра образца со спектрами эталонных препаратов из базы данных можно оперативно подтвердить подлинность или выявить отклонения. Используются для идентификации действующего вещества, основных вспомогательных веществ и определения концентрации активного ингредиента.
  • Преимущества: Неразрушающий анализ, отсутствие пробоподготовки (анализ непосредственно через упаковку), высокая скорость (секунды), простота использования, портативность.
  • Ограничения: Менее специфичны, чем ИК-Фурье, чувствительность к влажности и размеру частиц, требуют создания обширных калибровочных моделей для количественного анализа.
• Портативные Рамановские спектрометры:
  • Принцип: Основан на неупругом рассеянии света молекулами (эффект Рамана). Каждое вещество дает уникальный Рамановский спектр, являющийся «молекулярным отпечатком пальца».
  • Применение: Используются для идентификации действующего вещества и вспомогательных компонентов в твердых и жидких фармацевтических формах. Позволяют быстро подтвердить подлинность или обнаружить замену компонентов. Особенно эффективны для анализа через прозрачные упаковки.
  • Преимущества: Высокая специфичность (сравнимо с ИК-Фурье), неразрушающий, не требует пробоподготовки, высокая скорость, портативность, нечувствительны к водной среде (что важно для многих биосистем).
  • Ограничения: Чувствительность к флуоресценции (которая может маскировать Рамановский сигнал), меньшая чувствительность к некоторым функциональным группам по сравнению с ИК.

Химические тест-системы (колориметрические, иммунохроматографические)

• Принцип: Эти системы основаны на простых химических реакциях, приводящих к изменению цвета, или на иммунохимических реакциях, использующих антитела для обнаружения специфических молекул.
• Применение: Предназначены для быстрого качественного определения наличия или отсутствия действующего вещества. Например, для бета-лактамов могут быть разработаны тесты, реагирующие на β-лактамное кольцо или его продукты гидролиза. Иммунохроматографические тесты могут использовать антитела, специфичные к определенному антибиотику.
• Преимущества: Чрезвычайная простота использования, низкая стоимость, отсутствие необходимости в специализированном оборудовании, портативность.
• Ограничения: Низкая специфичность (могут давать ложноположительные или ложноотрицательные результаты), обычно не позволяют проводить количественный анализ, пригодны только для первичного скрининга.

Для фармацевтических форм бета-лактамов эти экспресс-методы служат первой линией защиты, позволяя быстро отсеивать подозрительные образцы, которые затем отправляются на более детальный лабораторный анализ. В конце концов, разве не в этом заключается ключевая ценность оперативного контроля?

Применение искусственного интеллекта и машинного обучения

Эра больших данных и вычислительных мощностей открывает новые горизонты в борьбе с фальсификацией лекарственных средств. Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (МО) становятся мощными инструментами для анализа сложных аналитических данных.

• Анализ спектральных и хроматографических данных: ИИ-алгоритмы могут быть обучены для распознавания тонких аномалий в ВЭЖХ-хроматограммах, ИК- или ЯМР-спектрах, которые могут указывать на наличие фальсификата. Это включает обнаружение незначительных примесей, изменение соотношения пиков или сдвиг спектральных характеристик, которые могут быть незаметны для человеческого глаза.
• Создание интеллектуальных систем поддержки принятия решений: ИИ может интегрировать данные из различных источников: результаты анализов, данные о поставщиках, информацию о предыдущих случаях фальсификации, погодные условия (влияющие на стабильность препаратов) и даже геополитические факторы. На основе этого анализа система может выявлять паттерны, прогнозировать риски фальсификации для конкретных препаратов или регионов и предлагать оптимальные стратегии контроля.
• Идентификация неизвестных веществ: Методы МО, такие как глубокие нейронные сети, могут быть обучены на огромных базах данных химических структур и их аналитических характеристик. Это позволяет им с высокой точностью идентифицировать неизвестные компоненты в фальсификатах, даже если они не представлены в стандартных библиотеках.
• Оптимизация аналитических методов: ИИ может использоваться для оптимизации условий хроматографического разделения или спектроскопических измерений, позволяя добиться максимальной чувствительности и специфичности для конкретного типа фальсификации.

Преимущества: Высокая скорость обработки данных, способность выявлять скрытые закономерности, повышение точности и объективности анализа, снижение человеческого фактора, возможность прогнозирования.
Ограничения: Требуется большой объем качественных данных для обучения моделей, «черный ящик» некоторых алгоритмов МО затрудняет интерпретацию, необходимость в высококвалифицированных специалистах для разработки и поддержки систем.

Передовые спектроскопические и биоаналитические техники

Постоянное развитие аналитических технологий ведет к появлению новых методов, способных предложить беспрецедентную чувствительность и специфичность.

• Масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS) и тандемная масс-спектрометрия (MS/MS):
  • Принцип: HRMS позволяет определять массу молекул с очень высокой точностью (до 4-5 знаков после запятой), что позволяет однозначно установить элементный состав соединения. MS/MS (или MSⁿ) позволяет фрагментировать ионы и получать информацию о структуре молекулы. Часто комбинируется с ВЭЖХ (ВЭЖХ-ВРМС).
  • Применение: Идеально подходит для идентификации и количественного определения бета-лактамов, их метаболитов, продуктов деградации и неизвестных примесей даже в очень низких концентрациях. Высокая разрешающая способность позволяет различать соединения с одинаковой номинальной массой, но разным точным составом.
  • Преимущества: Исключительная чувствительность, высокая специфичность, возможность структурной идентификации.
• Терагерцовая спектроскопия:
  • Принцип: Использует электромагнитное излучение в терагерцовом диапазоне (0,1-10 ТГц). Это излучение проникает через многие фармацевтические материалы (упаковка, наполнители), но поглощается и рассеивается активными фармацевтическими ингредиентами (API) и вспомогательными веществами.
  • Применение: Потенциал для неинвазивного, неразрушающего анализа готовых лекарственных форм. Позволяет не только идентифицировать активное вещество, но и определять его кристаллическую форму (полиморфизм), что важно для биодоступности и может быть изменено при фальсификации.
  • Преимущества: Высокая проникающая способность, неразрушающий контроль, чувствительность к полиморфным модификациям.
• Биосенсоры и иммуноаналитические методы:
  • Принцип: Биосенсоры используют биологический элемент (например, фермент, антитело, рецептор) в сочетании с физико-химическим преобразователем для обнаружения специфических аналитов. Иммуноаналитические методы (например, ИФА, ELIZA) основаны на реакции антиген-антитело.
  • Применение: Разрабатываются биосенсоры, специфичные к β-лактамному кольцу или к конкретным бета-лактамам. Например, сенсоры на основе β-лактамаз могут регистрировать гидролиз антибиотика, а сенсоры на основе ПСБ могут связываться с β-лактамами, меняя электрохимический или оптический сигнал.
  • Преимущества: Высокая специфичность, потенциал для высокой чувствительности, возможность миниатюризации и создания портативных устройств, быстрота анализа.
  • Ограничения: Чувствительность к интерференциям, стабильность биологического элемента, необходимость специфических реагентов.

Интеграция этих передовых методов с ИИ и МО создает мощный синергетический эффект, позволяя не только обнаруживать известные виды фальсификации, но и прогнозировать и выявлять совершенно новые, изощренные подделки.

Регуляторные аспекты и вызовы в системе контроля качества

Эффективная борьба с фальсификацией лекарственных средств невозможна без четкой нормативно-правовой базы, строгих стандартов контроля качества и активного международного сотрудничества. Однако даже при наличии всех этих элементов система сталкивается с многочисленными вызовами и ограничениями.

Роль регуляторных органов и международное сотрудничество

Регуляторные органы играют центральную роль в обеспечении качества и безопасности лекарственных средств, формируя законодательную базу и контролируя ее исполнение.

Нормативно-правовая база

• Российская Федерация:
  • Федеральный закон №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств»: Является основным документом, регулирующим весь жизненный цикл лекарств – от разработки до вывода из оборота. Он содержит определения фальсифицированных, недоброкачественных и контрафактных лекарственных средств, а также устанавливает меры ответственности и механизмы контроля. Росздравнадзор является ключевым органом, осуществляющим государственный контроль за обращением лекарственных средств.
  • Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ): Устанавливает обязательные общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС) для лекарственных средств, определяющие требования к их качеству, методы анализа и испытаний. Для бета-лактамных антибиотиков ГФ РФ содержит детальные методики для идентификации, количественного определения и контроля примесей.
• Международные и региональные регуляторные органы:
  • Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ): Разрабатывает глобальные стратегии и рекомендации по борьбе с фальсификацией лекарственных средств, стандарты качества, инициирует международные проекты (например, MedNet) для обмена информацией и координации действий. Ее определение фальсифицированных препаратов является общепринятым.
  • European Medicines Agency (EMA): Регулирует оборот лекарственных средств в Европейском Союзе. Устанавливает строгие требования к качеству, производству (GMP), распределению (GDP) и фармаконадзору. Взаимодействует с национальными регуляторами стран-членов ЕС в борьбе с фальсификацией.
  • United States Food and Drug Administration (FDA): Осуществляет контроль за безопасностью и эффективностью лекарственных средств в США. Внедряет передовые технологии для выявления фальсификатов, активно участвует в международном сотрудничестве.
  • Фармакопеи (European Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia): Эти фармакопеи, наряду с ГФ РФ, устанавливают международные стандарты качества и аналитические методы, которые признаются и используются фармацевтическими компаниями и регуляторными органами по всему миру. Они являются фундаментом для разработки и валидации методов выявления фальсификатов.

Международное сотрудничество и обмен информацией

Борьба с фальсификацией — это глобальная проблема, требующая скоординированных действий.

• Обмен информацией: Международные организации и национальные регуляторы обмениваются данными о выявленных фальсификатах, методах их обнаружения и маршрутах распространения. Это позволяет оперативно реагировать на угрозы и разрабатывать превентивные меры.
• Гармонизация стандартов: Процесс гармонизации фармакопейных стандартов и требований к контролю качества способствует унификации подходов и облегчает международное взаимодействие.
• Совместные операции: Проведение международных операций, направленных на пресечение каналов поставки фальсифицированных лекарств, показывает эффективность коллективных усилий.

Вызовы и ограничения современных аналитических подходов

Несмотря на значительный прогресс в развитии аналитических методов, борьба с фальсификацией остается сложной задачей из-за ряда технических, экономических и организационных ограничений.

Технические сложности

1. Изощренность фальсификаторов: Фальсификаторы постоянно совершенствуют свои методы, стремясь максимально имитировать оригинальный препарат. Это может включать использование схожих вспомогательных веществ, очень низких концентраций действующего вещества (чтобы пройти первичный скрининг), или даже примесей, которые трудно обнаружить стандартными методами.
2. Низкие концентрации фальсифицирующих веществ: Иногда фальсификат содержит опасные вещества в крайне низких концентрациях, что требует использования ультрачувствительных методов, доступных только в высокооснащенных лабораториях.
3. Маскировка: Фальсификаторы могут использовать компоненты, которые маскируют наличие фальсификата, например, добавляя вещества, которые интерферируют с аналитическим сигналом или имитируют спектральные характеристики оригинала.
4. Сложность матриц: Фармацевтические формы (таблетки, капсулы, инъекционные растворы) представляют собой сложные матрицы, состоящие из действующего вещества, вспомогательных компонентов, красителей, наполнителей. Это усложняет пробоподготовку и может влиять на аналитические измерения.
5. Термолабильность бета-лактамов: Некоторые бета-лактамные антибиотики нестабильны при нагревании, что ограничивает применение методов, требующих высоких температур (например, прямое ГХ-МС), и требует использования специфических условий для предотвращения деградации во время анализа.

Экономические ограничения

1. Стоимость оборудования: Высокочувствительные и специфичные инструментальные методы (ВЭЖХ-МС, ЯМР, HRMS) требуют дорогостоящего оборудования, которое не всегда доступно, особенно в развивающихся странах или в небольших лабораториях.
2. Стоимость реагентов и расходных материалов: Высокочистые растворители, стандарты, колонки для ВЭЖХ, дейтерированные растворители для ЯМР — все это значительно увеличивает операционные расходы.
3. Высокая стоимость анализа: Комплексный анализ одного образца с использованием нескольких инструментальных методов может быть очень дорогим, что ограничивает количество проводимых тестов.

Организационные проблемы

1. Подготовка квалифицированных кадров: Работа с современным аналитическим оборудованием и интерпретация сложных данных требуют высококвалифицированных специалистов, которых не всегда достаточно. Нехватка обученного персонала является серьезным барьером.
2. Оперативное реагирование: Скорость обнаружения и изъятия фальсификатов из оборота имеет решающее значение. Бюрократические процедуры, медленный обмен информацией между регионами или странами могут замедлить реакцию.
3. Недостаточная инфраструктура: Не все страны и регионы обладают необходимой лабораторной инфраструктурой для проведения всестороннего контроля качества лекарственных средств.
4. Юридические и правоприменительные трудности: Доказательство факта фальсификации в суде требует безупречной аналитической экспертизы. Кроме того, различия в законодательствах разных стран могут создавать «серые зоны» для фальсификаторов.

Пути преодоления вызовов

1. Развитие портативных и экспресс-методов: Внедрение более чувствительных и специфичных портативных устройств для скрининга на местах позволит быстрее выявлять подозрительные образцы.
2. Автоматизация и роботизация: Автоматизация пробоподготовки и анализа сократит время, снизит стоимость и минимизирует человеческий фактор.
3. Использование ИИ и машинного обучения: Интеграция ИИ для обработки и интерпретации аналитических данных, а также для прогнозирования угроз, позволит повысить эффективность контроля.
4. Мобильные лаборатории: Развертывание мобильных лабораторий, оснащенных базовым аналитическим оборудованием, может улучшить оперативность реагирования в отдаленных регионах.
5. Международное сотрудничество и обучение: Усиление международного обмена опытом, совместные образовательные программы и тренинги для специалистов из развивающихся стран.
6. Ужесточение законодательства и правоприменения: Постоянное совершенствование правовой базы и более эффективное применение санкций в отношении фальсификаторов.
7. Технологии отслеживания: Внедрение систем сериализации и маркировки (например, Data Matrix коды) позволяет отслеживать каждую упаковку лекарства по всей цепочке поставок, что значительно затрудняет внедрение фальсификатов.

Борьба с фальсификацией бета-лактамных антибиотиков — это непрерывный процесс, требующий комплексного подхода, постоянного обновления аналитического арсенала и тесного взаимодействия всех заинтересованных сторон. Как же обеспечить безопасность и доступность качественных лекарственных средств в условиях этих постоянных вызовов?

Заключение

Фальсификация лекарственных средств, и в частности бета-лактамных антибиотиков, представляет собой одну из наиболее острых и многогранных угроз современному здравоохранению. Миллиардные убытки и, что гораздо важнее, непредсказуемые последствия для здоровья и жизни пациентов, делают эту проблему глобальным приоритетом. Бета-лактамные антибиотики, благодаря их широкому распространению, клинической значимости и определенным химико-фармацевтическим особенностям, оказываются в авангарде фальсификаций, что подтверждается как мировыми, так и российскими статистическими данными.

Представленный обзор подчеркивает, что эффективная борьба с этой преступной деятельностью опирается на сложный, но постоянно развивающийся аналитический фундамент. Мы рассмотрели, как классические инструментальные методы, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), в различных ее конфигурациях (ВЭЖХ-УФ, ВЭЖХ-ДМД, ВЭЖХ-МС), а также спектроскопия (ИК-Фурье, ЯМР, УФ/Вид), являются незаменимыми для точной идентификации, количественного определения и выявления примесей в фальсифицированных бета-лактамах. Эти методы, благодаря своей чувствительности и специфичности, позволяют детально характеризовать состав препарата, обнаруживая даже тонкие отклонения от эталона.

В то же время, для оперативного реагирования и массового скрининга, на передний план выходят экспресс-методы и портативные аналитические приборы. Портативные БИК- и Рамановские спектрометры, а также простые химические тест-системы, предоставляют возможность быстрого, неразрушающего анализа непосредственно на местах, сокращая время до выявления подозрительных образцов.

Будущее аналитического контроля фальсификатов неразрывно связано с развитием новых технологий. Искусственный интеллект и машинное обучение, благодаря способности обрабатывать огромные объемы данных, выявлять скрытые закономерности и прогнозировать угрозы, обещают революционизировать подходы к контролю качества. Передовые спектроскопические техники, такие как масс-спектрометрия высокого разрешения и терагерцовая спектроскопия, а также биоаналитические методы, предлагают беспрецедентную чувствительность и специфичность, открывая возможности для обнаружения самых изощренных подделок.

Однако технологический прогресс не может существовать в вакууме. Ключевую роль играет прочная регуляторная база, включающая национальные законы (ФЗ №61 в РФ), международные фармакопеи (ГФ РФ, European Pharmacopoeia, USP) и рекомендации ведущих организаций (ВОЗ, EMA, FDA). Международное сотрудничество и гармонизация стандартов являются жизненно важными для создания единого фронта против фальсификаторов.

Тем не менее, система контроля качества сталкивается с серьезными вызовами: от постоянно растущей изощренности фальсификаторов и технических сложностей анализа низких концентраций, до экономических ограничений и нехватки квалифицированных кадров. Преодоление этих барьеров требует комплексного подхода, включающего инвестиции в развитие технологий, обучение специалистов, совершенствование законодательства и усиление международного взаимодействия.

В заключение, борьба с фальсифицированными бета-лактамными антибиотиками — это динамичный и непрерывный процесс. Только сочетание фундаментальных аналитических принципов, инновационных технологий и скоординированных регуляторных усилий позволит эффективно противостоять этой глобальной угрозе, обеспечивая безопасность и доступность качественных лекарственных средств для всего человечества. Дальнейшие исследования должны быть направлены на создание более интеллектуальных, интегрированных и доступных аналитических платформ, способных адаптироваться к постоянно меняющимся тактикам фальсификаторов.

Список использованной литературы

1. Арзамасцев, А. П. «Фармацевтическая химия». Москва, «Гэотра-Мед», 2004.
2. Арзамасцев, А. П., Дорофеев, В. Л. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов. // Химико-фармацевтический журнал, т.38, №3, 2004.
3. Арзамасцев, А. П. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практическое руководство. М.: 2003.
4. Арзамасцев, А. П. Анализ лекарственных веществ из группы беталактамидов и аминогликозидов. М.: ММА, 2003.
5. Беликов, В. Г. «Фармацевтическая химия». Москва, МедПресс-Информ, 2007.
6. Государственная фармакопея СССР. 10 изд. М: Медицина, 1968.
7. Государственная фармакопея СССР. 11 изд., Вып 2, 1989.
8. Государственная фармакопея РФ. 12 изд., вып.1, 2007.
9. Максимов, С. В. «Фальсификация лекарственных средств в России». Юрайт, 2008.
10. Ушкалова, Е. А. Проблема фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. т. 7, № 2, 2005.
11. Портативный анализатор для проверки контрафактных лекарственных препаратов. CCS Services. URL: https://ccsservices.ru/blog/portable-analyzer-for-counterfeit-drugs/ (дата обращения: 10.10.2025).
12. Технологии скрининга некачественных и фальсифицированных лекарств. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tehnologii-skrininga-nekachestvennyh-i-falsifitsirovannyh-lekarstv (дата обращения: 10.10.2025).
13. Фальсифицированные лекарственные средства и борьба с ними в Российской Федерации. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/falsifitsirovannye-lekarstvennye-sredstva-i-borba-s-nimi-v-rossiyskoy-federatsii (дата обращения: 10.10.2025).
14. Российские разработчики применили искусственный интеллект в фармаконадзоре. Pharmvestnik.ru. URL: https://pharmvestnik.ru/articles/rossijskie-razrabotchiki-primenili-iskusstvennyi-intellekt-farmakonadzore.html (дата обращения: 10.10.2025).
15. Экспресс-тесты для определения антибиотиков в мясе. Neo-test.ru. URL: https://neo-test.ru/ekspress-testy-dlya-opredeleniya-antibiotikov-v-myase (дата обращения: 10.10.2025).
16. Экспресс-определение некоторых бета-лактамных антибиотиков. Elibrary.ru. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=43936631 (дата обращения: 10.10.2025).
17. Как бороться с фальсифицированными лекарствами? Совет Федерации. URL: http://council.gov.ru/events/roundtables/89087/ (дата обращения: 10.10.2025).
18. Проблемы качества и фальсификации лекарственных средств. Український Медичний Часопис. URL: https://www.umj.com.ua/article/2607/problemy-kachestva-i-falsifikacii-lekarstvennyx-sredstv (дата обращения: 10.10.2025).
19. Возможности искусственного интеллекта с позиции клинической фармакологии. Журнал «Московская медицина». НИИОЗММ ДЗМ. URL: https://niioz.ru/journal/mm/journal_mm_archive/vozmozhnosti_iskusstvennogo_intellekta_s_pozitsii_klinicheskoy_farmakologii/ (дата обращения: 10.10.2025).
20. ИИ против болезней: как машинное обучение меняет медицину. Habr. URL: https://habr.com/ru/companies/mailru/articles/514482/ (дата обращения: 10.10.2025).
21. Искусственный интеллект научили оценивать эффективность новых лекарств. Селдон Новости. URL: https://seldon.news/news/iskusstvennyy-intellekt-nauchili-otsenivat-effektivnost-novyh-lekarstv/297299182/ (дата обращения: 10.10.2025).
22. Скрининг тесты на антибиотики в молоке, мясе. Лабораторное оборудование. URL: https://labexpert.ru/skrining-testy-na-antibiotiki-v-moloke-myase/ (дата обращения: 10.10.2025).
23. Некондиционная и фальсифицированная медицинская продукция. ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news/item/29-11-2017-substandard-and-falsified-medical-products (дата обращения: 10.10.2025).
24. Правительство создало условия для запуска механизма, исключающего возможность продажи фальсифицированных или просроченных лекарств. Government.ru. URL: http://government.ru/news/54462/ (дата обращения: 10.10.2025).
25. Методические рекомендации по качественному экспресс-методу определения остаточных количеств β-лактамных антибиотиков, антибиотиков тетрациклиновой группы, стрептомицина и хлорамфеникола в молоке с использованием тест-наборов «twinsensor» kit034 и «4sensor» kit060 (производство UNISENSOR, Бельгия). АТЛ. URL: https://atl.su/metodicheskie_rekomendacii_po_kachestvennomu_ekspress-metodu_opredelenija_ostatochnyh_kolichestv_b-laktamnyh_antibiotikov_antibiotikov_tetraciklinovoj_gruppy_streptomicina_i_hloramfenikola_v_moloke_s_ispolzovaniem_test-naborov_twinsensor_kit034_i_4sensor_kit060_proizvodstvo_unisensor_belgija (дата обращения: 10.10.2025).
26. Российские учёные создали экспресс-тест для выявления супербактерий. Ekopravda.ru. URL: https://ekopravda.ru/rossiyskie-uchyenyye-sozdali-ekspress-test-dlya-vyyavleniya-superbakteriy-15024 (дата обращения: 10.10.2025).
27. Идентификация бета-лактамных препаратов. Старт в науке. URL: https://science-start.ru/ru/article/view?id=1255 (дата обращения: 10.10.2025).
28. Что такое фальсифицированные лекарства? Параграф online.zakon.kz. URL: https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30491090 (дата обращения: 10.10.2025).
29. Определение различных классов антибиотиков в молоке методом ВЭЖХ-МС. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opredelenie-razlichnyh-klassov-antibiotikov-v-moloke-metodom-vezh-ms (дата обращения: 10.10.2025).
30. Экспресс-методы анализа для лекарственных препаратов. ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора. URL: https://imceu.ru/upload/iblock/d76/d76e33d069a531f8f352934ff24a3504.pdf (дата обращения: 10.10.2025).
31. Фальсифицированные лекарственные препараты. EUPATI Toolbox. URL: https://eupati.eu/ru/medicines-development/falsified-medicinal-products/ (дата обращения: 10.10.2025).
32. Лекарственные препараты: контрафакт и противодействие ему. ННЦК. URL: https://ncbc.ru/lekarstvennye-preparaty-kontrafakt-i-protivodeystvie-emu/ (дата обращения: 10.10.2025).
33. Фармацевтика. Аналитическое оборудование для химических лабораторий. ГК «ИнтерАналит». URL: https://www.interanalit.ru/solutions/pharmaceuticals/ (дата обращения: 10.10.2025).
34. Аналитическое оборудование Pharma Test для лабораторий контроля качества лекарственных препаратов и R&D сектора. Аналитэксперт. URL: https://analytexpert.ru/analiticheskoe-oborudovanie-pharma-test-dlya-laboratoriy-kontrolya-kachestva-lekarstvennyh-preparatov-i-r-d-sektora/ (дата обращения: 10.10.2025).
35. КоАП РФ Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок. КонсультантПлюс. URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/c276b9d628676d1e370a8d4620f4f9103c8003f9/ (дата обращения: 10.10.2025).
36. Идентификация цефалоспориновых антибиотиков с использованием ИК-спектроскопии и хемометрических алгоритмов. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/identifikatsiya-tsefalosporinovyh-antibiotikov-s-ispolzovaniem-ik-spektroskopii-i-hemometricheskih-algoritmov (дата обращения: 10.10.2025).
37. В настоящее время проблема фальсифицированных лекарственных средств. Химико-фармацевтический журнал. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/v-nastoyaschee-vremya-problema-falsifitsirovannyh-lekarstvennyh-sredstv (дата обращения: 10.10.2025).
38. Обзор бета-лактамов. Инфекционные болезни. Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9/%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B8/%D0%B1%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B8-%D0%B8-%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D0%B1%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B/%D0%BE%D0%B1%D0%B7%D0%BE%D1%80-%D0%B1%D0%B5%D1%82%D0%B0-%D0%BB%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B0%D0%BC%D0%BE%D0%B2 (дата обращения: 10.10.2025).
39. Современные методы определения антибиотиков в биологических и лекарственных средах (обзор). CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-opredeleniya-antibiotikov-v-biologicheskih-i-lekarstvennyh-sredah-obzor (дата обращения: 10.10.2025).
40. Пути преодоления антибиотикорезистентности. ГБУЗ ЯО «Медицинский информационно-аналитический центр». URL: https://miac.yarregion.ru/novosti/14589/ (дата обращения: 10.10.2025).
41. Применение ИК-Фурье спектроскопии для определения кларитромицина в фармацевтических препаратах. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/primenenie-ik-fure-spektroskopii-dlya-opredeleniya-klaritromitsina-v-farmatsevticheskih-preparatah (дата обращения: 10.10.2025).
42. Обнаружение β-лактамных антибиотиков на основе конъюгированных антител с наностержнями золота с помощью спектрометра локализованного поверхностного плазмонного резонанса. Aghamirzaei. Журнал прикладной спектроскопии. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37759495 (дата обращения: 10.10.2025).
43. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metodologiya-poiska-novyh-antibiotikov-sostoyanie-i-perspektivy (дата обращения: 10.10.2025).
44. Прикладная биохимия и микробиология. T. 55, Номер 2, 2019. Научные журналы. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37012885 (дата обращения: 10.10.2025).
45. Спектрофотометрическое определение некоторых β-лактамных антибиотиков в их бинарных смесях с использованием метода проекций на латентные структуры. CyberLeninka. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/spektrofotometricheskoe-opredelenie-nekotoryh-b-laktamnyh-antibiotikov-v-ih-binarnyh-smesyah-s-ispolzovaniem-metoda-proektsiy-na (дата обращения: 10.10.2025).
46. В докладе ВОЗ подтверждается, что в мире разрабатывается недостаточно антибиотиков. ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news/item/20-09-2017-who-report-confirms-severe-lack-of-new-antibiotics-in-development (дата обращения: 10.10.2025).