Введение: Актуальность, Цели и Задачи Исследования
Порошки (Pulveres) остаются одной из старейших и наиболее востребованных твердых лекарственных форм в современной фармации, сочетая простоту изготовления с высокой терапевтической эффективностью. Их значимость обусловлена возможностью точного дозирования, стабильностью действующих веществ и гибкостью применения, что позволяет использовать их как для системного (внутреннего), так и для локального (наружного) действия. При этом, почему же мы до сих пор обращаемся к этой, казалось бы, простой форме, если есть таблетки и капсулы? Ответ кроется в возможности индивидуального подбора дозировок, что является критически важным преимуществом производственных аптек.
Предметом данного аналитического обзора являются сложные порошки (Pulveres compositi), технология изготовления которых требует не только строгого соблюдения общих правил фармацевтической технологии, но и применения специфических методик, направленных на обеспечение максимальной однородности и точности дозирования, особенно при работе с сильнодействующими и ядовитыми веществами.
Цель исследования — систематизировать и обобщить теоретические основы, технологические процессы и нормативные требования к контролю качества сложных порошков в соответствии с действующей Государственной фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ XIV издания).
Задачи, стоящие перед обзором, включают:
- Определение современного нормативно-правового статуса и классификации порошков.
- Выявление принципиальных технологических различий между изготовлением порошков для внутреннего и наружного применения.
- Анализ методик обеспечения однородности смешивания, включая правила тритурации.
- Детализированное освещение количественных методов контроля качества (КК), установленных ГФ РФ.
- Изучение современных направлений совершенствования технологии в условиях аптечного изготовления.
Структура данной работы построена как систематический обзор литературы, опирающийся на актуальные фармакопейные статьи, приказы Минздрава РФ и современные научные публикации, что обеспечивает ее академическую корректность и практическую значимость.
Нормативно-Правовые Основы и Классификация Лекарственной Формы
Современная фармацевтическая технология строго регламентирована нормативными документами, ключевым из которых является Государственная фармакопея Российской Федерации. Соблюдение этих стандартов гарантирует безопасность, эффективность и качество лекарственных препаратов.
Определение и Требования согласно ОФС «Порошки»
Согласно Общей фармакопейной статье ОФС.1.4.1.0010.15 «Порошки» ГФ РФ, порошки (Pulveres) определяются как твердая лекарственная форма, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.
Сложные порошки (Pulveres compositi) отличаются от простых (Pulveres simplices) тем, что включают в себя два и более действующих или вспомогательных ингредиента. Их изготовление представляет собой более сложную технологическую задачу, требующую достижения равномерного распределения всех компонентов, что жизненно важно для терапевтической безопасности.
Классификация порошков проводится по нескольким ключевым критериям:
| Критерий Классификации | Тип Порошка | Характеристика |
|---|---|---|
| По Составу | Простые (Simplices) | Состоят из одного вещества. |
| Сложные (Compositi) | Состоят из двух и более веществ. | |
| По Дозированию | Разделенные (Divisi) | Отделены на индивидуальные дозы, отпускаются в виде отдельных порций. |
| Неразделенные (Indivisi) | Отпускаются в общей массе (например, для наружного применения или приготовления растворов). | |
| По Применению | Для внутреннего (Ad usum internum) | Принимаются внутрь, требуют высокой биодоступности. |
| Для наружного (Ad usum externum) | Используются локально (присыпки, ингаляции и др.). |
Вспомогательные Вещества (Эксципиенты) в Составе Порошков
Вспомогательные вещества (эксципиенты) играют критически важную роль в технологии сложных порошков, выполняя не только функцию наполнителя, но и обеспечивая технологические, биофармацевтические и стабилизирующие свойства.
Основные функции эксципиентов:
- Придание массы (Разбавители): Необходимы для обеспечения точного дозирования малых количеств сильнодействующих веществ.
- Улучшение сыпучести: Предотвращение слипания и слеживания порошка.
- Коррекция вкуса и цвета: Улучшение органолептических свойств.
- Стабилизация: Защита действующих веществ от влаги или света.
В качестве индифферентных наполнителей (разбавителей) наиболее часто используются вещества, не вступающие в химическое взаимодействие с активными компонентами и обладающие нейтральными физико-химическими свойствами. К ним относятся:
- Лактозы моногидрат: Наиболее распространенный наполнитель, особенно для приготовления тритураций сильнодействующих веществ, благодаря своей химической инертности и хорошей сыпучести.
- Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ): Используется для улучшения сыпучести и компрессионных свойств.
- Крахмал и сахара (глюкоза, сахароза): Применяются для придания объема и улучшения вкуса.
- Натрия хлорид и натрия гидрокарбонат: Могут использоваться как наполнители в определенных рецептурах.
Основные Технологические Стадии Изготовления Сложных Порошков
Процесс изготовления сложных порошков — это последовательная реализация нескольких критически важных операций, каждая из которых направлена на достижение финального требования: равномерности распределения действующих веществ в заданной дозе.
Технология Измельчения и Требования к Дисперсности
Первым и фундаментальным этапом является измельчение исходных ингредиентов до требуемой степени дисперсности.
Измельчение — процесс уменьшения размера частиц твердого вещества. В аптечной практике он обычно проводится в фарфоровых ступках с помощью пестика.
Контроль дисперсности осуществляется согласно ОФС «Ситовой анализ». Общее требование ГФ РФ гласит, что порошки должны иметь размер частиц не более 160 мкм, если иное не указано в Фармакопейной статье или нормативной документации. Однако для ряда специфических порошков, особенно предназначенных для внутреннего применения и плохо растворимых, требуется значительно более тонкое измельчение, что прямо влияет на их биофармацевтические свойства.
Принцип «От Меньшего к Большему» и Смешивание
Ключевым технологическим приемом, обеспечивающим гомогенность сложного порошка, является правило «от меньшего к большему». Суть этого правила заключается в следующем:
- Подготовка ступки (Затирание пор): Сначала в ступку вводится небольшое количество (обычно 0,5–1,0 г) самого крупнокристаллического или индифферентного вспомогательного вещества (например, лактозы), и растирается по стенкам ступки. Это необходимо, чтобы активное вещество в малом количестве не оседало в неровностях фарфора.
- Порядок ввода: Компоненты вводятся в ступку в порядке возрастания их массы: от вещества, прописанного в наименьшем количестве, к веществу, прописанному в наибольшем.
- Последовательное разбавление: Наименьшее количество активного вещества смешивается с равным ему количеством наполнителя, затем добавляется двойное количество смеси, затем еще раз двойное, и так далее. Это обеспечивает равномерное распределение, когда соотношение смешиваемых масс не превышает 1:5.
После достижения однородности в ступке (визуально и по ощущениям) порошок просеивается через сито, чтобы удалить возможные агломераты и удостовериться в требуемой дисперсности. Если фармацевт не соблюдает это правило, то он рискует получить совершенно негомогенный продукт, где концентрация активного компонента в дозах будет варьироваться непредсказуемо.
Критические Технологические Особенности и Биофармацевтическое Обоснование
Технология сложных порошков неразрывно связана с их биофармацевтическими характеристиками. Различия в требованиях к дисперсности для внутреннего и наружного применения прямо влияют на эффективность лекарственной формы.
Фактор Дисперсности и Биодоступность для Внутреннего Применения
Для порошков, принимаемых внутрь (Pulveres ad usum internum), скорость и полнота всасывания действующего вещества напрямую зависят от его растворимости и площади поверхности контакта с биологическими средами.
Биофармацевтическое обоснование микронизации:
Если активное вещество плохо растворимо в воде (например, некоторые антибиотики, стероиды), увеличение площади его поверхности является единственным способом повысить скорость растворения (диссолюции). Эта зависимость описывается уравнением Нойеса-Уитни (Noyes-Whitney Equation), которое постулирует прямую пропорциональность скорости растворения площади поверхности частиц. Как фармацевт может игнорировать этот закон при изготовлении лекарственной формы?
Высокая степень измельчения (процесс микронизации) критически важна. Для обеспечения максимальной скорости всасывания и высокой биодоступности размер частиц таких веществ должен находиться в диапазоне 0,5–40 мкм (категории «очень тонкие» и «тонкие порошки»). Частицы большего размера могут не успеть раствориться и всосаться в желудочно-кишечном тракте, что приведет к снижению терапевтического эффекта.
Методика Тритурации Сильнодействующих и Ядовитых Веществ
Работа с сильнодействующими (список Б) и ядовитыми (список А) веществами требует особой точности. Если количество активного вещества, прописанного в рецепте, составляет менее 0,05 г на всю массу порошка, прямое взвешивание и смешивание становятся недопустимо неточными. В этом случае используются тритурации.
Тритурация — это стандартизированная смесь сильнодействующего или ядовитого вещества с индифферентным наполнителем, приготовленная заранее.
- Тритурации готовят в соотношении 1:10 (1 часть активного вещества + 9 частей наполнителя) или 1:100 (1 часть активного вещества + 99 частей наполнителя).
- Наиболее распространенным наполнителем для тритураций является лактозы моногидрат.
Технология приготовления тритурации (по требованиям ОФС для гомеопатических тритураций, которые являются образцом точности):
- Вспомогательное вещество (наполнитель) делится на три равные части.
- Первая часть наполнителя вводится в ступку и растирается для затирания пор.
- Добавляется активный компонент, и смесь растирается в течение 6 минут.
- Порошок сгребается и соскабливается со стенок и пестика в течение 4 минут.
- Последовательно вводятся вторая и третья части наполнителя, при этом каждая часть растирается 6 минут с последующим сгребанием в течение 4 минут.
Суммарное время растирания и сгребания одной тритурации может занимать до получаса, что подчеркивает методическую строгость процесса, необходимую для обеспечения максимальной гомогенности. Только такой подход гарантирует, что пациент получит прописанную дозу, а не ее минимальную или максимальную вариацию.
Специфические Требования к Порошкам Наружного Применения
Порошки для наружного применения (Pulveres ad usum externum), такие как присыпки (Adspersorii), имеют иные требования к дисперсности и чистоте.
- Требование дисперсности: Должны быть очень тонкими, чтобы не вызывать раздражения кожи. В качестве вспомогательных веществ часто используются тальк, крахмал, белая глина (каолин), которые обладают адсорбирующими и обволакивающими свойствами.
- Требование стерильности: Если порошок предназначен для нанесения на открытые раны, ожоги или сильно поврежденную кожу, он должен быть стерилен, что требует изготовления в асептических условиях и последующей стерилизации (если возможно) или использования стерильных исходных компонентов.
Количественный Контроль Качества: Применение Актуальных Нормативных Методов
Качество сложного порошка определяется не только визуальной оценкой, но и строгими количественными методами, регламентированными Государственной фармакопеей и приказами Министерства здравоохранения.
Оценка Точности Дозирования
Точность дозирования (масса отдельной дозы) является одним из ключевых показателей качества разделенных порошков. Она контролируется согласно требованиям, установленным Приказом Минздрава России от 26.10.2015 N 751н (Приложение N 3, Таблица N 1).
Контроль заключается во взвешивании не менее 10 отобранных доз и сравнении их массы со средней массой и допустимыми отклонениями:
| Номинальная Масса Дозы | Допустимое Отклонение (±) |
|---|---|
| До 0,1 г | 15% |
| Свыше 0,1 г до 0,3 г | 10% |
| Свыше 0,3 г до 1,0 г | 5% |
| Свыше 1,0 г | 3% |
Если масса дозы превышает 1,0 г, допустимое отклонение снижается до минимальных 3%, что отражает высокую точность, требуемую для крупных доз, поскольку именно в этих случаях возрастает риск передозировки при малейшем отклонении.
Количественный Контроль Однородности Дозирования (ОФС)
Визуальная оценка однородности смешивания недостаточна для обеспечения качества. Современные стандарты требуют количественной оценки равномерности распределения действующего вещества в дозированном порошке. Этот процесс регламентирован ОФС «Однородность дозирования» (ОФС.1.4.2.0006.15).
Цель испытания — подтвердить, что содержание активного вещества в каждой отдельной дозе находится в пределах допустимых границ относительно среднего значения.
Методы контроля однородности дозирования:
- Способ 1 (Прямое определение):
- Суть: Проводится прямое количественное определение содержания действующего вещества в каждой из 10 отобранных индивидуальных доз порошка.
- Применение: Является универсальным и обязательным методом для контроля однородности.
- Способ 2 (Расчетно-массовый):
- Суть: Однородность дозирования может быть доказана через однородность массы (погрешности в массе), поскольку в этом случае разница в содержании активного вещества определяется преимущественно разницей в массе дозы.
- Условия применения: Этот способ допускается использовать, если выполняются два условия: содержание действующего вещества в дозе составляет ≥25 мг и его массовая доля в составе порошка составляет ≥25%. В этом случае, если погрешность массы дозы находится в допустимых пределах (см. выше), считается, что однородность дозирования также удовлетворительна.
Применение этих количественных методов является обязательным условием для контроля качества сложных порошков, содержащих высокоактивные компоненты.
Перспективы Совершенствования Технологии в Аптечных Условиях
Совершенствование технологии изготовления сложных порошков в аптечной практике направлено на повышение точности, снижение времени изготовления и минимизацию человеческого фактора.
Средства Малой Механизации в Производственном Отделе
Внедрение средств малой механизации — ключевой путь повышения производительности и качества в аптеках, сохранивших производственные отделы. Это оборудование позволяет заменить рутинные, трудоемкие и часто неточные ручные операции.
| Операция | Средства Малой Механизации | Преимущества |
|---|---|---|
| Измельчение и Смешивание | Ступки на механическом приводе, Электроизмельчители, Ступкофиксаторы | Повышение степени измельчения (до микронизации), сокращение времени смешивания, снижение риска загрязнения. |
| Дозирование | Объемные дозаторы порошков (ТК-3, ДПР-2, ДВА-1,5) | Значительное повышение производительности при дозировании сыпучих неразделенных порошков или порошков общего списка. |
| Фасовка | Полуавтоматические фасовочные машины | Ускорение процесса упаковки и маркировки. |
Использование объемных дозаторов (таких как ТК-3, ДПР-2) при дозировании имеет свои ограничения, связанные с меньшей точностью по сравнению с дозированием по массе. Тем не менее, для массовых прописей, где точность не является критичной (например, для некоторых наружных порошков), они являются эффективным средством повышени�� производительности. При этом, необходимо помнить, что ни один механический дозатор не заменит строгое следование правилам смешивания, основанным на принципе разведения.
Использование полуфабрикатов также относится к методам совершенствования. Заранее приготовленные и стандартизированные полуфабрикаты, такие как тритурации или концентрированные растворы, гарантируют точность дозирования минимальных количеств действующих веществ и сокращают общее время отпуска лекарства.
Заключение
Сложные порошки являются фундаментальной лекарственной формой, требующей от специалиста-фармацевта глубокого понимания как общих технологических принципов, так и специфических требований нормативной базы.
Анализ показал, что ключевые различия в технологии изготовления порошков для внутреннего и наружного применения лежат в области дисперсности и стерильности. Для внутреннего применения биодоступность прямо диктует необходимость микронизации плохо растворимых веществ (до 0,5–40 мкм), что обосновывается принципами уравнения Нойеса-Уитни. При изготовлении порошков для наружного применения, наносимых на поврежденную кожу, решающим фактором становится обеспечение микробиологической чистоты.
Наиболее критичным этапом, определяющим качество сложного порошка, является смешивание, требующее строгого соблюдения правила «от меньшего к большему» и применения тритураций (1:10, 1:100) при работе с минимальными количествами сильнодействующих веществ (<0,05 г). Без этого компонента, стандартизация дозы невозможна.
Современный контроль качества не ограничивается визуальной оценкой. Для обеспечения терапевтической эффективности необходимо строгое соблюдение количественных регламентов:
- Точность дозирования регулируется допустимыми отклонениями в массе (от ±3% до ±15%) согласно Приказу N 751н.
- Однородность распределения активного компонента контролируется в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» с использованием прямого или расчетно-массового методов.
Постоянное внедрение средств малой механизации (ступкофиксаторы, объемные дозаторы типа ТК-3) и использование стандартизированных полуфабрикатов являются перспективными путями повышения качества и эффективности работы производственных аптек, обеспечивая высокую точность и воспроизводимость технологических процессов. Сможет ли рутинная ручная работа конкурировать с автоматизированным процессом при соблюдении всех фармакопейных требований?
Список использованной литературы
- Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1987. Вып.1 – 336 с., М., 1990. Вып.2.
- Технология лекарственных форм. Под ред. Кондратьевой Т.С. Т.1. М., 1991.
- Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. Технология лекарственных форм. М.: Медицина, 1991, т. 2.
- Справочник фармацевта. Под ред. Тенцовой А.И. М.: Медицина, 1995.
- Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. 2-е изд., перераб. и доп. СПб: Издательство СПХФА, Невский Диалект, 2001.
- Макарова В.Г., Узбекова Д.Г., Якушева Е.Н. и др. Рецептура. Учебное пособие. Рязань, 2002.
- Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник / Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М.: Академия, 2004.
- Краснюк И.И., Валевко С.А., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. М.: Издательский центр «Академия», 2006.
- МИНИСТЕРСТВО ЗРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ОФС «Тритурации гомеопатические») [Электронный ресурс]. URL: https://minzdrav.gov.ru/documents/8597-general-pharmacopeia-article-homeopathic-triturations-ofs (дата обращения: 30.10.2025).
- ОФС.1.4.1.0010.15 Порошки // Фармакопея.рф [Электронный ресурс]. URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0010-15-poroshki/ (дата обращения: 30.10.2025).
- Приложение N 3. Допустимые отклонения в массе, объеме, концентрации и погрешности при измельчении при изготовлении лекарственных препаратов… // Гарант.ру [Электронный ресурс]. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71144440/ (дата обращения: 30.10.2025).
- Технология изготовления порошков для внутреннего применения аптечного и заводского изготавления // Cyberleninka [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tehnologiya-izgotovleniya-poroshkov-dlya-vnutrennego-primeneniya-aptechnogo-i-zavodskogo-izgotavleniya (дата обращения: 30.10.2025).
- ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ. ПОРОШКИ — Иркутский государственный медицинский университет [Электронный ресурс]. URL: https://irkgmu.ru/assets/files/nauka/izdaniya-igmu/2022/farmacevticheskaya-tekhnologiya.-poroshki.pdf (дата обращения: 30.10.2025).