Возбудитель Шигеллеза и Бактериальная Дизентерия: Всестороннее Академическое Исследование Актуальных Данных

Ежегодно в мире регистрируется от 80 до 165 миллионов случаев шигеллеза, приводящих к 600 000 смертей, причем большинство жертв — дети младше пяти лет. Эти цифры не просто статистика; они являются тревожным напоминанием о глобальной угрозе, которую представляет бактериальная дизентерия, или шигеллез, вызываемая коварными бактериями рода Shigella. Это острое антропонозное инфекционное заболевание, характеризующееся фекально-оральным механизмом передачи и преимущественно поражающее дистальные отделы толстого кишечника, остается одной из ведущих причин диарейных заболеваний, особенно в регионах с неблагоприятными санитарными условиями.

В условиях быстрорастущей антибиотикорезистентности, когда некогда эффективные методы лечения теряют свою силу, а также с появлением новых научных открытий в области генетики и патогенеза возбудителя, глубокое и всестороннее изучение шигеллеза становится не просто актуальным, но жизненно необходимым. Цель настоящего исследования — создать максимально исчерпывающий, научно обоснованный и стилистически разнообразный материал, который интегрирует последние мировые и российские данные, охватывая этиологию, эпидемиологию, молекулярные механизмы патогенеза, современные методы диагностики, терапевтические подходы, включая проблему антибиотикорезистентности, а также инновации в профилактике и вакцинации.

Этиология, Морфология и Классификация Возбудителя Shigella

История микробиологии богата примерами открытия возбудителей, которые десятилетиями ускользали от внимания, но впоследствии становились объектом пристального изучения. С Shigella ситуация несколько иная: ее присутствие было известно, однако понимание многогранности этого рода бактерий постоянно углубляется, ведь каждый новый аспект их биологии позволяет лучше бороться с распространением инфекции.

Общая характеристика и морфология

Шигеллез, более известный в обыденной речи как бактериальная дизентерия, представляет собой классический пример острой кишечной инфекции, передающейся от человека к человеку. В основе этого заболевания лежат микроорганизмы рода Shigella — неприметные, но крайне эффективные патогены. Морфологически шигеллы предстают перед нами как грамотрицательные, неподвижные палочки, чьи размеры варьируются в пределах от 0,5 до 0,7 мкм в ширину и от 2 до 3 мкм в длину. Отсутствие жгутиков обусловливает их неподвижность, что отличает их от многих других кишечных бактерий. Важно отметить, что шигеллы не формируют спор, что снижает их устойчивость к неблагоприятным условиям, однако они способны выживать во внешней среде достаточно долго, чтобы обеспечить эффективную передачу. Также эти бактерии лишены капсулы — защитной оболочки, которая могла бы усиливать их вирулентность.

Таксономия и серогруппы

Род Shigella занимает почетное, хотя и не самое приятное, место в обширном семействе Enterobacteriaceae, наряду с такими известными представителями, как Escherichia coli и Salmonella. Внутри рода Shigella выделяют четыре основных вида, каждый из которых соответствует определенной серогруппе, отличающейся по антигенной структуре клеточной стенки:

• Shigella dysenteriae (серогруппа A) — наиболее вирулентный вид, ассоциированный с тяжелыми формами дизентерии, особенно серовар 1, который продуцирует мощный Шига-токсин. Этот вид подразделяется на 12 различных сероваров.
• Shigella flexneri (серогруппа B) — распространен преимущественно в развивающихся странах и ассоциирован с эндемическими формами заболевания. Включает 9 сероваров, каждый из которых может быть дополнительно разделен на подсеровары.
• Shigella boydii (серогруппа C) — встречается реже, обладает географической вариабельностью в распространении и насчитывает 23 серовара.
• Shigella sonnei (серогруппа D) — наиболее часто встречающийся вид в промышленно развитых странах, включая Россию. Отличается от других видов тем, что имеет только 1 серовар.

Эта классификация не просто академическое упражнение; она имеет прямое практическое значение для эпидемиологии, диагностики и разработки вакцин, поскольку разные виды и серовары могут обладать различной вирулентностью и отвечать на иммунные воздействия по-разному.

Биохимические и культуральные особенности

В лабораторных условиях шигеллы демонстрируют характерные черты, которые помогают в их идентификации. Они являются факультативными анаэробами, что означает их способность расти как в присутствии, так и в отсутствие кислорода, но предпочтение отдают анаэробным условиям. Оптимальная температура для их роста составляет 37 °C, а pH среды — 7,2–7,4, что соответствует условиям человеческого кишечника.

По сравнению с другими представителями семейства Enterobacteriaceae, шигеллы обладают относительно слабой биохимической активностью. Это выражается в нескольких ключевых особенностях:

• Ферментация глюкозы без газообразования: В отличие от многих кишечных палочек, шигеллы ферментируют глюкозу, но при этом не выделяют газ.
• Медленное расщепление лактозы: За исключением S. sonnei, которая медленно ферментирует лактозу в течение 72 часов, остальные виды шигелл не расщепляют этот дисахарид. Это свойство используется в дифференциальной диагностике на селективных питательных средах.
• Отсутствие продуцирования сероводорода: Шигеллы не продуцируют сероводород, что также является важным диагностическим признаком, отличающим их от некоторых других энтеробактерий.

Эти биохимические профили служат краеугольным камнем для микробиологической идентификации в клинических лабораториях.

Выживаемость во внешней среде и факторы устойчивости

Вопреки своей относительно слабой биохимической активности, шигеллы демонстрируют удивительную живучесть во внешней среде, что является критически важным фактором в эпидемиологии заболевания. Их способность сохранять жизнеспособность на различных поверхностях и в разных средах обусловливает широкое распространение инфекции.

Например, в воде, почве, пищевых продуктах, а также на предметах обихода, посуде, овощах и фруктах шигеллы способны сохранять жизнеспособность в течение 5–14 дней. В условиях отсутствия прямого солнечного света, повышенной влажности и умеренной температуры в почве этот срок может увеличиться до 3 месяцев. На хлопчатобумажной ткани они выживают до 30–36 дней, а в высохших испражнениях — до 4–5 месяцев.

Особое внимание заслуживает Shigella sonnei, которая является наиболее устойчивым видом. Этот вид способен выживать в воде до 2 месяцев и, что особенно опасно, не только переживать, но и активно размножаться в молоке и молочных продуктах, что делает молочные продукты потенциальным источником вспышек заболевания.

Тем не менее, шигеллы имеют свои слабые места: они быстро погибают под воздействием прямых солнечных лучей и при нагревании. При температуре 60 °C они инактивируются в течение 30 минут, а при 100 °C — практически мгновенно. Эти знания о выживаемости бактерий критически важны для разработки эффективных санитарно-гигиенических мер и стратегий профилактики.

Генетические Особенности и Молекулярные Механизмы Патогенности Shigella

Понимание того, как Shigella из простой кишечной бактерии превращается в агрессивный патоген, требует погружения в мир молекулярной биологии и генетики. Здесь мы обнаруживаем сложный оркестр генов и белков, координированно действующих для колонизации и разрушения клеток хозяина.

Инвазивность как ключевой фактор патогенеза

Если спросить о главной «визитной карточке» Shigella, то это, безусловно, будет ее инвазивность — уникальная способность проникать внутрь клеток слизистой оболочки толстой кишки, активно размножаться там и паразитировать. Этот процесс отличает шигелл от многих других кишечных патогенов, которые действуют, оставаясь вне клеток или выделяя токсины. И что из этого следует? Именно инвазивность является тем механизмом, который позволяет бактерии уклоняться от иммунного ответа хозяина, скрываясь внутри клеток.

Процесс инвазии начинается с преодоления эпителиального барьера кишечника. Шигеллы преимущественно проникают через специализированные M-клетки (Microfold cells), расположенные в пейеровых бляшках кишечника. Эти клетки обычно служат для захвата антигенов и их презентации иммунным клеткам. Однако Shigella мастерски использует эту «лазейку» для своего проникновения, минуя плотные межклеточные соединения обычных энтероцитов. После проникновения через M-клетки бактерии попадают в подслизистый слой, где начинают взаимодействовать с лимфоидной тканью кишечника, вызывая мощную воспалительную реакцию.

Клеточное проникновение и внутриклеточный транспорт

Путешествие Shigella внутрь эпителиоцита — это хорошо срежиссированный молекулярный балет.

1. Прикрепление и инвазия: Бактерии прикрепляются к поверхности эпителиальных клеток, используя различные поверхностные белки. Затем происходит индукция эндоцитоза: клетка хозяина «заглатывает» бактерию, образуя вокруг нее мембранный мешок — первичную фагосому.
2. Высвобождение в цитоплазму: Это один из критических этапов. Шигеллы обладают способностью быстро лизировать мембрану фагосомы, высвобождаясь в цитоплазму эпителиоцита. Именно здесь начинается их активное размножение.
3. «Ракетообразное» передвижение: Внутри цитоплазмы шигеллы не остаются пассивными. Они вызывают локальную полимеризацию актина — основного белка цитоскелета клетки хозяина. Образующийся актиновый хвост служит своеобразным «мотором», обеспечивая интенсивное «ракетообразное» передвижение бактерий внутри клетки. Это позволяет им распространяться по цитоплазме и достигать клеточной мембраны.
4. Проникновение в соседние клетки: Достигнув боковой мембраны эпителиоцита, шигеллы используют актиновый хвост, чтобы «продавить» ее и инвагинировать в прилегающую клетку, формируя двойную мембранную структуру. Таким образом, они распространяются от клетки к клетке, избегая контакта с внеклеточной средой и, соответственно, с компонентами иммунной системы хозяина. Этот механизм распространения лежит в основе характерного для шигеллеза поражения слизистой оболочки кишечника, приводящего к образованию язв и эрозий.

Роль плазмидных генов и системы секреции III типа

Молекулярный механизм инвазии и внутриклеточного распространения Shigella детерминирован целым арсеналом генов, большая часть которых локализована на так называемой плазмиде вирулентности — внехромосомной ДНК, которая может передаваться между бактериями.

Ключевую роль в пенетрации шигелл в эпителиоциты играют продукты плазмидных генов:

• ipaBCD (invasion plasmid antigen): Эти гены кодируют белки, которые являются частью сложной молекулярной машины, обеспечивающей проникновение в клетку. Они действуют как инвазины, индуцируя фагоцитоз нефагоцитирующими клетками, такими как эпителиоциты.
• icsAB (intra/intercellular spreading): Гены icsAB (также известные как virG и virA соответственно) отвечают за внутриклеточное и межклеточное распространение. Продукт гена icsA (IcsA белок) локализуется на одном из полюсов бактерии и является ключевым фактором, стимулирующим полимеризацию актина хозяина, что обеспечивает «ракетообразное» движение и распространение в соседние клетки.

Эти гены ipaBCD и icsAB входят в состав крупного генетического элемента, известного как «Entry region», который локализован на плазмиде вирулентности. Эта область также включает гены, кодирующие систему секреции III типа (Type III Secretion System, T3SS).

Система секреции III типа — это высокоспециализированный молекулярный «шприц», который Shigella использует для одноэтапного транспорта эффекторных молекул (белков инвазинов) непосредственно из бактериальной клетки в цитоплазму эпителиоцита хозяина. Эти эффекторные белки, в свою очередь, модифицируют цитоплазматические белки поражаемой эукариотической клетки, манипулируя ее функциями, такими как цитоскелет, сигнальные пути и иммунный ответ, для облегчения инвазии и внутриклеточного выживания бактерии. Понимание этой сложной системы имеет решающее значение для разработки новых антимикробных препаратов и вакцин, направленных на блокирование ключевых этапов патогенеза.

Токсины Shigella: эндотоксин и Шига-токсин

Патогенность Shigella не ограничивается только инвазией. Эти бактерии также выделяют ряд токсинов, которые усугубляют течение заболевания и приводят к системной интоксикации.

1. Эндотоксин: Как и все грамотрицательные бактерии, шигеллы содержат в своей внешней мембране липополисахарид (ЛПС), который при разрушении бактериальной клетки высвобождается в виде эндотоксина. Эндотоксин является мощным воспалительным медиатором, вызывающим лихорадку, общую интоксикацию, активацию иммунной системы и, в тяжелых случаях, развитие септического шока. Именно эндотоксин отвечает за многие системные проявления шигеллеза.
2. Шига-токсин (экзотоксин): Особое место среди токсинов занимает Шига-токсин (Shiga toxin, Stx), который продуцируется преимущественно Shigella dysenteriae 1. Этот мощный экзотоксин обладает тремя основными видами действия:
   • Цитотоксическое действие: Шига-токсин необратимо ингибирует синтез белка в эукариотических клетках, связываясь с 28S рибосомальной РНК. Это приводит к гибели эпителиальных клеток кишечника, что способствует развитию язв и эрозий слизистой оболочки толстой кишки, характерных для дизентерии.
   • Энтеротоксическое действие: Токсин нарушает водно-электролитный баланс в кишечнике, вызывая секрецию воды и электролитов в просвет кишечника, что способствует развитию диареи.
   • Нейротоксическое действие: В тяжелых случаях Шига-токсин может проникать в системный кровоток и оказывать повреждающее действие на центральную нервную систему, вызывая судороги, сонливость и другие неврологические симптомы. Наиболее грозным осложнением является гемолитико-уремический синдром (ГУС), при котором токсин повреждает эндотелий почечных капилляров, приводя к острой почечной недостаточности.

Важно отметить, что продукция Шига-токсина детерминируется хромосомным геном, входящим в состав так называемого острова патогенности SHI-1. Этот остров, расположенный на хромосоме бактерии, дополнительно несет гены, контролирующие синтез IgA-протеазы — фермента, который расщепляет секреторные иммуноглобулины класса A (sIgA), ослабляя местный иммунный ответ в кишечнике и облегчая колонизацию.

Таким образом, патогенез шигеллеза представляет собой сложную комбинацию инвазивных свойств бактерий, их способности к внутриклеточному распространению и токсического действия различных молекул, что в совокупности приводит к тяжелому поражению кишечника и системным проявлениям.

Эпидемиологические Тенденции и Пути Передачи Шигеллеза

Шигеллез, или бактериальная дизентерия, давно признан одной из ключевых проблем общественного здравоохранения, особенно в тех регионах мира, где санитарно-гигиенические условия оставляют желать лучшего. Однако глобальные и региональные эпидемиологические паттерны заболевания постоянно меняются, что требует регулярного анализа и переосмысления стратегий контроля, не так ли?

Глобальная и региональная распространенность

Несмотря на прогресс в медицине и санитарии, Shigella продолжает ежегодно вызывать значительное число заболеваний и смертей. Согласно актуальным данным, во всем мире Shigella ответственна за приблизительно от 80 до 165 миллионов случаев заболевания и, к сожалению, за 600 000 смертей ежегодно. Особо уязвимой группой являются дети младше 5 лет, на которых приходится большинство случаев инфицирования и смертельных исходов. Это подчеркивает острую необходимость в разработке эффективных вакцин и улучшении санитарных условий для защиты этой наиболее чувствительной категории населения.

Даже в высокоразвитых странах шигеллез остается проблемой. Например, в США ежегодно регистрируется около 450 000 случаев шигеллеза, что соответствует показателю 5,7 случаев на 100 000 человек. Эти случаи приводят к 5400 госпитализациям и 38 смертельным исходам, с самым высоким уровнем инфицирования также среди детей младше 5 лет.

Географическое распределение видов Shigella также демонстрирует четкие различия:

• Shigella flexneri: Традиционно доминирует в развивающихся странах, где плохие санитарные условия и ограниченный доступ к чистой воде способствуют ее распространению.
• Shigella sonnei: Напротив, преобладает в промышленно развитых регионах, включая Россию, США и Западную Европу, составляя 70-80% всех случаев дизентерии. Это связано с ее более высокой устойчивостью во внешней среде и способностью к распространению через продукты питания и воду.
• Shigella dysenteriae 1: Этот особо вирулентный серотип, продуцирующий Шига-токсин, наиболее распространен в регионах с низким уровнем санитарии и высокой плотностью населения, таких как полуостров Индостан, Юго-Восточная Азия, Пакистан, Таджикистан, а также в Южной и Экваториальной Африке и Латинской Америке, где он часто вызывает тяжелые эпидемические вспышки.

Эпидемиология в России и странах СНГ

Эпидемиологическая ситуация по шигеллезу в России демонстрирует определенные позитивные тенденции. С 2006 года в Российской Федерации наблюдается устойчивое снижение заболеваемости бактериальной дизентерией. Если рассматривать конкретные цифры, то в 2017 году средняя заболеваемость шигеллезом в РФ составляла 4,54 случая на 100 000 населения, а в 2018 году этот показатель незначительно вырос до 5,27 случая на 100 000 населения. Это снижение можно объяснить улучшением санитарных условий, развитием систем эпидемиологического надзора и повышением осведомленности населения о мерах профилактики.

Однако структура возбудителей в России имеет свои особенности: как было отмечено, Shigella sonnei доминирует, составляя подавляющее большинство случаев. Это свидетельствует о необходимости сосредоточения профилактических усилий, включая вакцинацию, именно на этом виде. Несмотря на общую тенденцию к снижению, локальные вспышки и высокий уровень заболеваемости в определенных группах населения (например, дети, работники пищевой промышленности) по-прежнему вызывают озабоченность.

Источники, механизмы и пути передачи

В основе эпидемиологии шигеллеза лежит простая, но чрезвычайно эффективная модель передачи:

• Источник инфекции: Единственным источником возбудителя шигеллеза является человек — это может быть больной с манифестной (выраженной) или стертой формой болезни, а также бессимптомный бактериовыделитель. Последний представляет особую опасность, поскольку, не имея явных симптомов, может активно распространять бактерии.
• Механизм передачи: Шигеллез относится к типичным антропонозам с фекально-оральным механизмом передачи. Это означает, что бактерии из фекалий инфицированного человека попадают в рот здорового человека.
• Пути передачи: Реализация фекально-орального механизма происходит несколькими путями:
  • Контактно-бытовой: Прямой контакт с зараженным человеком, через загрязненные руки или предметы обихода (игрушки, посуда, дверные ручки). Этот путь особенно актуален в детских коллективах и семьях.
  • Пищевой: Употребление в пищу зараженных продуктов. Shigella sonnei особенно опасна в этом отношении, поскольку способна не только выживать, но и размножаться в молоке и молочных продуктах. Также заражение возможно через овощи и фрукты, которые были вымыты загрязненной водой или контактировали с инфицированными руками.
  • Водный: Употребление загрязненной воды из неконтролируемых источников, а также купание в водоемах, куда попадают сточные воды.
• Переносчики: В качестве механических переносчиков инфекции могут выступать мухи и тараканы, которые переносят бактерии с фекалий на пищевые продукты.
• Инфекционная доза: Одной из ключевых особенностей шигелл является чрезвычайно низкая инфекционная доза. Для возникновения заболевания достаточно всего от 10 до 100 микроорганизмов. Это делает шигеллез высококонтагиозным заболеванием и объясняет легкость его распространения даже при минимальном нарушении санитарных норм.

Факторы риска и сезонность

Распространение шигеллеза тесно связано с рядом факторов риска:

• Санитарно-гигиенические условия: Недостаточный доступ к чистой питьевой воде, отсутствие адекватных систем канализации и обработки сточных вод, а также низкий уровень личной гигиены являются основными детерминантами высокого уровня заболеваемости.
• Социально-экономические факторы: Бедность, перенаселенность, низкий уровень образования и отсутствие доступа к медицинским услугам значительно повышают риск заражения и тяжелого течения заболевания.
• Возрастные группы: Дети младшего возраста, особенно посещающие детские сады, являются основной группой риска из-за еще не полностью сформированного иммунитета и особенностей поведения (например, привычка тянуть предметы в рот).
• Сезонность: Заболеваемость шигеллезом регистрируется в течение всего года, однако традиционно наблюдается выраженный подъем в летне-осенний период. Это связано с более благоприятными условиями для выживания бактерий во внешней среде (температура, влажность), а также с увеличением потребления свежих овощей и фруктов, купанием в открытых водоемах и поездками.

Таким образом, эпидемиологический ландшафт шигеллеза представляет собой сложную мозаику, зависящую от географии, социально-экономического развития и сезонных факторов. Эффективная борьба с этой инфекцией требует комплексного подхода, охватывающего санитарно-гигиенические меры, эпидемиологический надзор и разработку новых средств специфической профилактики.

Современные Методы Диагностики Шигеллеза

Точная и своевременная диагностика шигеллеза является краеугольным камнем успешного лечения и эффективного контроля за распространением инфекции. В арсенале современной медицины существует целый спектр методов, от классических микробиологических до высокотехнологичных молекулярно-генетических. Диагноз шигеллеза всегда устанавливается на основании тщательного анализа клинических проявлений, подкрепленного лабораторными исследованиями.

Бактериологическое исследование (копрокультура)

В течение десятилетий «золотым стандартом» диагностики шигеллеза оставалось бактериологическое исследование кала, или копрокультура. Этот метод направлен на выделение и идентификацию живых возбудителей из биологического материала пациента.

Процесс выглядит следующим образом:

1. Сбор образца: Для исследования берутся частицы испражнений, содержащие слизь и гной, поскольку именно там концентрация бактерий, активно поражающих слизистую оболочку, наиболее высока.
2. Посев на среды: Образец засевается на специальные питательные среды. Для увеличения вероятности выделения шигелл используются среды обогащения, такие как 20% желчный бульон, комбинированная среда Кауфмана или селенитовый бульон. Эти среды подавляют рост сопутствующей микрофлоры кишечника и способствуют размножению Shigella. Затем проводится пересев на дифференциально-диагностические среды, например, Плоскирева или Левина.
3. Идентификация: Выросшие колонии изучают по морфологическим, культуральным и биохимическим признакам, а также проводят серологическую идентификацию с использованием специфических антисывороток для определения вида и серовара Shigella.

Преимущества: Высокая достоверность, позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антибиотикам.
Ограничения: Главным недостатком является время. Результаты бактериологического исследования можно получить не ранее чем через 3–4 дня от начала заболевания, что часто замедляет принятие решения о специфической терапии и может привести к неоправданному применению эмпирических антибиотиков. Чувствительность метода также зависит от стадии заболевания и правильности забора материала.

Молекулярно-генетические методы (ПЦР в реальном времени)

С развитием молекулярной биологии на смену классическим методам приходят высокотехнологичные подходы. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени стала одним из наиболее эффективных и широко применяемых методов диагностики шигеллеза.

Суть метода: ПЦР позволяет обнаружить специфический генетический материал (ДНК) возбудителей Shigella spp. и энтероинвазивных E. coli (EIEC), которые по своим патогенным свойствам и клинической картине практически не отличаются от шигелл, непосредственно в образцах кала. Реакция проводится в режиме реального времени, что позволяет наблюдать накопление продукта реакции в процессе.

Преимущества:

• Высокая чувствительность и специфичность: Метод способен выявить даже незначительное количество бактериальной ДНК, что делает его крайне надежным. Аналитическая чувствительность ПЦР для выявления Shigella spp. и энтероинвазивных E. coli составляет 4×10³ ДНК в мл исходного образца. Это означает, что метод способен обнаружить целевую ДНК, когда в 1 мл образца содержится всего 4000 копий ДНК, что значительно ниже порога для бактериологического исследования.
• Скорость: Результаты могут быть получены в течение нескольких часов, что критически важно для ранней диагностики и своевременного назначения лечения.
• Выявление скрытых бактерионосителей: Благодаря высокой чувствительности, ПЦР позволяет идентифицировать людей, которые являются носителями Shigella без клинических проявлений, что важно для эпидемиологического надзора и предотвращения распространения инфекции.
• Возможность обнаружения даже после начала антибиотикотерапии: ПЦР обнаруживает ДНК бактерий, которая может сохраняться даже после гибели микроорганизмов под действием антибиотиков, в то время как бактериологический метод становится неинформативным.

Ограничения: Не позволяет определить чувствительность к антибиотикам и не всегда дифференцирует живые и мертвые бактерии, хотя это редко является проблемой в острой фазе заболевания.

Серологические и инструментальные методы

Помимо прямых методов выявления возбудителя, существуют и косвенные, а также инструментальные подходы:

1. Серологические методы (РПГА):
   • Реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) используется для обнаружения специфических антител к основным видам шигелл в крови больного. Антитела (в основном IgM и IgG) начинают появляться в конце первой недели болезни и достигают максимума к 21 дню.
   • Диагностическая значимость: Диагностически достоверным показателем является 4-х и более кратная динамика титра специфических антител при исследовании в парных сыворотках, взятых с интервалом в 7-10 дней.
   • Ограничения: Эти методы не используются для ранней диагностики, поскольку антитела появляются слишком поздно, когда болезнь уже находится в развитой стадии. Их ценность заключается скорее в ретроспективном подтверждении диагноза или в эпидемиологических исследованиях.
2. Инструментальные методы:
   • Ректороманоскопия и фиброколоноскопия: Эти эндоскопические методы позволяют визуально оценить состояние слизистой оболочки толстой кишки, особенно ее дистальных отделов, которые наиболее часто поражаются при шигеллезе. С их помощью можно обнаружить характерные изменения: гиперемию (покраснение), отек, эрозии, язвы, а также скопления слизи и фибрина.
   • Применение: Инструментальные методы применяются для объективной оценки степени поражения, дифференциальной диагностики с другой патологией (например, с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона или другими кишечными инфекциями) и для контроля эффективности проводимой терапии. В острых случаях эти исследования проводятся с осторожностью из-за риска перфорации.

Комплексный подход, сочетающий клиническую картину, быстрые и точные молекулярно-генетические тесты и, при необходимости, бактериологические и инструментальные исследования, обеспечивает наиболее полную и своевременную диагностику шигеллеза, что является залогом эффективного лечения и контроля за инфекцией.

Терапевтические Подходы и Глобальная Проблема Антибиотикорезистентности

Лечение шигеллеза – это динамичный процесс, который постоянно адаптируется под вызовы времени, особенно в контексте нарастающей антибиотикорезистентности. Если в прошлом антибиотики были панацеей, то сегодня их применение требует взвешенного подхода и глубокого понимания микробиологической ситуации.

Общие принципы лечения

При шигеллезе, как и при многих других острых кишечных инфекциях, ключевым принципом является поддерживающая терапия и регидратация. Это особенно актуально для случаев легкой степени тяжести, где обезвоживание является основной угрозой.

• Регидратация: Восполнение потерянной жидкости и электролитов может осуществляться как перорально (при легких формах, когда пациент способен пить), так и внутривенно (при тяжелом обезвоживании, неукротимой рвоте). Специальные растворы для оральной регидратации (ОРС) содержат сбалансированное количество солей и глюкозы, способствующих усвоению воды.
• Противодиарейные препараты: Важно отметить, что противодиарейные препараты, такие как лоперамид, категорически противопоказаны при шигеллезе. Их использование может продлить заболевание, задерживая выведение токсинов и бактерий из кишечника, а также повышает риск развития осложнений, таких как токсический мегаколон.
• Диета: Рекомендуется легкоусвояемая пища, исключающая продукты, которые могут усилить перистальтику или раздражать слизистую оболочку кишечника.

Всегда рекомендуется проводить бактериологическое исследование с определением чувствительности к антибиотикам, чтобы выбрать наиболее эффективный препарат.

Антибактериальная терапия: рекомендации и выбор препаратов

Вопрос о назначении антибиотиков при шигеллезе сложен и зависит от тяжести состояния пациента, его возраста, наличия сопутствующих заболеваний и локальных данных по антибиотикорезистентности.

• Показания: Антибиотики назначаются при течении болезни от умеренной до тяжелой степени, у пациентов высокого риска (с геморрагической диареей или иммунодефицитом). Их применение может сократить продолжительность болезни, снизить тяжесть симптомов и, что важно с эпидемиологической точки зрения, уменьшить контагиозность, ускоряя элиминацию бактерий из организма.
• Российские рекомендации: В Российской Федерации антибактериальная терапия рекомендуется, как правило, только пациентам с тяжелым течением шигеллеза, чтобы избежать чрезмерного использования антибиотиков и, как следствие, развития резистентности.
• Выбор препаратов:
  • Для взрослых: Препаратами выбора традиционно являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). Однако из-за нарастающей резистентности к ним, альтернативными препаратами становятся цефалоспорины 3-го поколения (например, цефтриаксон).
  • Для детей: Выбор антибиотиков у детей более ограничен. Препаратами выбора могут быть азитромицин, цефтриаксон, цефотаксим. Важно учитывать возрастные ограничения и потенциальные побочные эффекты.

Всегда рекомендуется проводить бактериологическое исследование с определением чувствительности к антибиотикам, чтобы выбрать наиболее эффективный препарат.

Антибиотикорезистентность Shigella spp.: актуальные данные

Проблема антибиотикорезистентности стала одной из самых серьезных угроз для мирового здравоохранения, и Shigella spp. не является исключением. В 2017 году штаммы Shigella spp. были включены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в список «приоритетных патогенов», устойчивых к действию большинства антибиотиков и представляющих серьезную угрозу.

Широкая лекарственная устойчивость (MDR — Multidrug Resistance) особенно выражена у Shigella sonnei, доминирующего вида во многих развитых странах. Она проявляется устойчивостью к широкому спектру антибиотиков:

• Пенициллины
• Цефалоспорины третьего поколения
• Аминогликозиды
• Тетрациклин
• Сульфаниламиды
• Хинолоны (включая фторхинолоны)
• Азитромицин

Это значительно ограничивает варианты лечения тяжелых случаев заболевания и требует постоянного мониторинга резистентности.

Российские данные: Исследования, проведенные в Республиканской клинической инфекционной больнице им. профессора А.Ф. Агафонова в 2019 году, подчеркивают остроту проблемы в России. У шигелл, с преобладанием S. sonnei, была выявлена устойчивость к сульфаниламидам (бисептол) в 96,55% случаев, а резистентность к группе фторхинолонов составила 53,57%. Эти цифры крайне тревожны и демонстрируют, что многие антибиотики, ранее считавшиеся эффективными, теряют свою актуальность.

Эти данные убедительно показывают, что эмпирическая антибиотикотерапия без предварительного определения чувствительности может быть неэффективной и даже способствовать дальнейшему распространению резистентных штаммов.

Перспективы новых терапевтических подходов: фаготерапия

В условиях нарастающей антибиотикорезистентности возвращается интерес к альтернативным методам лечения, таким как фаготерапия. Бактериофаги — это вирусы, которые избирательно инфицируют и лизируют бактериальные клетки, не причиняя вреда клеткам человека.

• Применение: В лечении дизентерии успешно используется поливалентный бактериофаг, который активен против нескольких видов Shigella. Он выпускается в различных формах: в жидком виде (для приема внутрь), в сухом виде (для разведения) и даже в форме суппозиториев (для ректального введения, что может быть особенно эффективно при поражении дистальных отделов толстого кишечника).
• Преимущества: Фаготерапия обладает высокой специфичностью, низким уровнем побочных эффектов и эффективна против антибиотикорезистентных штаммов. Это делает ее перспективным подходом, особенно в тех случаях, когда стандартная антибиотикотерапия неэффективна или противопоказана.
• Ограничения: Разработка и стандартизация фаговых препаратов требуют дальнейших исследований, а их доступность может быть ограничена в некоторых регионах.

В целом, борьба с шигеллезом требует комплексного подхода, сочетающего рациональную антибиотикотерапию (на основе данных о резистентности), активную регидратацию и, при необходимости, применение альтернативных методов, таких как фаготерапия.

Профилактика Шигеллеза и Современные Подходы к Вакцинации

Профилактика шигеллеза, как и любой другой кишечной инфекции, строится на двух основных столпах: неспецифических мерах, направленных на прерывание путей передачи, и специфической профилактике, обеспечиваемой вакцинацией. В условиях, когда антибиотикорезистентность ставит под угрозу эффективность лечения, именно профилактика выходит на первый план.

Неспецифическая профилактика и эпидемиологический надзор

Неспецифические меры профилактики универсальны и направлены на разрыв фекально-орального механизма передачи. Они включают:

• Соблюдение правил личной гигиены: Основа основ – тщательное мытье рук с мылом, особенно после посещения туалета и перед едой. Это, казалось бы, простое действие является одним из наиболее эффективных барьеров на пути Shigella.
• Контроль условий и сроков хранения продуктов питания: Шигеллы могут размножаться в продуктах, особенно молочных. Важно соблюдать температурный режим хранения, избегать употребления просроченных или сомнительных продуктов.
• Мытье фруктов и овощей: Все свежие продукты, употребляемые в сыром виде, должны быть тщательно вымыты под проточной водой.
• Купание только в разрешенных местах: Загрязненные водоемы могут стать источником инфекции при случайном заглатывании воды.
• Обеззараживание питьевой воды: В регионах с повышенным риском или при использовании воды из нецентрализованных источников рекомендуется ее кипячение или использование фильтров.

Эпидемиологический надзор — это системный подход к контролю за инфекцией, включающий:

• Выявление больных и бактерионосителей: Активный поиск случаев заболевания при обращении за медицинской помощью, проведение плановых медицинских осмотров в группах риска (работники пищевой промышленности, детских учреждений) и наблюдение за контактными лицами в очаге инфекции.
• Учет и регистрация: Каждый случай заболевания шигеллезом подлежит обязательному учету и регистрации в территориальных центрах Роспотребнадзора с направлением экстренного извещения. Это позволяет отслеживать эпидемиологическую ситуацию и своевременно реагировать на вспышки.
• Госпитализация: Осуществляется по клиническим (тяжелое течение, осложнения) и эпидемическим показаниям (работники пищевых предприятий, лица, проживающие в общежитиях или детских учреждениях).
• Контроль за работниками пищевых предприятий: Лица, занятые в сфере общественного питания и приравненные к ним, допускаются к работе только после выписки из стационара и при наличии двукратного отрицательного результата бактериологического анализа кала, что подтверждает полное выздоровление и отсутствие бактерионосительства.

Вакцинация: «Шигеллвак» и его значение

Специфическая профилактика, то есть вакцинация, является наиболее эффективной мерой в борьбе с инфекционными заболеваниями. Вакцины формируют активный иммунитет, защищая организм от будущего контакта с патогеном.

На мировом рынке зарегистрирована только одна вакцина против шигеллеза — российская полисахаридная дизентерийная вакцина «Шигеллвак». Эта вакцина разработана специально для защиты от Shigella sonnei, самого распространенного вида шигелл в развитых странах, включая Россию.

• Эффективность: Вакцинация препаратом «Шигеллвак» является надежным способом защиты от дизентерии Зонне. Стойкий иммунитет формируется более чем у 92% вакцинированных, что свидетельствует о высокой протективной способности вакцины.
• Рекомендации по применению: Вакцина «Шигеллвак» рекомендована для профилактики дизентерии Зонне у взрослых и детей в возрасте от трех лет. Особенно она показана для групп повышенного риска:
  • Работники инфекционных стационаров и бактериологических лабораторий.
  • Лица, занятые в сфере общественного питания и коммунального хозяйства.
  • Лица, выезжающие в регионы с высоким уровнем заболеваемости шигеллезом.
• Иммунитет и ревакцинация: Иммунитет после вакцинации «Шигеллвак» вырабатывается через 14–20 дней и сохраняется в течение 1 года. Для поддержания эффективной защиты необходима ежегодная ревакцинация.

Инновационные направления в разработке вакцин

Несмотря на наличие эффективной вакцины против Shigella sonnei, разработка поливалентных вакцин, способных защитить от всех основных видов Shigella, остается одним из приоритетных направлений программы ВОЗ уже более 20 лет. Это связано с глобальным характером проблемы и разнообразием циркулирующих серотипов.

Наиболее перспективными направлениями в разработке новых вакцин являются:

• Субъединичные вакцины на основе Ipa-белков: Инвазивные плазмидные антигены (Ipa-белки), такие как IpaB, IpaC, IpaD, играют ключевую роль в проникновении Shigella в клетки хозяина и являются высококонсервативными белками, присутствующими у большинства патогенных штаммов. Разработка вакцин, основанных на этих белках, может обеспечить перекрестную защиту против различных видов Shigella spp., что является значительным шагом вперед по сравнению с моновалентными вакцинами.
• Конъюгированные поливалентные вакцины: Эти вакцины, где антигены Shigella ковалентно связаны с носителем (например, белковым), обладают повышенной иммуногенностью и способны вызывать Т-зависимый иммунный ответ, что особенно важно для формирования стойкого иммунитета у детей. Разработка конъюгированных поливалентных вакцин, предназначенных для детей в возрасте до 5 лет, является критически важной, поскольку именно эта группа населения несет основное бремя заболеваемости и смертности от шигеллеза.

Эти инновационные подходы направлены на создание универсальных и высокоэффективных вакцин, способных обеспечить долгосрочную защиту от всех клинически значимых видов Shigella и значительно сократить глобальную заболеваемость и смертность от бактериальной дизентерии.

Заключение

Исследование возбудителя шигеллеза и бактериальной дизентерии раскрывает перед нами многогранную проблему, стоящую на пересечении микробиологии, эпидемиологии и клинической медицины. От морфологических особенностей грамотрицательных палочек до изощренных молекулярных механизмов инвазии, от глобальной статистики смертности до тревожных данных о нарастающей антибиотикорезистентности — каждый аспект этой инфекции требует пристального внимания и глубокого понимания.

Мы увидели, что Shigella, несмотря на свою кажущуюся простоту, является мастером адаптации, способной выживать в различных условиях внешней среды и искусно манипулировать клеточными механизмами хозяина для собственной репликации и распространения. Понимание роли плазмидных генов, таких как ipaBCD и icsAB, а также функционирование системы секреции III типа, открывает новые горизонты для разработки таргетных терапевтических агентов.

Эпидемиологические тенденции, хотя и демонстрируют снижение заболеваемости в некоторых регионах, таких как Россия, по-прежнему указывают на значительное глобальное бремя шигеллеза, особенно среди детей младше 5 лет. Преобладание Shigella sonnei в развитых странах и Shigella flexneri в развивающихся подчеркивает необходимость регионально адаптированных стратегий контроля.

Современные методы диагностики, от классической копрокультуры до высокочувствительной ПЦР в реальном времени, обеспечивают своевременное выявление возбудителя, что является ключом к успешному лечению. Однако нарастающая проблема антибиотикорезистентности, подтверждаемая тревожными данными о высокой устойчивости Shigella sonnei к фторхинолонам и сульфаниламидам, ставит под сомнение эффективность традиционной антибактериальной терапии и заставляет искать новые подходы, включая возрождающуюся фаготерапию.

В конечном итоге, именно профилактика остается наиболее мощным инструментом в борьбе с шигеллезом. Строгое соблюдение санитарно-гигиенических мер и активный эпидемиологический надзор играют решающую роль. А разработка и широкое применение вакцин, таких как российская «Шигеллвак» против S. sonnei, а также перспективные субъединичные и конъюгированные поливалентные вакцины, направленные на перекрестную защиту, являются стратегическим направлением для окончательного контроля над этим древним и коварным заболеванием.

Таким образом, эффективная борьба с шигеллезом требует интегрированного подхода, объединяющего усилия специалистов в области общественного здравоохранения, микробиологов, инфекционистов и фармацевтов. Только через постоянные исследования, внедрение инновационных методов диагностики и лечения, а также активное развитие средств специфической профилактики мы сможем обеспечить надежную защиту от бактериальной дизентерии в будущем.

Список использованной литературы

1. Микробиология и иммунология: Учебник / Под ред. А.А. Воробьева. Москва: Медицина, 1999. 464 с.
2. Медицинская микробиология / Гл. редактор В.И. Покровский, О.К. Поздеев. Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 1200 с.
3. Шигеллезы (дизентерия). В. А. Малов, А. Н. Горобченко // Лечащий врач. 2003. №5.
4. Значение энтеробактерий в инфекционной патологии человека // Инфекция и антимикробная терапия. 2005. Т.07, №2.
5. Захаренко С.М. Клиническое течение, микрофлора толстой кишки и коррекция дисбиоза у больных острой дизинтерией Флекснера 2А: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 1997.
6. Красильников А.П., Романовская Т.Р. Микробиологический словарь-справочник. Минск: Асар, 1999. 310 с.
7. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. Москва, 2000.
8. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Иванов А.С. и др. Антимикробная резистентность шигелл в Смоленской области в 1998-1999 г. // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000. Т. 2, №2. С. 65-69.
9. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций кровяного русла на современном этапе развития клинической микробиологии // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. Т. 4, №1. С. 27.
10. Санитарно-эпидемиологические правила «Профилактика кишечных заболеваний СП 3.1.1.1117-02». 2002. № 13.
11. Клинические рекомендации Шигеллез: диагностика и лечение Шигеллеза. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/785_1 (дата обращения: 04.11.2025).
12. Шигеллез — Инфекционные болезни — Справочник MSD Профессиональная версия. URL: https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F/%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B8/%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BC%D0%BE%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%86%D0%B0%D1%82%D0%B5%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B1%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%BB%D0%BB%D1%8B/%D1%88%D0%B8%D0%B3%D0%B5%D0%BB%D0%BB%D0%B5%D0%B7 (дата обращения: 04.11.2025).
13. Шигеллез неуточненный (A03.9) — Клинические протоколы. URL: https://diseases.medelement.com/disease/%D1%88%D0%B8%D0%B3%D0%B5%D0%BB%D0%BB%D0%B5%D0%B7-%D0%BD%D0%B5%D1%83%D1%82%D0%BE%D1%87%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9-a039/14761 (дата обращения: 04.11.2025).
14. Shigella и энтероинвазивные штаммы E. coli, ДНК [реал-тайм ПЦР] — Хеликс. URL: https://helix.ru/kb/item/07-164 (дата обращения: 04.11.2025).
15. Шигеллез, меры профилактики — Муниципальный округ Первоуральск | Официальный сайт. URL: https://prv.midural.ru/article/show/id/11104 (дата обращения: 04.11.2025).
16. Дизентерия диагностика, лечение, анализы в СЗЦДМ. URL: https://www.szcdm.ru/zabolevaniya/dizenteriya/ (дата обращения: 04.11.2025).
17. ПЦР анализ кала на Shigella spp. и Escherichia coli. URL: https://optimumlab.ru/analiz-kala-metodom-pcr-na-shigella-spp-i-escherichia-coli/ (дата обращения: 04.11.2025).
18. Анализ ПЦР Shigella spp. (шигелла, дизентерия) — Клиника МИРОС (МЭДИС). URL: https://www.medis.spb.ru/analizy/kal/pcr-shigella-spp/ (дата обращения: 04.11.2025).
19. Профилактика дизентерии — БАК-СЕТ. URL: https://www.bak-set.ru/profilaktika-dizenterii/ (дата обращения: 04.11.2025).
20. Шигеллы (род Shigella) ᐈ Параграф online.zakon.kz. URL: https://online.zakon.kz/document/?doc_id=31460395 (дата обращения: 04.11.2025).
21. Абрамцева. Перспективные направления разработки вакцинных препаратов для профилактики шигеллеза. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/perspektivnye-napravleniya-razrabotki-vaktsinnyh-preparatov-dlya-profilaktiki-shigelleza (дата обращения: 04.11.2025).
22. ШИГЕЛЛЕЗ — CORE. URL: https://core.ac.uk/download/pdf/196695272.pdf (дата обращения: 04.11.2025).
23. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным шигеллезом. URL: https://niidi.ru/upload/iblock/c38/k-r-shigellez-deti.pdf (дата обращения: 04.11.2025).
24. Шигеллез > Клинические рекомендации РФ 2024 (Россия) > MedElement. URL: https://diseases.medelement.com/disease/%D1%88%D0%B8%D0%B3%D0%B5%D0%BB%D0%BB%D0%B5%D0%B7/14761 (дата обращения: 04.11.2025).
25. Шигеллез — CMD. URL: https://www.cmd-online.ru/analizy-i-ceny/shigellez/ (дата обращения: 04.11.2025).
26. Шигеллезы: теория и практика — Elibrary. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=32371490 (дата обращения: 04.11.2025).
27. Ш — Шигеллы — Азбука антибиотикотерапии — Видаль. URL: https://www.vidal.ru/encyclopedia/infekcionnye-bolezni/shigelly (дата обращения: 04.11.2025).
28. «Клинические рекомендации «Шигеллез» (одобрены Минздравом России). URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_431969/ (дата обращения: 04.11.2025).
29. Провизорные серовары шигелл. Виды шигелл. URL: https://www.medical-enc.ru/infectious/shigella/provizornye-serovary.shtml (дата обращения: 04.11.2025).
30. Патогенез дизентерии (шигеллеза). URL: https://www.medical-enc.ru/infectious/shigella/patogenez-dizenterii.shtml (дата обращения: 04.11.2025).
31. ШИГЕЛЛЕЗЫ У ВЗРОСЛЫХ. URL: https://www.infectology.ru/all/shigellez_v.pdf (дата обращения: 04.11.2025).
32. Шигеллёз — симптомы острой и хронической форм, стадии и признаки у мужчин и женщин, причины появления, диагностика и лечение заболевания — Инвитро. URL: https://www.invitro.ru/library/bolezni/30745/ (дата обращения: 04.11.2025).
33. Инфицирование бактерией Shigella sonnei с широкой лекарственной устойчивостью – ситуация в Европе. URL: https://www.who.int/europe/ru/news/item/24-03-2022-shigella-sonnei-infection-with-extensive-drug-resistance-situation-in-europe (дата обращения: 04.11.2025).
34. Шигеллез (дизентерия) | Compendium — справочник лекарственных препаратов. URL: https://compendium.com.ua/dec/268487/ (дата обращения: 04.11.2025).
35. Морфобиологические особенности шигелл. URL: https://studfile.net/preview/10541743/page:2/ (дата обращения: 04.11.2025).
36. Шигеллвак (Вакцина дизентерийная против шигелл Зонне полисахаридная) — РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_39598.htm (дата обращения: 04.11.2025).
37. Шигеллез — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика — iDoctor.kz. URL: https://idoctor.kz/disease/shigellez (дата обращения: 04.11.2025).
38. Дизентерия: симптомы, возбудитель, профилактика и причины шигеллеза | Privivka.ru. URL: https://privivka.ru/vaccines/adults/dizenteriya/ (дата обращения: 04.11.2025).
39. Профилактика — КонсультантПлюс. URL: https://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=229567&rnd=F6F4C4768378E568E71510B527E67469&dst=100003&fld=134#1v2k0vj3441 (дата обращения: 04.11.2025).
40. Шигеллы. Дизентерия. Бактериальная дизентерия. Шигеллез. История дизентерии. Серовары шигелл. Серовары возбудителей дизентерии — МедУнивер. URL: https://meduniver.com/Medical/Microbiology/130.html (дата обращения: 04.11.2025).
41. Новая вакцина из живых ослабленных shigella — Google Patents. URL: https://patents.google.com/patent/EA031812B1/ru (дата обращения: 04.11.2025).
42. Вакцина Шигеллвак – прививка от дизентерии — Детский медицинский центр. URL: https://dmc.clinic/vakcina-shigellvak-privivka-ot-dizenterii (дата обращения: 04.11.2025).
43. Вакцина Шигеллвак — вакцинация против дизентерии Зонне — Семейный доктор. URL: https://www.semdoctor.ru/uslugi/privivki-i-vakcinaciya/vakcina-shigellvak-ot-dizenterii-zonne/ (дата обращения: 04.11.2025).
44. Вакцина дизентерийная против шигелл Зоппе полисахаридная. URL: https://pharmacopoeia.ru/fs-na-substantsiyu-vaktsina-dizenterijnaya-protiv-shigell-zonna-polisaaridnaya/ (дата обращения: 04.11.2025).
45. Вакцинация против Дизентерия Зонне (Шигеллвак, однократно) — CMD. URL: https://www.cmd-online.ru/analizy-i-ceny/vakcinaciya-protiv-dizenteriya-zonne-shigellvak-odnokratno/ (дата обращения: 04.11.2025).