Фармацевтическое производство таблеток: Технологии, Вспомогательные вещества, Контроль Качества и Современные Перспективы

Таблетки, эти маленькие, но могущественные спутники человечества на пути к здоровью, составляют более 80% всех выпускаемых лекарственных препаратов. Их повсеместное распространение объясняется неоспоримыми преимуществами: точность дозирования, удобство применения, высокая стабильность активных веществ и экономичность производства. За кажущейся простотой таблетки скрывается сложнейший технологический процесс, требующий глубоких знаний в области фармацевтической химии и технологии. Данная контрольная работа призвана не только систематизировать эти знания, но и погрузить студента фармацевтического или химико-технологического вуза в тонкости производственных этапов, начиная от подготовки исходных материалов и заканчивая контролем качества и упаковкой готового продукта. Мы рассмотрим фундаментальные принципы гранулирования и таблетирования, исследуем роль вспомогательных веществ, проанализируем различные методы нанесения покрытий и коснемся биофармацевтических аспектов, влияющих на эффективность лекарственных форм. Цель работы — создать исчерпывающий, академически выверенный и практически ориентированный текст, который станет надежным подспорьем в изучении промышленной фармации.

Гранулирование в фармацевтическом производстве: Принципы и Технологии

Производство таблеток — это многоступенчатый процесс, где каждый этап играет критическую роль в формировании конечных свойств лекарственной формы. Одним из фундаментальных подготовительных этапов является гранулирование, которое можно сравнить с искусством превращения хаотичного набора отдельных частиц в упорядоченную, функциональную структуру.

Определение и цели гранулирования

Гранулирование – это не просто уплотнение порошков, а целенаправленный процесс превращения порошкообразного материала в зерна (гранулы) определенной величины. Его основная задача — радикально улучшить технологические свойства таблетируемой массы, которые исходные порошки зачастую не имеют. Прежде всего, это повышение сыпучести, необходимое для равномерного заполнения матриц таблеточных машин и, как следствие, точного дозирования активного вещества в каждой таблетке. Вторая важнейшая функция гранулирования — предотвращение расслаивания (сегрегации) компонентов смеси. Если исходная порошковая масса состоит из частиц разного размера и плотности, то при перемешивании и подаче в матрицу более мелкие и тяжелые частицы будут оседать, а крупные и легкие – подниматься, что приведет к неоднородности состава и неточности дозирования. Гранулирование создает относительно однородные по размеру и плотности агрегаты, исключая эту проблему, что особенно важно для поддержания заданной дозировки.

Виды гранулирования: Влажное гранулирование

Влажное гранулирование является исторически первым и наиболее распространенным методом, составляющим львиную долю в производстве гранулированных таблеток. Его технологический процесс – это тщательно выверенная последовательность операций, каждая из которых направлена на достижение оптимальных характеристик гранулята.

Процесс влажного гранулирования включает следующие ключевые стадии:

1. Измельчение веществ в тонкий порошок. Этот этап критичен для обеспечения однородности смеси. Исходные активные и вспомогательные вещества измельчаются в шаровых или молотковых мельницах до требуемой дисперсности. После измельчения порошок просеивают через сито с размером ячеек 0,5-1 мм, чтобы удалить крупные агломераты и обеспечить однородность частиц, что в дальнейшем способствует равномерному распределению связующего вещества.
2. Увлажнение порошка раствором связывающих веществ. На этом этапе сухой порошок равномерно смачивается раствором, который служит «клеем» для формирования гранул. В качестве связующих веществ применяют широкий спектр полимеров и других агентов:
   • Вода очищенная – самый простой и доступный растворитель.
   • Этиловый спирт – используется для увлажнения гигроскопичных порошков, так как быстро испаряется, минимизируя воздействие влаги.
   • Сахарный сироп, раствор желатина, 5% крахмальный клейстер – традиционные, хорошо зарекомендовавшие себя связующие.
   • Синтетические и полусинтетические полимеры: растворы карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат. Эти вещества обеспечивают высокую прочность гранул и контролируемое высвобождение.

   Концентрация связующих веществ в растворах обычно составляет от 1% до 10% (например, крахмальный клейстер 5-10%, растворы ПВП или КМЦ 2-5%), а их количество в гранулируемой массе варьируется от 5% до 15% от общей массы, однако точное необходимое количество всегда устанавливается опытным путем, исходя из физико-химических свойств конкретного материала и желаемой прочности гранул.

3. Протирание полученной увлажненной массы через сито (собственно гранулирование). Увлажненный порошок, представляющий собой пластичную массу, протирают через сито с размером ячеек 3-5 мм. Для этого используются специальные протирочные машины – грануляторы. Важно отметить, что категорически не допускается употребление тканных проволочных сит, поскольку их использование может привести к попаданию обрывков проволоки в таблеточную массу, что является недопустимым с точки зрения безопасности. Современные сита, например, №20, 40 и 50, соответствуют размерам ячеек примерно 850 мкм, 425 мкм и 300 мкм соответственно, что позволяет точно контролировать размер получаемых гранул.
4. Высушивание и обработка гранулята. Полученные влажные гранулы необходимо высушить до оптимального содержания влаги (обычно 1-5%). Этот процесс осуществляется в полочных сушилках с принудительной циркуляцией воздуха или в сушилках с силикагельной колонкой (для особо чувствительных к влаге продуктов). Температурный режим сушки обычно составляет 40-60°C в течение 2-4 часов. После сушки гранулят обрабатывают, просеивая через более мелкое сито для удаления излишне крупных агломератов и пылевидных фракций, а также добавляют опудривающие вещества (подробнее об этом – в последующих разделах).

Преимущества влажного гранулирования:

• Высокая однородность смеси и стабильность дозировки: Идеально подходит для работы с высокодозированными активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ), составляющими до 50% и более от массы таблетки, обеспечивая равномерное распределение.
• Улучшенная стабильность таблетки: Сформированные гранулы обладают лучшей механической прочностью и меньшей склонностью к расслаиванию.
• Возможность создания многослойных таблеток.
• Улучшение прессуемости плохо прессующихся веществ.

Недостатки влажного гранулирования:

• Длительное воздействие влаги и тепла: Может занимать от нескольких часов до суток, что критично для термо- и влаголабильных веществ, способствуя их деградации.
• Ухудшение распадаемости таблеток: Избыточное количество связующего может замедлить высвобождение АФИ.
• Необходимость специального оборудования, длительность и трудоемкость процесса.
• Высокая энергоемкость сушки, составляющая значительную часть общих производственных затрат.

Виды гранулирования: Сухое гранулирование

В случаях, когда активное лекарственное вещество чувствительно к влаге или высокой температуре и может разлагаться в их присутствии, применяется сухое гранулирование. Этот метод позволяет избежать использования жидкостей и тепловой сушки, что делает его незаменимым для таких компонентов.

Сухое гранулирование, также известное как вальцовое прессование или брикетирование, заключается в следующем: порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению под высоким давлением (обычно 150-500 МПа) без использования жидкостей. В результате формируются «пластинки» или «брикеты» (slugs), которые затем измельчают до получения гранулята необходимого размера. Полученный гранулят, обладающий улучшенной сыпучестью и однородностью, далее подвергается таблетированию.

Таблетирование и Прямое Прессование: Теория и Практика

От гранулята, как от строительного материала, мы переходим к самому процессу строительства — таблетированию, где каждая частица обретает свою окончательную форму и функцию. Этот этап является кульминацией подготовительных работ и требует глубокого понимания механики прессования.

Теоретические основы процесса прессования

Процесс прессования порошкообразных материалов, приводящий к образованию таблетки, условно разделяется на три последовательных этапа, каждый из которых характеризуется изменением структуры и плотности материала под действием внешней силы:

1. Первый этап: Уплотнение (или подпрессовка). На этом начальном этапе, когда материал только начинает подвергаться воздействию внешней силы (обычно давление составляет 20-50 МПа, или 200-500 кг/см²), происходит сближение и уплотнение частиц за счет их перегруппировки и заполнения пустот смещающимися частицами. Это похоже на утрамбовывание снега: частицы просто сдвигаются ближе друг к другу, занимая свободное пространство. В результате объем порошка уменьшается, а его плотность возрастает, но связи между частицами еще слабы.
2. Второй этап: Образование компактного тела. По мере увеличения давления (на этом этапе оно может достигать 100-300 МПа, или 1000-3000 кг/см²) происходит интенсивное уплотнение материала. Здесь уже вступают в действие более сложные механизмы: упругая и пластическая деформация частиц, а также их разрушение. Частицы начинают деформироваться, подгоняясь друг под друга, а при высоких нагрузках могут даже разрушаться, образуя новые поверхности, способные к более тесному контакту. В этот момент формируется прочное компактное тело за счет межчастичных взаимодействий, таких как силы Ван-дер-Ваальса, электростатические силы, водородные связи и даже холодная сварка на атомном уровне.
3. Третий этап: Объемное сжатие образованного компактного тела. Дальнейшее повышение давления приводит к незначительному уменьшению объема уже сформированного тела, в основном за счет упругой деформации частиц и остаточного сжатия микропор. Этот этап направлен на достижение максимальной плотности и прочности таблетки.

В фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на высокопроизводительных роторных таблеточных машинах (РТМ). Эти машины представляют собой сложный механизм с вращающимся ротором, несущим множество пуансонно-матричных пар. Современные РТМ поражают своей производительностью, способной достигать от 50 000 до 1 000 000 таблеток в час, в зависимости от количества пуансонно-матричных пар (например, от 8 до 75 пар). Они обеспечивают точное дозирование, равномерное прессование и высокую скорость производства, что является ключевым для массового выпуска лекарственных средств. Ведь именно точность дозирования напрямую влияет на терапевтический эффект и безопасность препарата.

Прямое прессование: Технология и особенности

Наряду с традиционным методом, включающим гранулирование, существует и более современный подход – прямое прессование. Это революционный процесс, позволяющий исключить из производственного цикла 3-4 технологические операции, такие как влажное гранулирование, сушка, сухая грануляция (обработка гранулята) и опудривание. Это значительно сокращает время технологического цикла и упрощает процесс.

Преимущества прямого прессования:

• Высокая производительность труда и значительное сокращение времени технологического цикла.
• Уменьшение производственных площадей, поскольку отпадает необходимость в громоздком оборудовании для гранулирования и сушки.
• Снижение энерго- и трудозатрат.
• Возможность получения таблеток из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ, так как исключается воздействие воды и тепла.

Недостатки прямого прессования:

• Возможность расслаивания таблеточной массы, особенно при работе со смесями компонентов с разными физико-химическими свойствами.
• Изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ, если их концентрация мала, а различия в свойствах с наполнителем велики.
• Необходимость использования высокого давления прессования, часто достигающего 150-300 МПа, что может приводить к повышенному износу пресс-инструмента и требовать использования специализированных таблеточных машин с усиленной конструкцией.

Для минимизации этих недостатков применяются различные подходы: принудительная подача прессуемых веществ в матрицу, вибрация питателей-дозаторов для улучшения сыпучести, или направленная кристаллизация прессуемого вещества для придания ему оптимальных прессовочных свойств.

Требования к материалам для прямого прессования:

Для успешного применения прямого прессования критически важно, чтобы исходный материал обладал рядом специфических свойств:

• Изодиаметрическая форма кристаллов: Частицы должны быть максимально округлыми или кубическими, что обеспечивает лучшую сыпучесть и равномерную усадку при прессовании.
• Хорошая сыпучесть: Материал должен свободно высыпаться из бункера и равномерно заполнять матрицу. Нормативное значение — не менее 5-6 г/с.
• Высокая прессуемость: Способность материала уплотняться под давлением и образовывать прочные таблетки. Значение не менее 0,4-0,5 г/мл (вероятно, относится к насыпной плотности или плотности гранул после уплотнения) является важным показателем эффективности заполнения матрицы и формирования прочной таблетки.
• Низкая адгезионная способность к пресс-инструменту: Предотвращает прилипание материала к пуансонам и матрицам, что обеспечивает бесперебойную работу машины и качественную поверхность таблеток.

Примерами веществ, успешно получаемых методом прямого прессования, являются ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, бромиды, натрия хлорид, калия йодид.

Характеристика Таблеток как Лекарственной Формы и Вспомогательные Вещества

Таблетка, будучи одной из древнейших и наиболее распространенных лекарственных форм, прошла долгий путь эволюции. Чтобы понять ее современное значение, необходимо рассмотреть не только ее определение, но и многообразие классификаций, а также незаменимую роль вспомогательных веществ.

Классификация таблеток

Таблетки – это твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошков или гранул (или другим подходящим способом), содержащая одно или несколько действующих веществ, с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Это определение подчеркивает ключевые характеристики: твердость, дозированность и основной метод получения – прессование.

Классификация таблеток многогранна и охватывает различные аспекты, отражающие их функционал, способ производства и применения:

1. По способу получения:
   • Прессованные таблетки: Наиболее распространенный тип, получаемый путем компрессии порошков или гранул на таблеточных машинах.
   • Формованные (тритурационные) таблетки: Составляют небольшой процент (около 1-2%) от общего объема производства. Их формируют из увлажненной массы путем втирания в специальную форму с последующей сушкой, без применения давления.
2. По конструктивному признаку:
   • Простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные): Различаются по числу активных веществ. Пример простой таблетки – Парацетамол 500 мг; сложной – комбинированные анальгетики.
   • Однослойные и многослойные: Однослойные однородны по составу; многослойные (например, для раздельного высвобождения несовместимых компонентов или двухфазного высвобождения) имеют несколько слоев.
   • С покрытием или без него.
   • Каркасные (скелетные) таблетки (дурулы): Имеют нерастворимый каркас (матрицу), пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Лекарство диффундирует из матрицы в желудочно-кишечный тракт, обеспечивая пролонгированное высвобождение. Для создания каркаса часто используются нерастворимые или медленно растворимые полимеры, такие как этилцеллюлоза, поливинилацетат, а также некоторые виды восков и жиров.
3. По типу высвобождения действующего вещества:
   • С обычным (немедленным) высвобождением: Лекарственное вещество высвобождается быстро после приема.
   • С модифицированным (нестандартным) высвобождением:
     • Ретард (пролонгированное высвобождение): Обеспечивает медленное, длительное высвобождение (8-24 часа).
     • Рапид ретард (двухфазное высвобождение): Сочетает быстрое начальное высвобождение с последующим пролонгированным.
     • Отсроченное высвобождение: Например, кишечнорастворимые таблетки, которые высвобождают вещество только в кишечнике.
     • Пульсирующее высвобождение: Характеризуется высвобождением лекарства с определенными интервалами.
     • Контролируемое высвобождение: Обеспечивает заданную скорость высвобождения в течение определенного времени.
   • По форме: Наиболее распространенные формы – плоскоцилиндрическая с фаской и двояковыпуклая, последняя особенно удобна для глотания.

Формованные (тритурационные) таблетки

Тритурационные таблетки, несмотря на их небольшую долю в общем объеме (1-2%), занимают важную нишу в фармацевтическом производстве. В отличие от прессованных, они не подвергаются действию давления. Их формирование происходит из увлажненной массы, которая втирается в специальные формы, а затем высушивается. Сцепление частиц в таких таблетках достигается в результате аутогезии (слипания однородных частиц) при высушивании связующего вещества.

Особенности тритурационных таблеток:

• Меньшая прочность по сравнению с прессованными.
• Изготавливаются в случаях, когда использование давления нежелательно или невозможно. Яркий пример – нитроглицерин, где прессование может вызвать взрыв. Также они используются, когда необходимы быстрорастворимые таблетки, например, для сублингвального применения.
• Содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ. Типичные дозы действующих веществ составляют от 0,0001 г до 0,005 г, а общая масса таблетки, как правило, не превышает 0,05 г при диаметре 1-6 мм. В качестве вспомогательных веществ часто используются лактоза или сахароза.

Вспомогательные вещества: Классификация и функционал

Вспомогательные вещества – это не просто «наполнители»; это незаменимые компоненты, которые придают таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивают точность дозирования, механическую прочность, распадаемость, а также стабильность при хранении и биофармацевтическую доступность активного вещества. Их выбор и соотношение – это тонкое искусство, требующее глубоких знаний и опыта.

По функциональному назначению вспомогательные вещества делятся на следующие группы:

1. Наполнители (разбавители):
   • Назначение: Используются для получения определенной массы таблеток при небольшой дозировке активного вещества и для регулирования технологических показателей (прочности, распадаемости). Типичное процентное содержание в таблеточной массе может варьироваться от 10% до 90% и более.
   • Примеры: Крахмал, глюкоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), лактоза, дикальцийфосфат.
2. Связующие вещества:
   • Назначение: Обеспечивают прочность таблеток при прессовании и используются при гранулировании.
   • Примеры: Вода очищенная, этиловый спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер (5-10% концентрации), растворы желатина, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат. Концентрация растворов связующих веществ для гранулирования обычно составляет от 1% до 10%.
3. Разрыхляющие вещества:
   • Назначение: Вводятся для улучшения распадаемости таблеток в желудочно-кишечном тракте, что способствует быстрому высвобождению активного вещества. Типичное содержание – от 1% до 10% от массы таблетки.
   • Классификация по характеру действия:
     • Улучшающие растворимость: Глюкоза, сахар.
     • Набухающие: Крахмал, пектин, желатин, бентониты, альгинаты, метилцеллюлоза (МЦ), натрия карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), натрия крахмал гликолят (2-8% концентрации), натрий-кроскармеллоза (0,5-5%), кросповидон (2-5%). Эти вещества набухают при контакте с водой, разрушая таблетку.
     • Газообразующие: Смесь винной, янтарной, лимонной кислоты с гидрокарбонатом для шипучих таблеток.
4. Антифрикционные вещества (скользящие и смазывающие):
   • Назначение: Снижают усилие при выталкивании таблеток из матрицы, уменьшая боковое трение со стенкой матрицы и предотвращая прилипание к пресс-инструменту. Обычно добавляются в небольших количествах, от 0,25% до 2% от массы таблеточной смеси.
   • Примеры: Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат.
5. Гидрофилизирующие вещества:
   • Назначение: Улучшают смачиваемость за счет снижения поверхностного натяжения, что особенно важно для плохорастворимых активных веществ. Вводятся в концентрациях от 0,1% до 1%.
   • Примеры: Твин-80, крахмал (проявляет поверхностно-активные свойства).
6. Вкусоароматические добавки и красители:
   • Назначение: Применяются для повышения органолептических свойств таблеток (маскировка неприятного вкуса и запаха) и улучшения их внешнего вида. Используются в концентрациях от 0,5% до 5%.
   • Примеры: Сахар, какао, ванилин, эссенции, сахарин, аспартам, фруктовые эссенции, пищевые красители.

Особо следует отметить микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), которая является универсальным вспомогательным веществом. Она может проявлять связующие и улучшающие скольжение свойства при прямом прессовании, обеспечивая высокую химическую стойкость и стабильность окраски таблеток.

Покрытия Таблеток: Виды, Методы Нанесения и Оборудование

Когда ядро таблетки сформировано, следующим шагом, зачастую не менее важным, становится нанесение покрытия. Это не просто вопрос эстетики, а сложный технологический процесс, который радикально меняет биофармацевтические свойства и стабильность лекарственной формы. Оболочки играют ключевую роль в обеспечении целевого действия препарата.

Назначение и виды покрытий

Оболочки для таблеток играют многофункциональную роль, выходящую далеко за рамки улучшения внешнего вида. Их основное назначение:

• Защита таблеток от внешних воздействий: Влага, кислород, свет – все это факторы, способные вызвать деградацию активных веществ. Покрытие создает барьер, продлевая срок годности препарата.
• Маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества, что особенно важно для улучшения комплаентности (приверженности пациента лечению).
• Улучшение внешнего вида таблеток: Придание им определенного цвета, блеска, формы, что делает их более привлекательными для потребителя.
• Регулирование места и скорости высвобождения действующего вещества: Позволяет достигать отсроченного, пролонгированного или локального действия.
• Решение проблемы несовместимости ингредиентов: Разделение химически несовместимых компонентов внутри многослойной таблетки или между ядром и оболочкой.

Существует три основных вида покрытий:

1. Дражированные (сахарные) покрытия.
2. Пленочные покрытия.
3. Прессованные (сухие) покрытия.

Дражированное (сахарное) покрытие

Дражированное (сахарное) покрытие — это один из наиболее старых типов таблеточных оболочек, применяемый с начала XX века. Оно придает таблеткам гладкую, блестящую поверхность, маскирует вкус и защищает от внешних факторов.

Технологический процесс дражирования — это многостадийный процесс, требующий высокой квалификации оператора:

1. Обволакивание (грунтовка): На этом этапе таблетки-ядра покрываются тонким слоем связующего раствора (например, желатина, гуммиарабика), чтобы укрепить их поверхность и обеспечить адгезию последующих слоев.
2. Наслаивание (накатка): Наносится несколько слоев сахарного сиропа с добавлением порошкообразных веществ (например, талька, карбоната кальция), которые равномерно распределяются по поверхности таблеток.
3. Сглаживание (полировка): После достаточного набора массы и формирования слоев, таблетки обрабатываются более концентрированными сахарными сиропами для придания им гладкости.
4. Глянцовка: Финальная стадия, где таблетки обрабатываются воском или парафином для придания блеска и дополнительной защиты.

Оборудование для дражирования — это дражировочные котлы (обдукторы), которые могут быть шарообразной, эллипсоидной или грушевидной формы. Эллипсоидная форма наиболее распространена из-за большей загрузки и оптимальных вращательных движений, обеспечивающих равномерное распределение покрытия.

Вспомогательные вещества для сахарного дражирования включают в себя сахарозу как основной компонент, а также связующие (желатин, гуммиарабик), наполнители (тальк, карбонат кальция) и красители.

Важное требование: таблетка-ядро для дражирования должна быть механически прочной и не иметь плоскую форму во избежание слипания в процессе вращения.

Пленочные покрытия

Пленочные покрытия — это современный стандарт в фармацевтическом производстве. Они представляют собой тонкое полимерное покрытие, как правило, не превышающее 2-5% (реже до 10%) от массы таблетки, и являются наиболее востребованными благодаря своей технологичности, экономичности и возможности тонкой настройки свойств высвобождения. Доля пленочных покрытий составляет до 80-90% всех используемых покрытий.

Методы нанесения пленочных покрытий:

1. Погружение в раствор пленкообразующего вещества.
2. Наслаивание в дражировочном котле: Подобно дражированию, но с использованием полимерных растворов.
3. Получение покрытия во взвешенном (псевдоожиженном) слое: Наиболее эффективный метод для водных покрытий, так как дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса.

Пленкообразующие вещества (пленкообразователи) делятся на несколько категорий в зависимости от их растворимости и функционала:

• Водорастворимые: Оксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливиниловый спирт (ПВС), метилцеллюлоза (МЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ). Улучшают внешний вид, корригируют вкус и запах, защищают от механических повреждений.
• Растворимые в желудочном соке: Диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза.
• Кишечнорастворимые: Ацетилфталилцеллюлоза, гипромеллозы фталат (ГПМЦФ), метакриловые сополимеры (например, Эудрагиты L и S), аммонийные соли шеллака. Эти покрытия предохраняют таблетки от воздействия желудочного сока, обеспечивая высвобождение в кишечнике.
• Нерастворимые: Этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры акрилатов (Эудрагиты NE, RL, RS). Используются для создания матричных систем с пролонгированным высвобождением.

Оборудование для нанесения пленочных покрытий (коатер) представляет собой высокотехнологичный агрегат, состоящий из:

• Вращающегося перфорированного барабана: В нем происходит перемешивание таблеток.
• Распылительной (воздушной) системы: Форсунки распыляют пленкообразующий раствор на поверхность таблеток.
• Системы подачи подогретого и осушенного воздуха: Создает псевдоожиженный слой таблеток через перфорацию в барабане, обеспечивая равномерное нанесение и быструю сушку.
• Пылеуловителя и электронной системы управления.

Особо перспективным направлением является использование водных пленочных покрытий. Их преимущества:

• Экологическая безопасность: Отсутствие токсичных органических растворителей.
• Снижение пожароопасности.
• Экономия: Отпадает необходимость в дорогостоящих системах улавливания и регенерации растворителя.
• Улучшенная гомогенность покрытия: Водные растворы проще готовить и лучше распределяются по поверхности таблеток.

Прессованные (сухие) покрытия

Прессованные (сухие) покрытия — это метод, при котором оболочка формируется путем сухого прессования слоя вспомогательных веществ вокруг уже готовой таблетки-ядра. Этот процесс осуществляется с помощью специализированных таблеточных машин типа «Драйкота» или отечественной РТМ-24Д, которые представляют собой сдвоенный агрегат.

Принцип работы: таблетки-ядра прессуются на первом роторе, а затем автоматически передаются на второй ротор, где вокруг них формируется покрытие путем дополнительного прессования.

Преимущества прессованных покрытий:

• Избегание использования растворителей и воздействия влаги, что крайне важно для влагочувствительных лекарственных веществ.

Недостатки метода:

• Более сложная конструкция оборудования.
• Необходимость высокой точности при производстве ядра и покрытия.
• Ограниченный выбор вспомогательных веществ, подходящих для сухого прессования.

Важным при нанесении любого типа покрытия является равномерное нанесение материала. Покрытия должны быть плотными, без механических повреждений и трещин, чтобы эффективно выполнять свои функции. Ведь от этого напрямую зависит стабильность и эффективность конечного продукта.

Показатели Качества Таблеток и Таблетируемого Материала: Методики Контроля

Производство фармацевтических препаратов — это сфера, где компромиссы с качеством недопустимы. Каждый этап, от поступления сырья до выпуска готовой таблетки, строго регламентируется и контролируется. Это гарантирует безопасность, эффективность и стабильность лекарственного средства.

Подготовка исходных материалов и ключевые показатели качества гранулята

Процесс производства начинается задолго до самого таблетирования – с тщательной подготовки исходных материалов. Этот этап включает в себя:

• Развешивание сырья: Проводится на высокоточных весах (например, лабораторных весах с точностью до 0,0001 г или производственных весах с точностью до 0,1 г) в вытяжных шкафах с аспирацией, чтобы предотвратить рассеивание пыли и защитить персонал, с контролем точности в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи РФ.
• Просеивание: Осуществляется через сита с размером ячеек от 0,25 до 2 мм, в зависимости от требуемой дисперсности и свойств материала, для удаления комков и посторонних включений.
• Тщательное смешивание: Необходим для равномерного распределения всех компонентов.

Однородность состава таблеточной смеси является одной из наиболее важных и сложных технологических операций, поскольку порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью. Любые различия могут привести к расслаиванию и, как следствие, к неточности дозирования в готовой таблетке.

Для производительной и качественной работы таблеточных машин, таблетируемый материал (гранулят или порошок для прямого прессования) должен обладать следующими ключевыми показателями качества:

• Изодиаметрическая форма кристаллов: Частицы должны быть максимально близки к сферической или кубической форме для обеспечения оптимальной сыпучести и равномерного уплотнения.
• Хорошая сыпучесть: Способность материала свободно течь и равномерно заполнять матрицу. Показатель — не менее 5-6 г/с.
• Высокая прессуемость: Способность материала уплотняться под давлением и формировать прочную таблетку. Показатель не менее 0,4-0,5 г/мл (вероятно, характеризует насыпную плотность или плотность гранул после уплотнения), что влияет на эффективность заполнения матрицы и прочность конечной таблетки.
• Низкая адгезионная способность к пресс-инструменту: Предотвращает прилипание материала к пуансонам и матрицам.

Опудривание гранулята и обеспыливание таблеток

После формирования гранул, а затем и после прессования таблеток, на их поверхности могут оставаться мелкие пылевые фракции. Для удаления этих фракций с поверхности таблеток, выходящих из пресса, применяется обеспыливание.

Обеспыливание осуществляется в специальных обеспыливателях. Принцип их работы прост и эффективен: таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан, где пыль отсасывается пылесосом через отверстия размером 1-2 мм. Этот процесс не только улучшает внешний вид таблеток, но и предотвращает загрязнение оборудования, а также повышает адгезию последующих покрытий.

Контроль качества готовых таблеток

Контроль качества готовых таблеток — это комплексная система испытаний, регламентированная Государственной Фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ) и другими международными фармакопеями. Все показатели качества условно делят на физические, химические и бактериологические.

1. Физические показатели качества:
   • Средняя масса и ее отклонения: Один из базовых показателей, напрямую влияющий на точность дозирования. Согласно ОФС «Таблетки» ГФ РФ, средняя масса таблеток должна соответствовать указанной, с допустимыми отклонениями, например, ±5% для массы более 0,25 г.
   • Прочность на истирание (абразивная прочность): Определяет способность таблетки выдерживать механические нагрузки при транспортировке и хранении без разрушения. Для обычных таблеток прочность на истирание не должна превышать 1%.
   • Прочность на раздавливание (механическая прочность): Измеряется усилие, необходимое для разрушения таблетки.
   • Распадаемость: Время, за которое таблетка распадается на отдельные частицы в жидкой среде. Это критически важный показатель для высвобождения активного вещества. Для обычных таблеток без покрытия время распадаемости не должно превышать 15 минут, для таблеток, покрытых оболочкой – 30 минут.
   • Растворение: Испытание на растворение устанавливает скорость и полноту высвобождения действующего вещества в определенной среде, имитирующей условия желудочно-кишечного тракта. Это ключевой биофармацевтический показатель.
2. Химические показатели качества:
   • Подлинность (идентификация): Подтверждение наличия заявленных активных веществ с помощью химических и физико-химических методов (спектрофотометрия, ВЭЖХ и др.).
   • Количественное содержание действующих веществ: Определение точного содержания активного компонента в каждой таблетке. Должно соответствовать заявленной дозировке с допустимыми отклонениями (обычно ±5% или ±10% в зависимости от дозы).
   • Содержание примесей и продуктов разложения: Контроль чистоты активных веществ и вспомогательных компонентов, а также оценка стабильности препарата.
3. Бактериологические показатели:
   • Микробиологическая чистота: Определение общего количества жизнеспособных микроорганизмов и отсутствие специфических патогенов (например, E. coli, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa). Это обеспечивает микробиологическую безопасность препарата.

Специфика стандартизации тритурационных таблеток:

В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не испытывают на механическую прочность, распадаемость и растворимость так же, как прессованные. Их стандартизация проводится в основном по содержанию действующих веществ и физико-химическим показателям согласно соответствующей фармакопейной статье, что обусловлено их меньшей прочностью и зачастую спецификой применения (например, сублингвальные).

Биофармацевтические Аспекты и Современные Тенденции в Развитии Таблеток

Таблетка – это не просто носитель лекарственного вещества, но и сложная биофармацевтическая система, эффективность которой напрямую зависит от ее взаимодействия с организмом. Понимание этих взаимодействий, а также непрерывный поиск инноваций, формируют современные тенденции в развитии таблетированных форм.

Влияние фармацевтических факторов на кинетику высвобождения и всасывания

Кинетика высвобождения (скорость и полнота высвобождения активного вещества из лекарственной формы) и последующего всасывания в кровоток являются краеугольным камнем биофармацевтики. Эти процессы существенно зависят от целого ряда фармацевтических факторов:

1. Тип покрытия: Как уже упоминалось, покрытие может радикально изменить профиль высвобождения.
   • Кишечнорастворимые покрытия защищают вещество от кислой среды желудка, обеспечивая высвобождение в щелочной среде кишечника.
   • Пленочные покрытия могут быть разработаны для модифицированного высвобождения, контролируя скорость растворения.
   • Нерастворимые покрытия (например, на основе этилцеллюлозы) создают мембранные резервуарные системы.
2. Состав вспомогательных веществ: Каждый компонент играет свою роль.
   • Разрыхляющие вещества (крахмал, кроскармеллоза, кросповидон) обеспечивают быстрое дезинтегрирование таблетки, что критично для немедленного высвобождения.
   • Наполнители могут влиять на пористость таблетки, а следовательно, и на скорость проникновения воды.
   • Гидрофилизирующие вещества (Твин-80) улучшают смачиваемость плохорастворимых веществ, ускоряя их растворение.
   • Особую роль играет микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ): при добавлении в концентрации 10-25% она значительно улучшает высвобождение лекарственных веществ, действуя как эффективный разрыхлитель и способствуя гидратации и набуханию отдельных слоев таблеток, тем самым увеличивая площадь контакта с растворяющей средой.
3. Метод производства: Влажное гранулирование, сухое гранулирование или прямое прессование влияют на структуру гранул/порошка, их плотность и, в конечном итоге, на скорость высвобождения.

Таблетки с модифицированным высвобождением разрабатываются специально для контролируемого или пролонгированного высвобождения активного вещества, что позволяет снизить частоту приема, поддерживать стабильную концентрацию в крови и уменьшить побочные эффекты.

Основные механизмы контролируемого высвобождения:

• Матричные системы: Лекарство равномерно распределено в биополимерной матрице, которая послойно растворяется, набухает или эродирует, высвобождая активное вещество. Для таких матриц часто используются гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбопол, альгинаты, или нерастворимые полимеры, такие как этилцеллюлоза и сополимеры акрилатов. Типичная продолжительность пролонгированного высвобождения составляет от 8 до 24 часов.
• Резервуарные системы: Лекарство заключено в ядре и покрыто полупроницаемой мембраной, через которую оно диффундирует.
• Системы, управляемые диффузией: Высвобождение регулируется скоростью диффузии вещества через полимерную мембрану.
• Системы, управляемые эрозией или набуханием: Высвобождение происходит по мере разрушения или набухания полимерной матрицы.

Ретард-таблетки (с пролонгированным высвобождением) обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей, которая послойно растворяется, высвобождая порции лекарства в течение длительного времени.

Рапид ретард-таблетки имеют двухфазное высвобождение: они содержат смесь микрогранул с быстрым (немедленным) и пролонгированным высвобождением. Это позволяет обеспечить быстрое начало действия и поддерживать терапевтическую концентрацию в течение длительного периода. Примером могут служить некоторые антигипертензивные или антигистаминные средства.

Современные тенденции и перспективы совершенствования таблеток

Фармацевтическая индустрия постоянно развивается, стремясь к повышению эффективности, безопасности и удобства лекарственных форм. В области таблетированных препаратов прослеживаются несколько ключевых тенденций:

1. Растущее применение прямого прессования: Благодаря появлению высокоэффективных вспомогательных веществ (например, ко-процессированных эксципиентов) и новых конструкций таблеточных машин, доля прямого прессования в современном фармацевтическом производстве постоянно растет и по некоторым оценкам составляет около 20-30% от общего объема производства таблеток. Это особенно актуально для новых препаратов и чувствительных к влаге веществ, так как метод позволяет снизить затраты и упростить технологический процесс. Однако грануляция по-прежнему остается основным методом для широкого спектра препаратов.
2. Доминирование пленочных покрытий: Пленочные покрытия, составляющие до 80-90% всех используемых покрытий, продолжают вытеснять традиционное дражирование. В частности, использование водных пленочных покрытий является перспективным направлением. Это связано с их экологичностью (отсутствие токсичных органических растворителей), безопасностью (снижение пожароопасности), экономией (нет необходимости улавливать и регенерировать растворитель), а также с тем, что водные растворы проще готовить и они лучше распределяются по поверхности таблеток, обеспечивая гомогенность покрытия.
3. Совершенствование таблетированных форм направлено на повышение эффективности и последовательности производства, а также улучшение качества таблеток. К современным инновациям относятся:
   • Разработка новых вспомогательных веществ с улучшенными технологическими свойствами (например, способностью к прямому прессованию, контролируемому высвобождению).
   • Внедрение непрерывных производственных процессов: Переход от пакетного (batch) производства к непрерывному, что повышает эффективность, снижает издержки и улучшает контроль качества.
   • Использование технологий 3D-печати: Позволяет создавать индивидуализированные дозы для пациентов с особыми потребностями, а также таблетки со сложными профилями высвобождения (например, многослойные или с уникальной геометрией).
   • Разработка «умных» таблеток с сенсорами: Такие таблетки могут отслеживать прием препарата, контролировать параметры организма и передавать данные, что открывает новые возможности для персонализированной медицины и мониторинга лечения.

Требования к Фасовке, Упаковке, Маркировке и Хранению Таблетированных Препаратов

Финальные стадии производственного цикла – фасовка, упаковка, маркировка и хранение – имеют решающее значение для обеспечения стабильности, безопасности и эффективности таблетированных лекарственных препаратов на протяжении всего их срока годности. Эти этапы строго регламентированы и требуют высокотехнологичного оборудования и соблюдения нормативных требований.

Фасовка и упаковка: Оборудование и материалы

После окончательной обработки и контроля качества таблетки готовы к фасовке и упаковке. Этот процесс автоматизирован и осуществляется на специализированных линиях.

1. Подготовка исходных материалов для упаковки:
Прежде чем перейти к фасовке, все упаковочные материалы также проходят подготовку, включая их развешивание и просеивание (для порошкообразных материалов, если применимо), чтобы гарантировать соответствие стандартам качества. Взвешивание сырья и вспомогательных упаковочных материалов осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией, с использованием высокоточных весов (лабораторных с точностью до 0,0001 г или производственных с точностью до 0,1 г), в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи РФ и внутренних стандартов предприятия. Просеивание сырья (например, для внутренних упаковочных материалов) осуществляется через сита с размером ячеек от 0,25 до 2 мм для удаления комков и посторонних включений.

2. Оборудование для фасовки:

• Автоматические линии для подсчета и фасовки в банки: Например, модель FS20, способная работать с таблетками, мягкими и твердыми капсулами, пилюлями. Эти линии обеспечивают высокую производительность — до 60-120 бутылок в минуту. Они оснащены современными системами контроля качества, включая датчики отсутствия продукта, определения повреждений и наличия колпачка, работающие в режиме реального времени, что гарантирует точность и надежность фасовки.
• Многодорожечные автоматы с вибрационным дозатором: Например, модель «ОМАГ С3», предназначенные для упаковки штучных продуктов (например, блистеров, саше) в индивидуальные ячейки, формируя пакеты, запаянные с четырех сторон. Производительность таких автоматов достигает 300-600 пакетов в минуту, обеспечивая высокую точность дозирования и герметичность упаковки.

3. Упаковочные материалы:
Для работы на упаковочных автоматах подходит любой термосвариваемый материал плотностью до 100-110 г/м². Выбор материала зависит от требуемых барьерных свойств:

• Бумага + алюминий + полиэтилен: Обеспечивает высокую защиту от влаги, света и кислорода, что критично для свето- и влагочувствительных препаратов.
• Бумага + полиэтилен: Подходит для менее требовательных продуктов.
• Алюминий + полиэтилен: Отличный барьер против влаги и газа.
• Полиэстер + алюминий + полиэтилен: Обладает повышенной механической прочностью и эстетичностью, при этом плотность до 100-110 г/м² гарантирует оптимальную свариваемость и прочность шва.

4. Внешняя упаковка:
Упаковка коробок с фармацевтическими препаратами осуществляется на целлофанаторах, которые упаковывают прямоугольные предметы в полипропиленовую пленку в форме конверта (X-fold). Эти машины работают со скоростью до 40-80 упаковок в минуту, обеспечивая привлекательный внешний вид и дополнительную защиту от вскрытия, что особенно важно для контроля подлинности продукта.

Маркировка и требования к хранению

1. Маркировка лекарственных средств:
Маркировка лекарственной формы играет ключевую роль в обеспечении безопасности и эффективности использования лекарств. Она предоставляет потребителю всю необходимую информацию для правильного применения препарата. Согласно требованиям законодательства РФ (например, Приказ Минздрава России № 751н от 31 августа 2021 г.), маркировка должна содержать:

• Торговое наименование препарата.
• Международное непатентованное наименование (МНН).
• Названия действующих веществ и их количества в одной дозе препарата.
• Номер серии и дату изготовления.
• Срок годности.
• Условия хранения.
• Наименование и адрес производителя.
• Штрих-код.
• Обязательный для РФ код Data Matrix – для системы отслеживания движения лекарственных препаратов.

2. Требования к хранению:
Хранение лекарственных средств должно соответствовать установленным требованиям, предъявляемым к помещениям для хранения, чтобы гарантировать сохранение качества и стабильности препаратов. Эти требования в РФ регламентируются Приказом Минздрава России № 751н от 31 августа 2021 г. и включают:

• Поддержание определенного температурного режима:
  • «При комнатной температуре»: 15-25°C.
  • «В прохладном месте»: 8-15°C.
  • «В холодильнике»: 2-8°C.
• Относительная влажность воздуха: Обычно не более 60%, для предотвращения увлажнения или высыхания препаратов.
• Защита от прямого солнечного света: Многие активные вещества чувствительны к ультрафиолету.
• Обеспечение надлежащей вентиляции.
• Раздельное хранение различных групп препаратов: По фармакологическим группам, по агрегатному состоянию, по списку А и Б, а также раздельное хранение дефектных, фальсифицированных, недоброкачественных или отозванных из обращения лекарственных средств.

Заключение

Исследование процессов фармацевтического производства таблетированных лекарственных форм раскрывает сложный, многогранный мир, где наука и технологии сливаются воедино для создания жизненно важных препаратов. Мы детально рассмотрели фундаментальные принципы гранулирования – от измельчения и увлажнения до сушки и обработки гранулята, подчеркнув его критическую роль в обеспечении сыпучести и однородности таблеточной массы. Анализ методов влажного и сухого гранулирования выявил их специфические преимущества и ограничения, обусловленные чувствительностью активных веществ к влаге и теплу.

Глубокое погружение в процесс таблетирования позволило понять механику прессования, разделяя его на три этапа: уплотнение, формирование компактного тела и объемное сжатие. Особое внимание было уделено прямому прессованию как инновационному методу, значительно сокращающему производственный цикл и снижающему затраты, хотя и требующему специфических свойств исходных материалов.

Мы классифицировали таблетки по различным признакам – от способа получения до типа высвобождения, отдельно остановившись на особенностях формованных (тритурационных) таблеток. Была подробно разобрана незаменимая роль вспомогательных веществ, каждая группа которых – наполнители, связующие, разрыхляющие, антифрикционные, гидрофилизирующие и вкусоароматические добавки – выполняет уникальные функции, влияющие на технологические и биофармацевтические свойства конечного продукта.

Анализ различных видов покрытий – дражированных, пленочных и прессованных – показал, как оболочка может защищать таблетку, маскировать вкус, улучшать внешний вид и, что наиболее важно, регулировать кинетику высвобождения действующего вещества. Современные тенденции в сторону пленочных и, в особенности, водных пленочных покрытий, отражают стремление к экологичности, безопасности и технологичности производства.

Ключевым аспектом работы стал систематический обзор показателей качества гранулята и готовых таблеток. От тщательной подготовки исходных материалов и обеспыливания до строгих фармакопейных испытаний на среднюю массу, прочность, распадаемость и растворение – каждый этап контроля качества является гарантией безопасности и эффективности лекарственного средства.

Наконец, мы рассмотрели биофармацевтические аспекты, демонстрирующие, как фармацевтические факторы влияют на кинетику высвобождения и всасывания, и проанализировали современные тенденции и перспективы совершенствования таблетированных форм, включая развитие прямого пресс��вания, внедрение непрерывных производственных процессов и появление «умных» таблеток. Детальные требования к фасовке, упаковке, маркировке и хранению подчеркнули важность заключительных этапов для сохранения качества и обеспечения надлежащего обращения с лекарственными препаратами.

В целом, данная контрольная работа подчеркивает, что производство таблеток – это высокоточный, многогранный процесс, требующий глубоких знаний, строгого соблюдения технологических регламентов и постоянного контроля качества. Лишь при таком подходе возможно создание эффективных, безопасных и стабильных лекарственных средств, отвечающих самым высоким стандартам современной фармации. Дальнейшее развитие отрасли будет неразрывно связано с инновациями в материаловедении, автоматизации и цифровизации, что позволит создавать еще более совершенные и персонализированные лекарственные формы.

Список использованной литературы

1. Технология производства таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFN3LcvlvCK0c4bb1PCPbmAQ5xx9XeJtbisMtqtmUcq9dXm4zI8ZfIIbzWs7H6jx6ckoDzxIA6pjNLFa4vnp9pWfKfgSZMzRDr3Ts9l_IjMuk_xNgzRyWSK_XJuMwabmMjKhOEEiTs= (дата обращения: 04.11.2025).
2. Покрытие таблеток оболочками. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGlUV_G3zOSyYieLSsrwVagsvN8sqYuvjowQj7e3Y7ZVPKMv3aFBAxUrqc0EaZrdSTQ2j-oVOk_F649xzZEti3p5rw0sLf673Mgde5rXWurYLwrTxWjGoYku5KEien7DcZiE7sPOvmmXwK1ObQdbA= (дата обращения: 04.11.2025).
3. Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGX9jsbk5xs4bzktHJiq4W22YcSWI1O14SWgMof_PJe4qazH51qw7PaGzOTsSfqE4x0xlLNQongATo8BUySIuJSAY6YKwHyRvEcpf_jq873uWop9wbpsv5oX0-naczS1648IjOBrCFNE0VJfbJHW9o= (дата обращения: 04.11.2025).
4. Прямое прессование. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGooXODrDjiEAFABohIenMyP41qKpU2HOWSY9EvTftRfLpPSck7oG2NjdZb3BtbX5Duxx-krWcdE4z98oN9pXMI8QYT6Fa3KA-kY3yIGwsmrZ5D5ljk7TqGXCrJ4AAvNIyJiUTW9k7axg== (дата обращения: 04.11.2025).
5. Технология таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQE1jgy-zrV8Sn72LURtbqELQAdFRIm7aIDxVunnrudDIKYW9AZcVeZ3YSGLV3WlRt27SayEerZ7oubOpn3mZ0QbeGmFZp-ZCLpRP_eCG_X4j_Du2s2jUFaLvBygx1w-_ei5SVoL0Fkh (дата обращения: 04.11.2025).
6. Производство таблеток: аппаратурное оснащение. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQF2nxQ4PKiKuWNDzv10UhIhK3Hs35eraK2vaRcabREvwIh87deqOVPWs3dmVdxKbnpRSQBjkc9Qgfz96JqG51hCuPbkk4tAqu7VdGvWXxj6RgOkAXVhh-X_6ZRI8CSN0fOtFeCcLi4= (дата обращения: 04.11.2025).
7. Прямое прессование. Технологии фармацевтического производства. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFR4xwKlDdZqZDn-SvFj4zUhRVIDcj_tx2yCOFJEMQGanKzl6pYZ2b0xUPbNs6NDc-4GtM5Q_ywCIbCDGdZLgAH0-jJH9CGBuswWquLgrGIbiE5eB8X1o7IvYwcM82MWEhLdr9-s1Sje3Tjn9Cs0dLsMfKySimiIC6tH19furuNDA== (дата обращения: 04.11.2025).
8. Вспомогательные вещества для таблетирования. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGTxReeutPHQdulR645kVx5GJ5LgSc0YEbwM0kV-L-wWP_vC7JTpa_qiHBk5y-YH8aBiUk-gpzMv2hGkOv7WaIjyDfjuTMuCJDMtHTSogt_roFXYWr0wCuiknYQ7cW5Mt64jqCbdAUItU5p0481uPYgVNZ76YdXuDy_7l71Taz2CFfljf171rV6o0u7pJkNjY85WIm2mpTdbuwmUTlKcxseE5JEY7IvBOTR0QAUsT_kahFjwQ== (дата обращения: 04.11.2025).
9. Оборудование для фасовки и упаковки таблеток NH-100-25. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEd6KgHnwRkSk4KJ2Nbi0mhbSBXN3pDod2okTkMTsD2wTzGWzdjuisE-66FJ3FWysaPyk8-J99k_x1R-v0u31gJ0k2n6ez93PwLx03D7Tx_YSeL6u4_7UZS6Jnk7HmKVukFzGdUSg5n29AQ9lxH7b5kzNxjClWrcH_8Amcl0eDoLUn8r5tNG-0leQsptQa3Naz06pWNg2H39NjB6M4fko3tRSkGyuUY48szVLFNrJiJbZ57frPy4Vwq6tLH4-yNSX4tG1MPCrue1bgRM5yAGtpCRNkc5YeDFC48B3HiH51fpVn-VL-CEtyFY5RB (дата обращения: 04.11.2025).
10. Технологический процесс производства таблеток. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEyV1jnoISEbmL7QF1fdqGwJBIylRmGXaLj7vBGrl3QNMFU4hZBToPJwGi_QtL1upbc8hdr4I8imTk5H8rXuBWcg4DEhSMV0RCSTJPzJWuJ_IYjDySauPnJ0JQ3r1UeldwzVAuL9UyGd-JsNYY8nic= (дата обращения: 04.11.2025).
11. Технологии производства таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEq3m2GUwoeXeMyqLPEhgr8lkn0r_qs83sDuRF7CI4Hchecs1IwSflIMb-xPJZM6dTlitulZf2iZK1vQSJetF6ewap5Xj-Vb2In745-WPSIcewc2LNPjlYL4Di2BRrt_JPoCLRc-pqaDIYAbVfk3Rardjfw4rFBqw== (дата обращения: 04.11.2025).
12. Технологии покрытия таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFl6oNlWdShF0msbF3gCupzguBtIQ1M6WiJxOnEJ7_lbbbizpN-3CeAllWlBr50AumqfXouor3KVW2w7sAhzK7_1d9Z_N0YsD-hFVktWUFeraa7Qhbl-rkpdPkLC1LCyga6CaJI67JPDrHLyzZSPg== (дата обращения: 04.11.2025).
13. Покрытие таблеток оболочками: виды, варианты нанесения, используемое оборудование. Аналитэксперт. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFCY6PwRpWNm0tsbCvfDjThGxJ5vxxlAqzB4x2CTlhdBPdt9q9h6baCLyPnGSbrtUoa6ozlH7Bsur63pUXptFndfo_4bsUDt94-OrueoSH4duBwVc3-9epJrOFN3UUFgN8wbJDAee6qiQ== (дата обращения: 04.11.2025).
14. Прессование порошков. Таблетпресс от Специалиста №1 в России. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEqe4KQTwnPYigh5Ro5e6n4R3Oitya5d2yN9SsDOCKgrrp55SSFSVPNhattA7j4uPUIgmTQK1HknmHvIvdyvmsQJXArwpGRibZf8ILoLe5aVH7YMT0L_dqZBrQM-gzgStQHVPZ5lp8ZcIEG5TMkt1k= (дата обращения: 04.11.2025).
15. Наполнители и вспомогательные вещества. Поставка фармацевтического оборудования, форматных частей и запчастей. FPT. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQENzEpChhREkwPzBG5YHPvOCNCuYKOF0vK9R3stHnQhHZAO840iWp4IDhv1gdRsQTPOISXK_HxtlcImeglnTRXRR9EkWlO8_t5ktkh8TWu_yTL_yo58Rzqar815-dFvKqDHBBWvd1FZU_ou4cEt54NzNSCmnMYvP30t2GodHqtcqnET (дата обращения: 04.11.2025).
16. Таблетки. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFmNYzfO4zPph1kyuUGkhXMPef0GXGwRlJ5ea5aRx38DTgidbunIZrdOYFc0Q6AmrQzvsQ3PDaPYEIZwAM_Hl_rWEVnUDXfQRPvAD0vi1bzNNBZbDNHtNbAAMGzh-UpZurvHI_XC0uvYey8wGwvohXoUaJWhkix5k1mSxbXdKUWvXOvxRagvpnktY91S-QUxNMt6vsEjOrQHKYwdY-zw== (дата обращения: 04.11.2025).
17. Технология нанесения дражированного покрытия на таблетки; устройство и принцип работы применяемого оборудования. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGlgFFoQe1QvN451wfPLWUOKpCNd2-UVQW7HQLHy96IFCzEY3SBF2lygwmNPe9Qz79RHEUzTAkdFiCGpaUDaWen76iVcVCY0k1k0AerVSnxTtnPywCoTjXZCiYzNF30SVXruBp6UMgc_g== (дата обращения: 04.11.2025).
18. Дражированные покрытия. Технологии фармацевтического производства. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQE5lhvuX2xK_4qsgoB7xGSmNRDaTeenaffGnBruMfVK0VaL-Yvv9IXPdrqdw5H3apeQTnD7eNdkRau2CfEW7jSh-Mmqo6qRqdT7sOOoXwvvKQSOZJ9Nkg163ac_npxtz9bHNqjRG_Fx6DSIgQlh-7jPAFmQVHDV95D15GXJQhTrPBzY2hre (дата обращения: 04.11.2025).
19. Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQHFU1O04t9lce3R6m63fl-I-gloBVBWvhtpQUDwHOoGgrzaubEH81piDFgE4BUR_SifJ7hff2HBMSsiD4pU844wrJcwOC1ROyDeQ1G6JHmcYNTcPae0RoAl1Ukecux7IypdtLTfQRDjLA== (дата обращения: 04.11.2025).
20. Лекарственные формы: разнообразие и классификация. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFW13yMBQow8ZI8Hp-GozO8Z8oMHRVr46_ELYuaQR64htNq2LweM93Q9cMhsIZ_ziRN9rRak5gRJdeOK4SnZWm1-xJmdxsXLJvd1CF-BoxWGTM8SdqiZjms6eRlb1RJ-BpvghA32ah5mDin0ICeopqZ2JJ7xQBw_Fa561YDN4qZR4MI-APH7kmMj2ZT7-cjsGoIDKj0VYN0 (дата обращения: 04.11.2025).
21. Нанесение оболочки на таблетки. Коатер купить. Diapazon-Pharm. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEl5qanz6zRUggYAA0vOOtPai2b7Zp3ji5shSnTlq7TtWd3D5tTM1G5u588GNBREFYohVuyE4j9qYygdYOwHJ99b3ToFqlNZdTkvwyeNtlOiZ6YQBdH8XXigSL6eaoTUT3wa_ilvn4GjSqz (дата обращения: 04.11.2025).
22. Линия для упаковки таблеток/капсул, FS20. Truking Feiyun. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEv7VsaEHgsX3ErgtzKip9rCoLib0tZvE9FiAygFBSPe0Ssty0S2woB_IQ0ZL5wK8-NvkfR4X6A_3xkREr9TLQH_4w8PbtSOPQs2BHBRaDpDm0dsihP3IwVf3UxCFy64hfHP3qWXU87nLTbTbMkupEgfePozCVL-n4Vlw== (дата обращения: 04.11.2025).
23. Производство таблеток, Взвешивание. Промышленное производство лекарственных препаратов. Таблетки. Bstudy. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEiLRxuguImOZ4_m0_yd97BWOnfF8z12hVyj8XPFey0LIb5CYC2F8iyLUFALe5Sn1KfeF8fNFJLE7qqzeptzeQ5kCbhcceThk1093qx8R0agvpoozopSSmhB0VcYLiHFjdNFJljKG3urZRNRXcljZtSE7rd (дата обращения: 04.11.2025).
24. Прямое прессование. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQHVNEC8WwDWvPnJPF6oLdMyZDLiLqwnve-s3JL2CR3Y7d18Vndn7tBgql-onsz0KKh5evjn9qKmJCtjBg5N2nZIFNasMi4aarPwujjmJCFDoea2mtLkuL4kVeGIyWS8452iMD_AfkUP3Q== (дата обращения: 04.11.2025).
25. Твердые лекарственные формы. Провизор 24. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFWHcq_q6IHSR9MZ3WT1HcNqOcZMciegrT8tb9_eYafeyIRQzNQWZAEl9EsoOPt-rm3Nq2ZufRMzrCPpeC7j9FP31Vyblg50hYe2S6psAIOcrNtSI_wdb8OFe0ZToqcsVmz0PUpT_j3WRgVcYNLmjqbFQ== (дата обращения: 04.11.2025).
26. Классификация таблеток. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFe4M3PnlaEapWOFhwUwHSDGnItxEDcca7Qn6iz9XAaM_YZDKC7ObAKK5gCTECqa2BQRVHJlOQIcAKKB4p1pyLhPQHtdBHDlzRvwGszp9QORkTWuQBk7BUQir7L4_LwBp45eIl4yunqpVEqFGLN6qI= (дата обращения: 04.11.2025).
27. Таблетки тритурационные. Gluvexlab. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQF0Fi0Q6vElorlrCfsLCtapUueBHn5EgR6aWdZnL92vSkSfmbJZmyYxqqu_51nEVridgwGA8HYzUJONdzknXYIO2QcnX42dz9rWY8iZT2c1_qXUqjFdHdGG1fypyMR9s6rj73jRNat124ilCdR-oB2wqstFGY84 (дата обращения: 04.11.2025).
28. Автоматические машины для фасовки и упаковки таблеток и жидких материалов. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQHLZJL-hBfzuqasE1yA78CU6aATi9kx04jSCb02qIp_tA1aDAd-jJled31DL_J36bTZxPHwTjRAgdQfreqk7yp6RieBEOsAwNptEYf1HKgBd1dIOmWZGsbiCpkr_NGToHehXCSCWy75xwyALerTthjq6yBsO6M350-vWnbzNJrO61FRpiGLcXL3bW35EemlHabozyZqgalpCpuKH3NkBWi11F-aPgyOw8aMCPzBBySbvtjmBIx3OsTd8B-z42oXn8Poj_cl (дата обращения: 04.11.2025).
29. Прямое прессование порошков на производстве. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQH4BqzPg7YXY1vSAyMGuiizq1uTzLlNUg7YZiUv71MEFxHOCAC9Quye-LHL4ynayh0KYi3VKC8j2GzvW6OPbJpOVZJsry2Y0_BUKsFmZvW5G21rkXxs7o4QqnzKmECfBNmGqBpjUyurAjNqqLm069L0_Qhx6xy9b681hLQZ06BKKdRYJaL_Cqu_kRzan5Bh5EmRvsvxj36Db-RSoslNbFGQmRhRmEMYDcC20LEiHmz08iSF (дата обращения: 04.11.2025).
30. Покрытие таблеток оболочкой. Алси-Фармтех. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGpE1lbN3i7aPDSxsz_iVBUXMZygss_Q5LOtuBXfjXeIkDa7kMU0Bn7ahgD5l1hp1UC7QIuWiVyoj26jYzVMtSv_VUDLix5BLSuVy9aM0xq2WT4KGys3sLPG_msTY8Y4fy4RrhzAjoxSS8QFYj-gqeMulnqMJZ4xMNOgf1PR6QN1_t7 (дата обращения: 04.11.2025).
31. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве Его. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQEuQJuJ8ou9nmqxWRC7kwRvEfafS-bBZMKmJ2zP6c9267kXBNEzOkg2TFXxtodXAuxuV5uQZhPZkPdbNRS9__CZzPlj6TADnyWOK7LvS_iZ8bt4PQ8M7ei1t-j61XJbemsK5USaP0bv3Eqr (дата обращения: 04.11.2025).
32. Руководство по материалам для покрытия таблеток. Meska Joinway. URL: https://vertexaisearch.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQG458EJrSleBraL3klzpQU5ZYa_YUYd5bWAOetsgO6slKnD-FbTI0WgHypkj8Ur1bUfaBfTMHV0ClWV3fFWy9M9WdzbodlNZQflKadV0K8Y6ZROaMLjcDe_9owZS1Q9gw04xrlLFIPAqWagx-k7PWkjasqw-XM_BqPB2gG8NMVEJAM0GQNG4dp8iMY (дата обращения: 04.11.2025).
33. Оборудование для упаковки таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQHW_7RVn6gHFmVToWkbwVhX5wbRMFY3PyJTehaoX_TNjgBHe0mmNVCHrgLKOZrK642SwM-A-oekg0MXHb6-nvFJ_hIObYEgQICObBNQgrtp_TOR7PzIHOyhImRqq13A_RBNozeKA6TgUgcfK6bHGSCAFr0v6ZyXGhu_16pPg_5xvXT2BxqLKcn9S33kQYmoDg== (дата обращения: 04.11.2025).
34. Многодорожечный автомат с вибрационным дозатором модели «ОМАГ С3» для упаковки штучных продуктов в индивидуальные ячейки, фасовки и упаковки таблеток. Пищевое и фармацевтическое оборудование OMAG. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFJju_WX1iiOADgAIZe_X2xgXl20gGsMXA49gpxFeMOHesqffBvJdk8lM9DEGjCysJS1YMR91iaABMemIayFDsoMXbVllX-_MQWJoAxWfA9sO5TFLk2xiBt6dgcXtHe6TMCtaz2R0wKN-Q= (дата обращения: 04.11.2025).
35. Получение таблеток методом прямого прессования включает следующие стадии. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQF3Ow2-PSAsOV9EQzp2k2S6pJK2dZr4kSjgBgJti3njVCCOGRUYpEbZSetWhTs4ESPeckCqWnS4HJiZx8v3vdsjTjnw5M65fv0CI61CtSMB9vdVgtcXp6o_2BOe_Scsdx3HYva6P5Wj (дата обращения: 04.11.2025).
36. Влажное гранулирование в производстве таблеток. Diapazon-Pharm. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGQ4v5yfkbX6RAMJrmrONJJokyEMRsJgL11tAid3uZPWq-bKpEGAiB-C8woVnZV6vp4F8tZr2Nwmt1SZvBlWzGttJa1dHKS8UiOcMfUC-ifibLZYcZWen3Z_J0_IsW-VVhfdsjdD1pA6gBERguZafEDVDGSrNdQdNyc1UMToypNuYLUGqDbnZPR (дата обращения: 04.11.2025).
37. Тритурационные таблетки. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева ; под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.А. Куликова. М.: ВЕДАНТА, 2015. РЛС. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQH68IgfJBjISdKMnuO430sjal_F5vXooVnUepF8A6sx4cK8ltCABhbRfQKNVAJ1szl8eoBv23Ixw9OKm4rd20Bdz8LnaByNEDTUwiUdB_DuAmJmvf1GcZVfvJjF4t6oNiEgVePmJzuZNFxhy_oR4IVEKhjJEhf5qL7ItfeT5fdZdOZsE-zRmCmFUtETmvi_OG3yC42E_aUE4hAC68LbRMUkkTrdS75_0Pyv9SsTSMFZxk_TLxFrc9L1zR3IYNaMarmUv-ydyB5xH6TRmJKUIHhQ4hsJJee516pmA66eKgCspsk0F23rZM4F99ZnA98C3BF2jXb5H20JoInkFPvi (дата обращения: 04.11.2025).
38. Дражировочное покрытие для таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGxGpmgJTf6_nbrNvCeqh75XQBzEqdNulou492HgvlE-5B0UgDwdiCtXDOhjjqrWLWtVAd46BTl0zj-PLg0g7TPqlKTrMRe1yZIGuFWxM7D2wtE_y8RtBT_qIz9MMt_woxULgU8yjuIwe9wOJCnO4xolhVFkrEyALD0vs0ROACpsFETGjc7iWw3BYOqIHbworRiJwzJTDmE4zSj59qCO1W3eXBiYWD8ZQFNeXw= (дата обращения: 04.11.2025).
39. Технологическая схема производства таблеток. PDF. Scribd. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQE1SjupUrK4CW48KiLKLRA11TRorIMJkFgXH_BFxdNOAPq6wF9f0MuJvh-E5YeWMc6Zul9TYS65NhP3kYtjRf8D7FusOEhQgS7-R_2PQPsrFCnXpl-mDxqwfKAZBfISJh-fGUWpA5U5glSJjMRARw99a442RArsV6fndQV8f3Yy1DmvB5jITloQ39-dQXizHdQZACMmq_pJtU2lWlhSiyqRS86yxKeKdcxoa1Ca_q6jQDd3eG1jrhV-RsbvTJ_MFZCZjOgGzDxvTEi8mUAjAuI1bCfwd5gXxR6OUDcweDzY5apnIWhqdkZQsV24gYNift-9w-Eo1nvRPzjwe5TY8AyIDhgSW95R_iotXL-OmcRdSW4PtEu4L-_ye3XsEhH2NPMWfybFnG3QPfPb76a5eqJti2J5A_ua0A7WiGKjw9VndCxyNs5PT3Yh7752X103J1FlB5zSortl8Q== (дата обращения: 04.11.2025).
40. Технологический процесс производства таблеток. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGLFtR0gdMjHwtpqIcP3QpUlj6X0L3qKuWmk8cHC8OXcDYB88ZUTuj9_GAVnTIdQLiMYROOPhTPiG—9ayN8owgm3mUe6BINZRCoZiLUgnkE5TQhGXVnctPbI98lto6X2l5Ma5M3dSMm_U= (дата обращения: 04.11.2025).
41. Как прессовать таблетки: подробное руководство по применению, оборудованию и усовершенствованиям. LOM Filler Machine. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQFatH—zTVEUs_bZ2ys3_HQCSyFZzI0ZzYWCpNFKyerO3dLBB2SqqPwh5XKZlfSLU0R45cekLKhviPW87maLUQBhHrUkqg1jPIBVqS_2_0EFuAL4QFOwJD-8_vNHIhcwxHgOHmbkuAxuJNeyy87Etl7_0A8Tf2E7_4vJGVHyl81ry1SOINoB6ME_fsyQOvIbJAZwVUdTQgPIW7T-tJzjnwCywaLqfCOWoSJtqxF_59lVb727itUWTzfMS-4o7obBPCIgItAJZtRiqVSjFA8geSJweOhDxGa (дата обращения: 04.11.2025).
42. Какие бывают лекарственные формы? ФармЗнание. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGbusJJVMxu9866Ys2UGwVkz7P8JwfXErwen5yG9242Xdrg60gFkGzOZEFjgFoUz3hi8Nnv6cmpQ7PeU-sgkVzUP4TF9wZzbdJNTNsPO4RLKtAvqv5WAdQfNE0eI-F0Bvegt0VeeLHtcbV9vGeM9B1ZWorwa0cPnznU9xI= (дата обращения: 04.11.2025).
43. Тритурационные таблетки. URL: https://vertexaisearch.cloud.google.com/grounding-api-redirect/AUZIYQGepskjWT1XknmHDMtP7ohqlMEQSDBptS8rXAy-0S-j5L9GWeGxdS_gtqXEpkoqQ9Kinw_lpZPDqVwB4WGOE1q4GBjBcznbqJyNsPl1Nv1X4uGYr9zpLjM1awS8JLKVdnT-KheK7own (дата обращения: 04.11.2025).